станавливающим агентом,так им, как лйтийалюминийгидрид, получа соедин ние формулы (Й1). R, R, R и R имеют выше где R, -указанные значения, затем при желан Отщепляют защитную группу R с получ нием соединения формулы (1), где R ЮЖСрод, и если соединение формулы (1) является рацемической смесью, е при необходимости разделяют на опти ческие изомеры, после чего .целевые продукты выделяют в свободном виде йяй б Виде соли известными методами Прим ер 1. 2-Циклопропилме тил-2 , 9ос-диметокси-5-метил-6 ,7-бен зоморфа н гидрохлорид. 0,015 моль 9Р(-окси-2 -метокси-5-метил-б,7-бензоморфана в виде свободного основания в 50 мл метиленхлорида и 8 мл тризтиламина обрабатывают 2,3 мл циклопропилкарбонилхлорида в атмосфере азота. Реакционн смесь пёг ёйёшивают в течение 1ч, затем обрабатывают 7 мл метанола, перемешивают в течение 5 мин и конце трируют досуха. Остаток переносят в толуол, промывают разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором карбоната натрия. Высугаив ШГё Г йЬ нцёнтраи;йя толуольного зкстракта дают 2-циклопропилкарбонил-2 -метоксн-9Л-окси-5-метил-6,7-бен морфан (выход приблизительно 100% cfefieHb. чистоты по данным газожидкостной хроматографии, 98%) , раство которого в диметилформамиде (25 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (0,015 моль) в 10 мл диметилфор мамйда в атмосфере азота. Через 30 добавляют двумя порциями в течение 1ч (каждый раз по 1 мл) метилйодид 1иГ ё1йёс пёрёЙёШйвают дополнительно еще в течение 16 ч. После удаления рскгтворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают водой и экбт Уагйруют метилен-хлоридом, полу чая при этом 2-циклопропилкарбонил-2 , 9о(-диметокси-5-метил-б,7-бензо морфан (выход приблизительно 100%, 98% степень чистоты по данным газожидкостной хроматографии 98%). Полу , ченный продукт восстанавливают . литийалюминийгидридом в тетрагидроф ране в течение 16 ч с получением К бнёчного продукта, который затем выделяют в виде его хлористоводород ной соли (1,4 г, 85% выход), т.пл. 230-233 С. Найдено,%: С 67,58; Н 8,46; N 4,36 С,в Hj, N0, НС1 Вычислено,%:С 67,54; Н 8,35; N 4,15. ... Пример 2. 2-Цицклопро пилметил-2 -окси-9 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан. Смесь 2-циклопропилметил-2 ,9с(-диметокси-5-метил-6,7-бензоморфана (0,0028 моль) и 0,05 моль тиозтоксида натрия (полу1енного из гидрида натрия и этилмеркаптана) в 80 млс диметилформамида нагревают 3 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают толуолом и зкстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислотные экстракты подщелачивают () и экстрагируют метиленхлоридом с получением названного выше соединения, которое затем перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл.188-189 С. Найдено, %: С 75,31; Н 8,85; - N 5,18 С,, , Вычислено,%: С 75,22; Н 8,77; N 4,87. Пример 3. а) 2-Циклопропилкарбонил-5, 9р-диметил-9сХ.-окси-2 -метокси-6,7-бенэоморфан. Раствор 0,012 моль фумарата 5,9/i-диметил-9«.-окси-2 -метокси-6 ,7- бензоморфана (свободное основание) в 30 мл метиленхлорида и 4 мл триэтиламина обрабатывают раствором 0,02 моль циклопропилкарбонилхлорида в 20 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение нескольких часов.при комнатной температуре реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой и разбавленныг раствором карбоната натрия. Высушивание (MgSO) и концентрирование органических экстрактов дают названное соединение, которое затем перекристаллизовывают из 95%-ного этанола. б) 2-Циклопропилметил-2 , 9сХ-диметокси-5,9р-диметил-б,7-бензоморфан фумарат. Раствор 0,00635 моль целевого соединения полученного в п.а., в 30 мл диметилформамида обрабатывают гидридом натрия (760 мг 60%-ной суспензии в минеральном масле) при перемешивании в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют 1 мл метилйодида и продолжают перемешивать. По истечении 1 ч добавляют еще 1 мл метилйодида и реакционну : смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем добавляют несколько капель уксусной кислоты и удаляют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток обрабатЕзшают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 2-циклопропиЛкарбонил-2 -9л- диметокси-6,9 -диметил-6,7-бензоморфан, загрязненный минеральным маслом, из которого последнее удаляют обработкой -нептаном и экстракцией ацетонитилом, получая при этом соединение о степенью чистоты 96% (по данным
газожилкостной хроматографии). Очищенный таким образом 2-цйклопропилкарбонил восстанавливают 720 мг литиалюминийгидридом в 40 мл тетрагид рофурана в течение 18 ч и получают названное в заголЬвке соединение, которое образует кристаллический кислый фумарат (2,1 г, выход78%, т.пл. 154-155°С) . ..-..
Найдено, %: С 66,54 ; Н 7 ,86 ;
- N 3,73
О ;
Вычислено,%: С 66,80; Н 7,71; N 3,25.
Пример 4. 2-Ци1 лопропилметил-5, 9 -диметил-2 -окси-9с -метокси-6,7-бензоморфан фумарат.
Это соединение получают по/методике примера 2, используя эквимолёкулярное количество 2-циклопропилметил-2 ,9с(-диметокси-5 , Эр-диметил-6,7-бензоморфан фумарата, в видекислой соли фумаровой кислоты т.пл 191-194°С.
Найдено, %: С 65,63; Н 7 ,76; N 3,01: HgO 0,35 C,g Н,, NO.
Вычислено,: С 66,16; Н 7,48;
, . N 3,36.
