Способ получения 6-замещенных производных пиранона Советский патент 1984 года по МПК C07D309/38 A61K31/351 A61P11/06 

Изобретение относится к способу получения новых соединений 6-замеще ных производных пиранона общей формулыcн-O.R RHC vn-VQ- , где R - группа COOR, где R - вод род или низший алкил; или R -фенил незамещенный или замещенный галоген или низшей алкоксигруппой; R - фенил, незамещенный или замещенный ат мом галогена, оксигруппрй, низшей алкоксигруппой, низшей алкилсульфонильной группой, нитрогруппой, трифторметилом, - SR или -HMCOR груп пой при условии, что когда . -фени то R не является фенилом или 4-мет сифенилом. Эти соединения обладают полезным биологически активньми свойствами и имеют широкий спектр их применения качестве фармацевтических препаратов, особенно при лечении заболеваний, связанных с немедленной сверхчувствительной реакцией. Известен способ получения 2-стирилхромона взаимодействием 2-метилхромона с ароматическим альдегидом в присутствии основания 1J. Цель изобретения - получение новых соединений: 6-замещенных производных, пиранона общей формулы 1, об ладающих фармакологической активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, заключаю щемуся в том, НТО пиранон общей формулы HjC-O-R где R имеет указанные значения, по вергают взаимодействию с альдегидом формулы , где R имеет указанные значения, в присутствии основания при температу ре от 20°С до температуры кипения реакционной смеси. Как установлено, соединения формулы 1 пригодны для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных немедленной сверхчувствительной реакцией, в том числе астмы, и для облегчения астматического статуса. Они обладают низкой токсичностью. Эта активность установлена на морских свинках, проводя эксперимент либо по методу надрезанного легкого морских свинок, описанному Монгаром и Шилдом или Броклехарстом либо по методу Герксмейера. Показано более чем 15%-ное подавление медиаторной секреции в опы тых на легких морских свинок. -В опы тах по Герксмейеру, в основу которых положен аллергический бронхоспазм, вызванный у морских свинок и имеющий близкое сходство с приступом астмы у человека, установлено, что предлагаемое соединения обладают активностью в дозах в пределах 25 - 200 мг/кг. Соединения формулы 1 могут использоваться в соответствии с различными схемами лечения, но очень эффективны при пероральном введении. Так, соединения формулу могут вводиться через рот или в прямую кишку, местно или миНуя кишечно-желудочный тракт, например путем инъекций, причем они обычно используются в виде фармацевтических композиций. Такие композиции готовят способом, хорошо известным в фармацевтической практике. Они обычно включа от по крайней мере одно активное соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. При получении композиций активный компонент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или вводят в носитель, который может быть в форме капсул, бумажного или иного контейнера. В том случае, когда носитель служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество,которое играет роль наполнителя, связующего или среды для активного компонента. Так,.композиции могут быть в форме таблеток, -лепешек, капсул, элексиров, .суспензий, аэрозолей в виде твердых материалов или в жидкой среде),мазей, содержащих например, до 10 вес.%- активного компонента, твердых или мягких желатиновых капсул, свечей, инъектируемых суспензий и стерильно упакованных порошков. Примерами приемлемых носителей могут служить молочный сахар, виноградный сахар, тростниковый сахар, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатина, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропил-окси-бензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композици могут иметь рецептуру, которая обеспечивает быстрое, длительное или замедленное выделение активного компонента после введения состава пациенту. Композиции составляют в виде единичных дозированных форм, причем каждая доза содержит 5-500 мг, чаще 25-200 мг активного компонента. Выражение единичная дозированная форма подразумевает физически дискретные единицы, пригодные для разовой дозировки человеку или животному, причем каждая единица содержит предварительно определенные количества активного материала, необходимого для достижения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с приемлемым фармацевтическим носителем.

Активные соединения эффективны в широком диапазоне дозировок, например, суточные дозировки составляют обычно 0,5-300 мг/кг и при лечении взрослого пациента предпочтительно 5-100 мг/кг. Однако следует иметь в виду, что вводимые количества соединения будут определяСться больным, т.е. его состоянием, типом соединения и принятой схемой лечения.