П р и м е р 5. 2-Диклобутилметил-2 , 9с(-диметокси-5, 9 -диметил-6,7-бензоморфан фумарат.
а; Заменяя в методике примера За) циклопропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством циклобутилкарёонилхлорида, получают 2-циклобутилкар нил-5, 9 -диметил-9с -окси-2 -метокси-6,7-бензоморфан.
б) Полученное соединение используют по методике примера Зб) в эквимолекулярном количестве для получёНИН целевого соединения в виде 3/2 фумарата, т.пл. 150-151°С. Найдено,%: С 64,24;Н 7,70;М 2,61,
Сг,Н,На,.3/2 (,Од) Вычислено,: С 64,39;Н 7,41;N 2,78
пример 6. 2-Циклобутилмети-5,9Э-Диметил-2 -окси-9о(-метокси-6,7-бензоморфан фумарат.
По методике примера 2, используя эквимолекулярное количестйо соёдйнения, полученного в примере 5а, синтезируют нужное соединение, KOTdjJoe выделяют в Виде бромистоводородной соли, т.пл. 22,3-226°С.
Найдено, %: С 60,40; Н 7,54;
N 3,54
Сго га НВг Вычислено,%: С 60,60; Н 7,63;
.N3,53, . . БрОмистоводородную и хлористоводородную солиполучают растворяя амин в минимальном количестве абсолютного cnftpra, к которому медленно прибавляют безводный спиртовыйраст,вор НВг или НС1, полученный предварительно путем пропускания бромистого
-i- -y irW|t--tfi.
или хлористого водорода через этано Соль осаждают медленным добавлением диэтилового эфира, отфильтровывают и очищают перекристаллизацией.
Пример 7. (-)-2-Циклопропилметил-2-9 -диметокси-5-метил-6,7-бензоморфан.
По методике примера 1 используют эквимолекулярное количество (-)-9 окси-2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан и получают целевой продукт с выходом 92% после очистки с помощью хроматографии на алюминии (промывают смесью бензол-эфир). На первой стадии вместо метиленхлорида применяют толуол. Продукт кристаллизуют в виде оксалатовой соли, т.пл. 185,5-186,5°С, ,9° (с 0,966; 95%-ный этанол).
Найдено, %: С 64,32; Н 7,31; N 3,70
С,, Н, С Н О Вычислено,%: С 64,43; Н 7,47;
N 3,58.
Пример 8. (-)-2-Циклопропилметил-2 -pкcи-9«-мeтoкcи-5-мeтил-6, 7-бензоморфан.
По методике примера 2 используют эквимолекулярное.количество (-)-2-циклопропилметйл-2, 9с.-диметокси-5-метил-6 , 7-бензоморфана и полу чают целевое соединение, т.пл. 180,0-180,.
Найдено, %: С 75,62; Н 8,50;
N 4,69. С,, Н„Ш Вычислено,%: С 75,22; Н 8,77;
N 4,87.
Кристаллическая соль фумаровой клоты указанного в названии соединения, т.пл. 179,0-180,0°С, )°-57,4 ° (с 1,011; 95%-ны-1 этайол) . Найдено, %: С 69,70; И 7,87; . N 3,78
С,8 Н,, NO1/2 ( Вычислено, %: С 69,54; Н 7,88;
N 4,06
-ч
Пример 9. (+)-2-циклопр6пилметил-2 -окси-9о -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан.
Заменяя :в методиках примеров 7-8 левовращающий изомер эквимолекулярным количеством правовращающего изомера, получают целевое соединени т.пл. тартрата 147-148°С;1К1 -ц + 37,3° (с 1,002 95%-ный этанол). Найдено, %: С 65,14; Н7,68;
N 4,10 НрО 3,14 , :(С,, ).C,,,
1/2 . Вычислено, %: С 64,67; В 7,87;
N 3,77; 2,42. Пример 10. 2-Циклопропилметил-9сх-этокси-2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан.
Заменяя в методике примера 1 метилйодид эквимолекулярным колиlecTBOM этилй-одида, получают целе -T. вое соединение, которое выделяю в виде хлористоводородной соли. Выход 83%, т.пл. 236-240°С. Найдено, %: С 68,65; Н 8,56 N 4,13 CjoHj NO - НС1 Вычислено,: С 68,26; Н 8,59; N 3,98. Пример 13. 2-Циклопропил метил-9 -этркси-2 -окси-5-метил-б, 7-(Зенэоморфан. По методике примера 2, применяя Эквимолекулярное количество 2-циклбпропилметил-9Л-этркси-2 -метркси -5-метил-б,7-Ьенэоморфана, получаю целевое соединение, которое выделя ют в виде хлористоводородной соли, содержащей один сольватированный моль ацетЬна; т.пл. 136-145°С. Йайдёно,%: С 67,15; Н 8,60; N 3,85 НС1-С FT ,. N0, ,78; Н 8,60; Вычислено,%: N 3,54. Пример 12. 9Л.-Аллилокси-циклопропилметил-2-метокси-5-мет-6,7-бензоморфангидр.охлорид. Заменяя в методике примера 1 ме Йодид эквимолекулярным количеством аллилбромида, получают целевое сое динение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 222-227 с. Найдено, %: С 69,21; Н 8,38; N 3,95. С,, Н„ N0, Вы|ислено,%; С 69,30; Н 8,31; N 3,85. Пример 13. 9(Х-Аллилокси-2-циклопропилметил-2-окси-5-мети-6,7-бензоморфан. По методике примера 2, использу эквимолекулярное крлнчество 9 Х-алл окси-2-циклопропилметил-2-метокси -5-метил-6,7-бенэоморфан гидрохлор получают целевое соединение, котор выделяют в виде хлористоводородной соли, т.пл. 255-260°С. Найдено, %: С 68,39; Н 7,94; N 4,22 4.7.N°J- С1 Вычислено,%: С 68,65; Н 8,07; N 4,00. 