Пример. (4-хлорфенйЛ -этенил J -б-фенил-4Н- пиран-4-он 3,7 г 2-метил-б-фенил-4Н-пкран-4-она

растворяют в растворе этилата натрия, приготовленном растворением 0,46 г натрия в 50 мл этаноле. Добавляют раствор 5,6 г 4-хлорбензальдегида в 50 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Образующийся твердый продукт перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение с т.пл. 169-171с.

Пример 2-6. Аналогично при0меру 1 получают перечисленные ниже соединения формулы 1.

Данные этих примеров представлены в табл. 1.

Таблица

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНОНА Общей формулы О д СИ R где R - группа R - водород или низший алкил, или R - фенил, незамещенный или замещенный, галогеном или низшей алкоксигруппой; фенил, незамещенный или замещенный галогеном, оксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкилсульфонильной группой, нитрогруппой, трифторметилом, -51 или - HNCOft, при условии, что когда R -фенил или 4-метоксифенил, не является фенилом или 4-метоксифенилом, отличающийся тем., что пира нон общей формулы О -д, to iHsC- oJURl где R имеет указа.нные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы ;,, , где к имеет указанные значения, (в присутствии основания при температуре от до температуры кипения реакционной смеси 1 00 СО со о со SU.... 1083909 А SttDC 07 D 309/38// А 61 К 31/35 :o03.q |;| л-гйиг}(.. ТЕНИЯ . ЙБ;ии ТЦ д