14. а) 2-Циклопро Пример метил-2 -метокси-5-метио-9(1( -пропар ,локси-6,7-бензоморфан идрохлорид. Заменяя в методике примера 1 мет ЙОДИД эквимолекулярным количеством пропаргилоромида получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли. б) Полученное соединение йспольз5,ют для синтеза 2-циклопропилметил-2 -оксй-5-метил-9ос-пропаргилокси-6,7-бйнзоморфана. Пример 15. 2-Циклопропил метил-2 , 9с -диметокси-5-этил-6,7-бензоморфан гидрохлорид. 0,01Ь моль 5-этил-9о(г-окси-2 -ме токси-6,7-бензоморфана в виде свобо ного основания в 50 (т метиленхлорида и 8 мл триэтиленамиНа -обрабатывают 2,3 мл циклопропилкарбонилхлорида в атмосфере азота. Реационную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем обрабатывают 7 мл метанола, перемешивают в течение 5 мип и концентрируют досуха. Остаток переносят в толуол, промывают разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Высушивание и концентрирование толуольных экстрактов дают 2-циклопропилкарбонил-2 -метокси-9л-окси-5-этил-6,7-бензоморфан, раствор которого в 25 мл метилформамида добавляют к суспензии 0,015 моль гидрида натрия в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют метилйодид двумя пор1диями в течение 1 ч .{1 мл каждый раз) и смесь перемешиваютдополнительно в течение 16 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 2-циклопропилкарбонил-2 ,9с -димеТОКСИ-5-ЭТИЛ-6,7-бензоморфан. Образовавшийся продукт восстанавливают в тетрагидрофуране в течение 16 ч, получая при этом указанное соединение, которое выделяют в виде кристаллов хлористоводородной соли. Пример 16. 2-Циклопропилэтил-2 -окси-5-этил-9о(-метокси-6 , 7-бензоморфан. , Смесь 0,0028 мЪль 2-циклопропилметил-2 -9о(-диметокси-5-этил-6 ,7-бензомбрфана и 0,05 моль тиоэтоксида натрия (полученного из гидрида натрия rf этилмеркаптана) в 80 мл диметилфЪрмамида нагревают 8 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают толуолом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой., Кислотный экстракт подщелачивают (NajCO,) экстрагируют метиленхлоридом и получают целевое соединение, которое пёрекристаллизовывают из ацетонитрила. П р и м е р 17. 5-АЛЛИЛ-2-циклопропиЛметил-2 , 9oC-димeтoкcи-6, 7-бензоморфан. а) 5-Аллил-Ы-циклопропилкарбонил-9о(-окси-2 -метокси-6, 7-бензоморфан. Раствор 4,07 г (15,7 моль) оксиимина 5-аллил-9с -окси-2 -метокси--6,7-бензоморфана в 200 мл дихлорметана и 5 мл триэтиламина в атмосфере азота обрабатывают по каплям 1,80 г (17,25 ммоль) циклопропилкарбонилхлорида. Реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой, сушат (MgSO), растворитель удаляют в вакууме и получают 4,12 г (80%) сырого названного выше амида. Перекристаллизация в смеси бензол-эфир ,
дает образец, который плавится при 146-147°с.
,Найдено, %: С 73,53; Н 7,71; . i.N 4,32.
.,. Вычислено,%: С 73,37; Н 7,70;
N 4,28.
б) Б-Аллил-Ы-циклопропилкарбонил-2 ,9о ;-диметокси-6-7-бенэоморфан. К суспензии 950 мг (21,9 ммоль) гидрида натрия (55%-ная дисперсия в минеральном масле, промытая бензолом) в 125 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота добавляют 2,39 (7,30 ммоль) спирта, полученного по п.а) . Смесь перемешивают при в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 5,18 г (36,5 ммоль) метилйодида. Перемешивание продолжают в течение 3 ч. Далее реакционную массу выливают в 500 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой сушат, выпаривают в вакууме и получают 2,45 г (количественный) целевого амида. Сырой продукт, очищают испарительный перегонкой при рт.ст.
Найдено, %.: С 74,08 Н 8,11;.
N 4,05
. С H2-,N03
Вычислено,%: С 73,87; н7,97 ; N 4,10,
В.) 5-Аллил-Ы-циклопропилмётил-2 -9с.-диметокси-б ,7-бензоморфан.
2,30 г (6,74 ммоль) амида, полученного по п.б), добавляют к суспензии .770 мг (20,2 ммоль) литийалюминийгидрида в 125 мл сухого тетрагидрофурана. Образовавшуюся смесь кипятя.т с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и избыток гидрида разлагают, добавляя последовательно 0,77 мл воды, 0,58 мл 20%-ного едкого натра и, на конец, 2,70 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат выпаривают досуха, остаточное масло перенсят в 1 Н.соляную кислоту и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO) и растворитель удаляют в вакууме. Таким образом получают.1,97 г (выхо 90%.) целевого третичного амина. Солянокислая соль, перекристаллизованная из смеси метанол-эфир, плавится при 15б-157°С. , Найдено, %: С 77,02; Н 9,03; N 4,30 C.
Вычислено,%: С 77 , 04 ; Н 8,93; . . N 4,28.
Пример 18. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКлопропилметил-2 -окси-96С-метокси-б,7-бензоморфан.