П р и- м е р 7. 4- Г2-{4нЭксо-6-фенил-4Н-пиран-2-илI-этенилj-бензойная кислота. Готовят раствор этилата натрия растворением ,0 г натрия в 75 мл этанола. К перемешиваемому раствору добавляют 3,7 г 2-метил-6-фенил-4Н-пиран-4-она и 3,0 г 4-карбоксибен3альдегида и смесь выдерживают при кипении с обратньом холодильником в течение ч, охлаждают и подкисляют 2М соляной кислотой (25 мл). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из уксусной кислоты и затем из диметилформармамида-воды В результате получают бледно-желтое целевое соединение с т.пл. выше . Примере. (4-Оксифенил этенилЗ-6-фенил-4Н-пиран-4-он. Эфирную связь в 2-Г2-(4-метоксифенил)-этенил -6фенил-4Н-пиран-4-6на расщепляют трехбромистым бором, В результате получают цедевой продукт в виде оранжевых игольчатых кристал лов с т.пл. 98-20 с. П р и м е р 9. (4-ацетамидофенил)-этенил -6-фенил-4Н-пиран-4-он К кипящей с обратным холодильником суспензии 8,5 г (4-нитрофе нил)-этенил}-6-фенил-4И-пиран-4-она и порошка железа (4,5 г) в 80 мл этанола и 20 мл воды добавляют при перемешивании раствор 0,2 мл концент рированной соляной кислоты в 20 мл этанола. Перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5ч, добавляя через 2 ч еще 0,2 мл концентрированной соляной кислоты. Горячую смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из хлороформа-петролейного эфира 60-80 С. В результате получают 2-С2-(4-амино- фенил)-этенил1-6-фенил-4Н-пиран-4-он с т.пл. 92-1§4°С. Перемешиваемую суспензию 2,3 г соединения в 0,75 мл уксусного англдрида и 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение ч. Смесь охлазкдают и твердый продукт кристаллизуют из этанола. В результате получают целевой продукт с т.пл. С (с разложением ). Пример ib. (4-метйлаульфонилфенил |-этенил -6-3|енил-4Н-пиран-4-он. В течение 2 ч при комнатной температуре перемешивают растворi2,8 г 2-1;2-( 4-метилтиофенил|-этенил J-6-фенил-4Н-пиран-4-Ьна и 3,6 г мета-хлорпероксибенэойной кислоты в 45 мл этанола-свободногб хлороформа. Образующийся белый твердый продукт отфильтровывают и фильтрат промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола хлороформа .и получают целевой продукт с т.пл. /239-24 °С П р и м е р 11. 4-Оксо-6-(2-фенил этенил )-4Н-пиран-2-карбоновая .кисло та. К. перемешиваемому и охлажденному раствору этилата натрия, приготовле ного растворением 3,4 г натрия в 150 мл этанола, добавляют в течение 30 мин раствор 49 г 2-метил-2-(2-oкcoпpoпил)-l,3-диoкcoлaнa и 55 мл диэтилоксалата в 50 мл этанола. Раствор перемешивают в течение 5ч при комнатной температуре, затем подкисляют 200 мл 5М соляной кислот и дополнительно перемешивают в тече ние 1 ч. Смесь разбавляют 800 мл воды и экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат ,и выпаривают-, и ост Ток перегоняют в вакууме (т.кип. 110-120С.при 0,2 мм), 53,8 г дистил лята кристаллизуют из серного петро лейного эфира 40-бО°С. В результа те получают .этиловый эфир б-метил--4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кисло с т.пл. 35-38С. Раствор 3,6 г сложного эфира в . 100 мл этанола добавляют к раствору этилата натрия, приготовленного рас ворением 1,0 г натрия в 100 мл этанола. Добавляют 2,45 мл бензальдеги да, и смесь при перемешивании выдер живают при 80-90°С в течение часа, затем охлаждают, разбавляют водой (800 мл ) и промывают серныг эфиром. Водную фазу подкисляют 2М соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из диметилформамида-воды и получают целевой продукт с т.пл.227228 с (с разложением), П р и м е р 12. (4-метоксифенил)этенил -4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая кислота. Целевое соединение получают аналогично примеру 11. Точка плавления продукта 232-234°С (с разложением). Пример 13. Готовят таблетки содержащие, мг: Активный компонент 50 Крахмал -200 .Молочный сахар200 Поливинилпирролидон (10%-ный водный раствор)20 Натрийкрахмалгликолат 20 Стеарат магния10 крахмал, молочный сахар и активгный компонент просеивают через сита и тщательно смешивают. С полученной смесью смешивают раствор поливинилпирролидона, и пропускают через сита 12 меш по Британскому стандарту. Полученные гранулы сушат примерно при 55°С и пропускают через сита 16 меш. К гранулам добавляют стеарат магния и Натрийкрахмалгликолат, ранее пропущенные через сита 60 меш. Смесь после перемешивания прессуют в таблетки на таблетирующей машине, каждая таблетка по 500 мг. П р и м е р 14. Готовят капсулы, содер ащие, мг: Активный компонент 50 Крахмал42 Молочный сахар45 Стеарат.магния3 Молочный сахар, крахмал, стоарат магния и. активный компонент пропускают через сита 44 меш и этим составом заполняют твердые желатиновые капсулы по 140 мг каждую. Пример 15. Готовят свечи, содержащие, мг: Активный компонент .50 Глицерины насыщенных жирных кислот До 2000 Активный компонент пропускают через сита 60 меш и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных минимально количеством тепла. Затем смесь разливают по формам в количестве 2 г на свечу и охлаждают. Результаты испытаний показали, что соединения формулы 1 проявляют активность при проведении теста с надрезанным легким морской свинки, который является тестом in vitro используемым обычно для определения антиаллергической активности. Этот тест включает непосредственное определение количества медленно реагирующего вещества при. анафилаксии { МРВ-АI, образующегося в ответ на контрольное заражение. Показано, что МРВ-А выделяется легким человека, страдающего астмой. Представленные в табл. 2 данные отражают сни хение образования МРВ-А после введения растворов, содержащих 10 г/мл испытываемых соединений. Неизвестно, что какие-либо соединения аналогично химического строения, обладают антиаллергической активностью. Таблица2

Ph

Ph

UciPh

ItCHjO

Ph

Ph

Ph

COOH

COOH

COOH

COOCjHj

Ph-фенил,

8 Про9Е{олжение табл. .2

1083909

39

44

16

47

47

17

h

52

30

28

77