Раствор тиоэтоксида натрия получают путем добавления 1,70 мл (22,2,ммоль) этанола к 970 мг (22,2 ммоль) гидрида натрия (в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле, промытой бензолом) в 175 мл сухого диметилформамида. в атмосфере азота. Затем добавляют 1,32 г (4,04 ммоль) диметилового эфира соединения, полученного в примере 17 в) и раствор кипятят 4 ч с обрат0ным холодильником. Реакционную смесь выливают в 500 мл ледяной воды, подкисленной до рН 4 соляной кислотой, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют бензолом. .Экс5тракты промывают; врДой, сушат (MgSO), выпаривают в вакууме и получают 1,23 г (выход 97%) целевого фенола. Солянокислая соль, перекрис.-. таллизованная из смеси метанол-эфир, плавится при 223-225с. .
Найдено, %: С 76,59; Н 8,80; . N 4,39.
.
Вычислено, %; С 76,64; Н 8,6.8;
...,, N 4,47.
Пример 19. 2-Циклопропилметил-2 , 9с..-диметокси-5-пропил-6,7-бензоморфан.
Раствор 0,600 г (1,87 ммоль) 5-аллил- -циклопропилметил-2,-9о(-димет6кси-6,7-бензоморфана в 20 мл ;абсолютного спирта вводят в сосуд для гидрирования, содержащий 0,100 г 10%-ного палладия на угле.Полученную смесь встряхивают при давлении..
5 водорода 4,2185 кг/см в течение 2 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтруют, выпаривают досуха и получают целевое соединение.
Пример 20. 2-Цикл6пропилметил-2 -ок.си-9сХ;-метокси-5-пропил-6,7-бензоморфан,
По методике примера 2 используя эквимолекулярное количество соединения, полученного по примеру 19, синтезируют целевой продукт.
Пример 21, 2-Циклопропилметил-2 , 9 г-димето си-5, 9сХ-диметил-6,7-бензоморфан.
Раствор 0,005 моль 5,90(-димeтил0-9 J-oкcи-2-мeтoкcи-б ,7-бензоморфана в 25 мл метиленхлорида и 7,5 мл триэтиламина обрабатывают 3 мл циклопропилкарбонилхлорида при перемешивании. Полученную смесь переме5шивают в течение 18 ч и затем обрабатывают разбавленным водным раствором карбоната натрия. Слой отделяют и водный слой з кстрагируют , метиленхлоридом. Сушка и ко.ицентрирование метиленхлоридных экстрак- ,то,в дают 2гциклопропилкарбонил-5, 9оС-диметил 9р-окси-2 -метокси-6,7-бензоморфан в виде масла, раствор которого в 25 мл диМетилформамида добавляют к суспензии 0,015 моль
гидрида натрия в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют метилйодиД двумя порциями через 1.Ч (каждый раз 1 мл) и смесь дополнительно перемешивают в течение 16 ч. После удалениярастворителя при пониженном давжении остаток обрабатывают водой, экстрагируют метиЛенхлоридом и получают 2-циклопропилкарбонил-2 , Эр-диметокси-З,- . -диметил-6,7-бензоморфан. Полученное вещество переносят в 30 мл тетрагидрофурана и добавляют к перемешиваемой суспензии 1,0 г литийалюминийгидрида в 20 мл тетрагидрофурана. После кипячения в течение 18 ч с обратным холодильником смесь осторожно обрабатывают 3 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия и нагревают до тех пор, пока твердые частицы не станут белыми. Удаление твердых частиц путем фильтрования и концентрирование фильтрат дают целевой продукт, в виде масла который затем превращают в его хлористоводородную соль т.пл. 226-229°С.
С 68,16; Н 8,85;
Найдено,%:
N 4,02.
,. НС1
С 68,26; Н 8,59;
Вычислено,%:
N 3,98.
22. 2-ЦиклопропилПример
метил-5,9(Л-диметил-2 -окси-9р-метокг сй-6,7-бензоморфан.
По методике примера 2, применяя эквимолекулярное количество 2-циклопропилметил-2 , 9 -диметокси-5 , 9Л.-диметил-6,7-бензоморфана, получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 270-278°С (с .разл.) .1
С 67 ,32; Н 8,52;
Найдено, %: N 4,37
НС1
С,о ,
Вычислено,%: С 67,32; Н 8,52;
N 4,37.
Пример 23. 2-Циклобутилметил-2 ,9р-диметокси-5-метил-6,7-бенэомррфан.
По методике примера 21, заменяя циклопропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством циклобутилкарбонилхлорида и используя 9р-окси-2 -метокси-5-метил--6,7-бенэоморфан получают целевое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 205209С.
С 68,58; П 8,50;
Найдено, %: N 4,07
НС1
С,о Н,,, N0
С 68,26; Н 8,59;
Вычислено,%
N 3,98.
П р и м е р 24. 2-Циклобутилметил-2 -окси-9р,-метокси-5-метил-6,7.-бензоморфан.
По методике примера 2 используют эквимолекулярное количество 2-циклобутилметил-2. , 9p-димeтoкcи-5-мeтил-6, 7-бензомсрфана и получают указанное соединение в виде хлористоводор214-219 С.
ной соли, т.пл, С 67,88; Н 8,41; Найдено,%: N 4,02
Н,, NOj- НС1 С 67,54; Н 8,35;
Вычислено,%; N 4,15.
25.2-ЦиклопропилПримерметил-2,9 -диметокси-5-метил-6,7-бензоморфан.
По методике примера 21 применяют эквимолекулярное количество 9 1-окси-2 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан и получают требуемое соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. 217-220 с.
С 76,53; Н 9,65;
Найдено, %: N 3,86
С,д H,,.,NO, НС1 С 67,54; Н 8,35;
Вычислено,%; N 4,15.
26.2-ЦиклопропилПримерметил-2-окси-9 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан.
По методике примера 2, используя эквимолекулярное количество 2-циклопропилметил-2,9р-диметокси-5-метил-6,7-бензоморфана, получают целевое соединение в виде хлорис.то245-255С
водородной соли, -т.пл. (с разл).
С 67 ,11; Н 8,28;
Найдено, %: N 4,33 С,в HasNO - НС1 С 66,75; Н 8,09;
Вычислено,%: N 4,33.
27. 2-ЦиклобутилТ р и м е р
метил-2 ,9/ -диметокси-5,9 -диметил-6,7-бензоморфан.
Заменяя в методике примера 21 циклопропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством циклобутилкарбонйлхлорйда получают целевое соединение в виде масла, которое используют, как указано в примере 26.
Пример 28. 2-Циклобугилметил-5,9/Ь-диметил-2 -окси-9сЛ-меток-6,7-бензоморфан.
По методике примера 2 берут эквимолекулярное количество 2-циклобутиметил-2 , 9 -диметокси-5, 9 -диметил-6,7-бензоморфана и получают целево соединение в виде хлористоводородной соли, т.пл. (с разл.).
С 68,07; Н 8,88;
Найдено, %: N 4,02
-70
J9 2
С 68,26; Н 8,59;
Вычислено,% ;
N 3,98.
29. Разделение 5Пример-аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9Лгметокси-6,7-бензоморфана на его левовращающие и правовращающие изомеры.
Раствор 5,3 г (16,9 ммоль) указанного выше 5-аллил-2-цикл(5пропил13метил-2 -окси-9с -метокси-6 ,7-бензоморфана в 150 мл ацетона обрабатыва ют, 2, 6 г (17,0 tмoль) 1-миндальной кислоты. Получают 2,0 г частично разделенного твердого вещества, которое перекристаллиаовывают три раза из ацетона с образованием 0,69 г соли, имеющей вращение Kip + 3,4; КОНЦ.286 мг/100 мл CHjOH.. Вр щение свободного основания/ij - +61, о (кони. 189 мг/100 мл СН,ОН) , в то время как вращение его хлористоводо родной соли {т.пл..222-224с) ,9; КОНЦ.229 мг/100 мл . -изомер отделяют, растворяя 5,3 г (16,9 ммоль) указанного выше соединения в 125 мл ацетона и обрабатывая раствор 2,6 г (17 , Оммоль) сД -миндальной кислоты. Полученные 2,86 г соли перекристаллизовывают из ацетона, измеряют вращение i которое составляет - 9,4 (конц.287 мг/100 мл CHjOH) , Вращение свободно основания - 62,0 (конц.266 мг/100 м CHjOH), а перекристаллизованной из смеси ацетон-эфир его хлористоводородной соли (1,3 г, т.пл. 222-224°С 59,4 (конц. 281 мг/100 мл СН,ОН) . . В случае когда d или -5-аллил-2-циклопропилметил-2 -окси-9сХ-метокси-6,7-бензоморфан гидрируют до (Л- или t - 2-циклоперопилметил-2-окси-9о(-метокси-5-пропил-6,7-бенэо морфана, измеренное вращение d -изо мера Irt-lo составляет +52,8, конц.303 мг/100 мл , т.пл. 228-230 С (хлористоводородная соль) а вращение Е- изомера 52,7, конц. 2,94 мг/100 мл СНдОН, т.пл. 228°С (хлористоводородная соль). Пример 30, а) 5-Аллил-Ы-циклобутилкарбЬнил-9о -окси-2 -метокси-6,7-бензоморфан. Раствор 9,20 г (35,5 ммоль) окси амина 5, 9р-диметил-9о(-окси-2 -меток си-6,7-бензоморфана в виде свободно го основания в 400 мл дихлорметана и 15 мл триэтилаМина обрабатывают по каплям при .в атмосфере азота раствором 4,62 г (39,0 ммоль) циклобутилкарбонилхлорида в 100 мл дихлорметана. Холодную баню убирают после завершения :прикапывают1 и. рас вор перемешивают комнатной темп ратуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывают 1 и.соляной кислотой, водой и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворител в вакууме дает 11,40 г (выход 94%) оксиамина. Перекристаллизацией из смеси эфи петролейный эфир. (т.кип. 30-60 0 получают аналитический образец, т.пл.116-118°С. Найдено, %: С 74,08; Н 8,11; N 4,01 с. Вычислено,%:С 73,87; Н 7,57; N 4,10 б) 5-Аллил-М-циклобутилкарбоксил-2, 9|Х-диметокси-б ,7-бензоморфан . 5,0 г (14,6 ммоль) оксиамида, полученного на стадии а) добавляют к Суспензии 1,02 г (43,9 ммоль) гидрида натрия (55% в масле, промытой бензолом) в 500 мл диметилформамида. Смесь нагревают при в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 10,4г (73,0 ммоль) метилйодида. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь вылйвают в вЬдУй §кстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO,) , концентрируют в вакууме и получают 5,0 г (выход 96%) целевого диметоксиамина в виде вязкого масла. Аналитический образец получает nifTeM испарительной перегонки при 17 0°С/5х10 мм рт.ст. Найдено, %: С 74,08; Н 8,39; N 3,89 CzzHa NOj Вычислено,%: С 74,33; Н 8,22; N 3,94-- :,-,. .в) 5-Аллил-Ы-циклобутилметил-2 , 9 Х-диметокси-6,7-бензоморфан. Раствор 4,28 г (12,0 ммоль) диметоксиамина на стадии б) в 50 мл тетрагидрофурана добавляют к раствору 1,38 г (36,0 ммоль) литийалюминийгидрида в 300 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, а избыток гидрида разрушают добавлением последовательно 1,38 мл волы, 1,02 мл 20%-ной гидроокиси натрия и, наконец, 4,80 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают досуха. Остаток масла переносят в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают концентрированной гидроокисью .аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO) выпаривают в вакууме и получают 3,80 г (выход 92,7%) целевого амина. Щавелевокислая соль плавится при 184-186с после перекристаллизации из смеси метанолэфир . Испарительная перегонка свободного основания при 135°С/5 х Ю мм рт.ст. дает аналитичёский образец. Найдено, %: С 77,50; Н 9,32; N 4,08 С, Из, N0, Вычислено,%: С 77,33; Н 9,15; г) 5-Аллил-Н-циклобутилметил-2-окси-9а;-метокси-6,7-бензоморфан. Раствор этантиолата натрия получают путем добавления 1,87 мл (25,5 ммоль) этантиола ксуспензии 1,07 г (25,5 ммоль) гидрида натрия
15 {55%-ной в Минеральном масла, промы той бензолом в 200 мл диметилформамида. Затем добавляют 1,52 г (4,6 ммоль) диметоксиамина, получен ного по п.в, и раствор кипятят с 6613а тньШ хелодиЛйнйкбМ в течениб 5 ч. далее реакционную смесь вылива ют в воду, подкисляют концентрирова ной соляной кислотой, подщелачивают гй збоКйсью аммония и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой сушат (MgSOy, ) и выпаривают досуха. Сырой продукт растворяют в ацетоне, обрабатывают 1 экв. щавелевой кисло и добавляют эфир, noKBi не произойде кристаллизация. Получают 1,62 г (выход 83%) соли щавелевой кислоты, которая плавится при 193-194°С посл перекристаллизации из смеси метанол эфир, . Аналитический образец получают испарительнойперегонкой свободного основания при 1бО-165 с/5х10 мм РТ.СТ . ,.; Найдено, %: С 77,31; Н 9,04; N 4,18 .Сг, Н„ N0, Вычислено,%: С 77,02; Н 8,93; - - N 4,28. д) N-Циклобутилметил-2 -окси-ЭсХ -мето кЪи-5--п{эопил-ё ,7-бёнзоморфан. 1,04 (3,18 ммоль) олефина, получ ногр по п.2) растворяют в 200 мл аб солютного спирта и гидрируют в тече ние 2 ч над 10%-ным Pd/C при н чальном давлении3,3046 кг/см.,Зат V катализатор.отфильтровывают на цопи те и фильтрат выпаривают досуха. Сырой продукт (922 мг; выход 88.%) растворяют в ацетоне, обрабатывают 1 экв. щавелевой кислоты к смеси добавляют эфир, noka не начнется кристаллизация. Таким образом получ ют 1,04 г соли, которая плавится при .214-216 С. после перекристаллизации из смеси метанол-эфир. Аналитический образец -получают перегонкой свободного основания при X рт.ст. , т.пл. 181185 С. Найдено, %: С 76,55; Н 9,76; N 4,25. Cj HSI N0 Вычислено,: С 76,55; Н 9,48; N 4,28. Пример 31. 2-Циклобутилметил-,9 -диметокси-5-метил-б, 7-бензоморфан гидрохлорид. Заменяя в методике примера 1 цик пропилкарбонилхлорид эквимолекулярным количеством циклобутилкарбонил хлорида, получают целевое соединение, т.пл. 181-184°С. НайденоГ : сГ67 , HS,. N 3,76 C,,oH,NO. НС1 Вычислено,%: С 68,26; Н 8,59; N 3,98.
721002
16 П ри м е р 32. 2-Циклобутилметил-2-окси-9«-метокси-5-метил-6;7-бенэоморфан фумарат. Это соединение получают в виде свободного основания по примеру 2, используя эквимолекулярное количество 2-циклобутилметил-2 , 9о -диметокси-5-метил-6,7-бензоморфана. Полученное соединение выделяют не в виде хлористоводородной соли, а,в виде фумарата, т.пл. 163,5-165,5°С. Найдено, %: С 70,01; Н 8,04; N 3,62 (.О). 1/2 HjO Вычислено,%: С 70,17; Н 8,13; ,.:,:,.,. ...../-N- 3,90. - ,-, Пример 33. Общая методика получения солей винной кислоты. Эквимолекулярное количество d -или - или d -винной кислоты, и соответствующего амина из примера 8 в соотношении 1:1 растворяют в достаточном количестве горячего изопропанола или н-пропанола. После охлаждения с помощью приемов, обеспечивающих кристаллизацию, получают соль винной кислоты.Продукт собирают с помощью фильтрования. П р и м е р 34. (-)-2-циклопропилметил-2 -окси-9сС-метокси-5-метил-6,7-бензоМорфан d -тартрат. Пометодике примера 32, используя соединение из примера 8-(-)-2-циклопр6пилметил-2 -окси-9 -метокси-5-метил-6,7-бензоморфан, получают целевойd -тартрат, т.пл.146,5-148,5° С, d. -37,5 (с 0,986-95%-ный этанол). Найдено,%: С 64,34;Н 7,51,N 3,36, HjQ 3,25 C HjiNC (С)НбОв) . 1/2 ИгО Вычислено, %:С 64,67; Н 7,87; N 3,77 Hj,0 2,42. П р и М е р 35, 5-АЛЛИЛ-2-циклопропилкарбонил-9с(-окси-2 -меТокси-9р -метил-6 ,7- бензоморфан. Раствор 0,31 г (3,0 ммоль) циклопропилкарбоксилхлорида в 5 мл метиленхЛорида добавляют к раствору 0,75 г (2,7 ммоль) 5-аллил-9 -окси-2 -метокси-9р-метил-6,7-бензоморфана в 20 мл метиленхлорида и 0,6 мл триэТйЛамнна, охлажденного на ледяной бане. Затем ледяную баню убирают, реакционйу о;ймесь оставляют при 20°С на 30 мин, после чего твердое вещество отфильтровывают и промывают :эфиром. Фильтрат промывают разбавленной гидроокисью аммония, водой, сушат (), выпаривают в вакууме и получают .1,00 г масла, которое пёрекристаллизойывают из лигроина (выход 84%). Найдено, %: С 73,80; Н 8,00 N 4,01 Сг, Ha;,N Оз (7 Вычнслено,%: С 7.1,87; И 7,97; N 4,10 Пример 36. 5-АЛЛИЛ-2-циклопропилкарбонил-2,9а-диметок си-9р-метил-6,7-бензоморфан. .К суспензии J30 мг (3 ммоль) гид рида натрия (55%-ной в минеральном масле, промытой бензолом) в 10 мл лиметилформамида добавляют раствор 341 мг (1 ммоль) 5-аллил-2-циклопро пилкарбонил-9с -окси-2 -метокси-эр-метил-б,7-бензоморфана в10 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при в течение 0,5 ч затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 710 мл (5 ммоль) ме тилйодида в 10 мл диметилформамида После перемешивания в течение 3 ч реакционную массу выливают в воду и экстрагируют бензолом. Органичес экстракты сушат (MgSO,), выпариваю досуха и получают 350 мг (выход 99%) целевого соединения в виде бесцветного масла. Испарительная перегонка при 150 155°С/3 X 10 мм рт.ст. дает аналитический образец. Найдено, %i С 74,14;Н 8,40; N 3,87 Сгг-И вМОз . Вычислено,%: С 74,33; Н 8,22; N 3,94. Пример 37. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКлопропилметил-2 ,9о(-диме токси-9р-метил-6,7-бензоморфан. Раствор 711 мг (2 ммоль) 5-аллил -2-циклопропилкарбонил-2 , 9(Х-димето си-9р)-метил-6,7-бензоморфана в 15 м тетрагидрофурана добавляют к суспен зии 228 мг (6 моль) литийалюминийгидрида в 35 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильни ком в атмосфере азота в течение 45 мин, затем охлаждают до комнатно температуры, а избыток гидрида разрушают добавлением 0,23 мл воды 0,17 мл 20%-ной гидроокиси натрия и наконец 0,81 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат выпаривают досуха. Остаток переносят в 1 н.соляную кислоту, экстрагируют эфиром, подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют дихлорметаном. Экстракты промывают водой,-суш (MgSO), выпаривают растворитель и получают 570 мг (выход 83,6%) целевого амина в виде масла. Испари тельная перегонка при 145°С/5-Шмм рт.ст, дает аналитический образец. Найдено, %: С. 77 ,19 ; Н 9 ,23; N 4,06 СагНз. УО, Вычислено,%: С77 ,28; Н 9,15; N 4,10 Пример 38. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКлопропилметил-2 -окси- 9о -метркси-9 -метил-6,7-бензоморфан. 2 Раствор зтантиолата натрия получают приливанием 2,2 мл (29 ммоль) этантиола к суспензии 1,27 г (29 ммоль) гидрида натрия (55%-ной в минеральном масле, промытой бензолом) в 150 мл диметилформамида. К полученному раствору добавлякЭт раствор 1,8 г (5,27 ммоль) амина из примера 36 в 25 мл диметилформамида. и смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Затем реакционную массу выливают в воду, подкисляют до концентрированной соляной кислотой, подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают рассолом, сушат (над Mg.SO) и выпаривают досуха. Полученное масло растворяют в эфире, обрабатывают эфирным гидрохлоридом и соль, которая осаждается, перекристаллйэовывают ; из смеси метанолэфир с образованием целевого гидрохлорида.. Выход 1,32 г (70%), т.пл. 248-250°С. Испарительный перегонкой свободного основания (145-150°С/5 х 10 мм рт.ст.) получают .аналитический образец. Найдено, %: С 76,76; Н 9,10; N 4,38 С , Вычислено,%: С 77,02; Н 8,93; N 4,28. Пример 39. 2-Циклопропилметил-2 -окси-9(Х-метокси-9р-метил-5-пропил-б,7-бензоморфан. Раствор 800 мг (2,38 ммоль) олефина по примеру 37 в 150 мл абсолютного спирта гидрируют в течение 1,5 4 над 250 мг 10%-ного P6I/C при начальном давлении 3,6561 кг/см. катализатор отфильтровывают, а растворитель выпаривают в вакууме, получая 670 мг (выход 84%) целе.вого соединения. Насыщенное соединение очищают перекристаллизацией его хлористоводородной соли из смеси метанол-эфир, т.пл, 238-240°С. Перегонкой (145°С/2 х рт. ст.) свободного основания получают аналитический образец.. Найдено, «: С Тб, 36; Н 9,55; N 4,20 С, H,3,N02 Вычислено,%: с 76,55; Н 9,48; N 4,25. Пример 40. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКЛОбутилкарбонил-9с -окси-2 -метокси-9 -метил-6,7-бензоморфан. Раствор 7.20. мг (2,63 ммоль) 9о(-окси-2-метокси-5-аллил-6,7-бензоморфана в 25 мл дихлорметана и 2 мл триэтиламина охлаждают до О С и обрабатывают по каплям 343 мг (2,9.0 ммоль) циклобутилка{ боксихлорида в 10 мл дихлорметана. Затем убирают холодную баню и раствор перемешивают при комнатной температуре 19 в течение 1 ч. Далее реакционную смесь промывают 1 н.НС1, водой, сушат (MgSO) и выпаривают досуха. Таким образом/получают 810 мг (выхо 86,6%)целевого амида, который перё крйсталлйзовывают из смеси эфир- петролейный эфир (30-бО°С), т.пл. 112-113с.. Найдено, %: С 74,25; Н 8,47; N З,83. - - Cg2 НгдКОз Вычислено,%: С 74,33; Н 8,22; , N 3,94. Пример 41. 5-АЛЛИЛ-2-ЦИКЛ бутилкарбонил-2 -9(Х-диметокси-9р -метил-б,7-бенэоморфан, К суспензии 262 мг (б ммоль) гид рида натрия (55%-ной в минеральном майле, промытой бензолом) в 50 мл диметилформамида добавляют 711 мг {2 ммоль) оксиамида, полученного в примере 40, и смесь перемешивают при в теч.ение 30 мин. Затем реакци6нн§та Шёй ШГлаждёЙ йб sssi,:;комнатной температуры и обрабатывают 1,42 г (10 ммоль) метилйодида. Пбслё перемешивания в течение 1 ч раствор разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO), а раство15Итель удаляют в вакууме. Таким образом получают целевой дйметоксиамид в 8-иде вязкого масла с количественным выходом. Найдено, %: С 74,50; Н 8,87; N 3,72. Cj, Н.з N0 Вычислено,%: С 74,76; Н 8,46; N3,79. Пример 42. 5-Аллил-циклобутилметил-2 , 9о(-диметокси-9р)-метил -б,7- ензоморфан. Раствор 740 мг (2 ммоль) амида, полученного, в примере 4.1, в 50 мл тетрагйдрофурана прйливают к суспензии 380 мг (10 ммоль) литийалюминийгидрида в 50 мл, тетрагидрофурача. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч охлаждают и избыток гидрида разрушают добавлением 0,38 мл воды 0,29 мл 20%-ной гидроокиси натрия и наконец, 1,33 ип воды. Неорганические соли отфильтровывают, прьмывают тетрагидрофураном и фильтрат выпари вают досуха. Остаточное масло переносят в 1 Н.соляную кислоту, экстра гируют .эфиром, п эаЩёШ1й ЗаюТ концен трированной гидроокисью аммония и 31кстрагируют дихлорметаном. Органичес сие экстракты промывают водой, сушат (МдЗОд),выпаривают и получают 740 мг (выход 66%) Целевого соединения в виде масла. Хлористоводородная соль плавится при 206-209 С после перекристаллизации из смеси метанЬл-эфир. 2 Найдено, %: С 70,42; Н 9,00; N 3,44 Су, НС1 Вы сисленб, %: С 70,48; Н 8,74; N 3,57 . . Пример 43. 5-АЛЛИЛ-2-циклобутилметил-2-окси-9«-метокси-9р -метил-6,7-бензоморфан. Раствор этантиолата натрия по лучаютприливанием О,84 мл (11 ммоль) этантиолата к суспензии 480 мг (11 мбль) гидрида натрия (55%-ной в минеральном масла, промытой бензолом) в 50 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 711 мг(2ммоль) целевогр продукта из примера 42, -раетворенного в 25 мл диметилформамида, и реакционную CNiecb кипятят.с обратныг холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем рйствор выливают в 350 мл воды, подкисляют до рН 4 концентрированной соляной кислотой, подщелачивают концентрированной гидрОокисью аммония и экстрагируют бензолом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO) и выпаривают досуха. Остаточное масло поглощает в эфире и обрабатывают эфирным раствором гидрохлорида. Осажденную соль перекристаллизовывают из смеси метанолэфир. Выход 400 мг т.пл.222-224°С. Свободное основание перегоняют . при 150с/5 X рт.ст, и получают аналитический образец. найдено, %: С 77,45; Н 9,41; N 4,05 с22 Нз, N0 Вычислено,%: С 77,38; Н 9,15; . N4,10 Пример 44. 2-Циклрбутилметил-2-окси-9с.-метил-5 -пропил-6,7-бензоморфан. Раствор 900 мг (2,5 ммоль) целе.вого продукта из примера 43 в 300 мл абсолютного спирта гидрируют над 300 мг 10%-ного Pd/C в течение 1,5 ч при начальном давлении 3,6209 кг/см Затем катализатор .отфильтровывают, фильтрат выпаривают и.получают 870 мг (выход 96,5%) целевого соединения в виде густого масла. Полученное соединение очищают перекристаллизацией его хлористоводородной соли; т.пл.его 22б-228с. Свободное основание перегоняют при 150°С/5 X рт.ст. и полу чают аналитический образец. Найдено, %: С 76,74; Н 9,84; - N4,05 .Cgj . . Вычислено, %:, С 76,92; Н 9,68;;N 4,08, Формула изобретения 1. Способ получения бензоморфанов общей формулы (I)
21
R
группа
- СН,- ,
-СНа-
или
R
-Н, низший алкил;
R S
-низший алкил или аллил;
-Н или низший алкил;
-низший алкил или низRший алкенил,
их солей, или рацемической емеили их оптических изомеров, личающийс я тем, что
соединение общей -RO R
где
- оксизащитная группа; R R имеют вышеуказанные зна-г
И подвергают взаимодействию
чения. с циклоалкилкарбонилхлоридом, таким как циклопропил (бутил) карбонилхлорид, и полученное защищенное соединение, обрабатывают сильный основанием, затем алкилируют 9-оксигруппу для получения соответствующего 9-OR -замещенного соединения, где R, R,R и R имеют вышеуказанные значения, или обрабатывают за-щищенное сс динение диазо (низшим) алканом или три- (низшим) алкилоксонийфторборатом для алкилирования 9-ОН положения и получения 9-OR 72100222
замещенного соединения, где Н ,низший алкил, а R ,R и R имеют вышеуказанные значения, и затем восстанавливают карбонильную группу до метиленовой обработкой восстанавливающим агентом, таким, как литийалюминийгидрид, получая соединение общей формулы (ЯО .
N-R
10
R
где R, R, R,R и R имеют вышеуказанные значения, затем при желании отщепляют защитную группу R с получением соединения формулы (1), где R - водород и, если соединение формулы (1) является рацемической смесью, его при необходимости разделяют на оптические изойеры, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде соли.
.2. Способ по п,1, отлича ющ и и с я тем, что в качестве сильного основания .используют гидрид; щелочного металла.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Препаративная органическая химия. МгЛ, 1964, с.397.
