Способ получения производных тетразола Советский патент 1987 года по МПК C07D257/04 A61K31/41 A61P11/06 

11340585

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе производных тетразола общей формулы

те ва ро

)

где , ОН, С,-С -алкил;

, где R4 С -С -алкил; R - С -С -алкил;

Р 0,1,

обладающих физиологической активностью, в частности являющихся антагонистами лейкотриенов.

Цель изобретения - разработка способа получения новых производных тетразола, которые проявляют более высокую противолейкотриеновую активность.

Активные соединения эффективны в широком диапазоне дозировок, например, ежедневные дозы могут находиться в пределах 0,5 - 300 мг/кг, более используе№1й интервал 100 мг/к4, вводимое.количество следует определять врачу в зависимости от обстоятельств, включающих условия лечения, выбор соединения, которое будет вводиться, и от выбора способа введения препарата, и, следовательно, границы дозировки не ограничиваются пределами изобретения.

Пример 1, 1- 2-Oкcи-3-пpo- пил-4- (4-бромметилфенилметокси)фенил этанон,

К раствору 1-(2,4-диокси-3-про- пилфенил) этанона (10,0 г, 0,051 моль в сухом метилэтилкетоне (100 мл) добавили высушенный безводный карбонат натрия (27 г, 5 моль-экв.) и иодид Натрия (0,5 г), К перемешиваемой суспензии добавляют в6 , сс -дибром-п- ксилола (13,5 г, 0,051 моль), после чего суспензию осторожно нагревают с обратным холодильником в течение пяти часов. Охлажденную суспензию упаривают в вакууме при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и дважды проэкстрагируют дихлормета- ном. Органический экстракт промывают водным раствором гидроксида натрия (2N), затем водой, высушивают

над сульфатом магния, отфильтровыва- пил-4-(4-цианометилфенилметокси)феют и выпаривают до сухости при пониженном давлении, получив при этом твердый остаток желтого цвета. Остаток размешивают с эфиром (200 мл) в

нил этанон,

1- 2-Окси-3-пропил-4-(4-бромметил фенилметокси) фенил этанон (7,2 г, 0,02 моль) и гщанид калия (2,5 г.

течение одного часа и отфильтровывают для удаления любых непрореагировавших примесей, Фильтрат выпарива

ют при пониженном давлении, оставив твердый остаток желтого цвета. Твердый остаток хроматографируют на колонке и 30 из Sorbsil, используя ди- хлорметан, после чего получают твердое вещество белого цвета, его пере- кристаллизовывают из метанола, т, пл, 98-99°С,

Пример 2. 1- 2-Окси-З-про- пил-4- 4- (2-бромэтил)фенилметокси фенил этанол,

К раствору 1-(2,4-диокси-3-про- пилфенил)этанона (10,0 г. О,051 моль) в сухом метилзтилкетоне (100 мл) добавляют высушенный безводный карбонат натрия (27 г, 5, моль-экв) и ио

дид натрия (0,5 г), К перемешиваемой суспензии добавляют 4-(2-бромэтил) фенилметилбромида (14,2 г. О,051 моль) и суспензию осторожно нагревают с

обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную суспензию упаривают при пониженном давлении, остаток переносят в воду и экстрагируют двумя порциями дихлорметана. Органический

экстракт промывают водным раствором гидроксида натрия (2N), затем водой, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении, получив масло желтого цвета. Масло хроматографируют на и 30 колонке с Sorbsil, используя дихлорметан в качестве элюента и получают в результате масло бледно- желтого цвета, которое при стоянии закристаллизовывается, образовав кристаллы белого цвета, их перекрис- таплизовывают из этилового спирта, т, пл. 66-70 с,

Примеры. 3-5, Аналогичным образом были получены: - 2-окси-3- -пропил-4(2-бромметилфенилметокси)- фенил этанон, т, пл, 137-139°С;

1- 2-окси-3-пропил-4(3-бромметил- фенилметокси)фенил этанон, т, пл, 135- 136°С;

1- 2-окси-3-пропил-4- 4-(3-бром- пропил)фенилметокси фенил этанон, т, пл, 66-68°С,

Пример 6, 1- 2-Окси-З-про

пил-4-(4-цианометилфенилметокси)фенил этанон,

1- 2-Окси-3-пропил-4-(4-бромметилфенилметокси) фенил этанон (7,2 г, 0,02 моль) и гщанид калия (2,5 г.

0,04 моль) растворяют в сухом диме- тилсульфоксиде (60 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Раствор выливают в воду при перемешивании и отфильтровывают получив твердый остаток кремового цвета, который высушивают при 60 С при пониженном давлении. Затем перекристаллизовывают из этанола и получают твердое вещество бледно-кремового цвета, т. пл, ТЗ-Уб С,

Примеры 7-10, Аналогичным образом получают:

1- 2-окси-3-пропил-4-(3-цианоме- тилфенилмет6кси)фенил2этанон, т, пл,

1- 2-окси-3-пропил-4-(2-цианофе- нилметокси)фенил|этанон,т.пл. I 57-1 59

1- 2-окси-З-пропил- 4-(2-циaнo- этил)фeнилмeтoкcи фенил этанон, т, пл 120-123°С;

1- 2-окси-3-пропил-4- 4-(3-циано- пропил)фенилметокси| фенил этанон, т. пл, 37-38°С,

Пример 1.1, 1- 2-Oкcи-3-пpo- пил-4-(4-тиoциaнoмeтилфeнилмeтoкcи)- фeнил этанон,

1- 2-Окси-3-пропил-4-(4-бромметил фенилметокси)фенил этанон (6,4 г, 0,034 моль) и тиоцианат калия (3,3 г 0,034 моль) растворяют в сухом ди- метилсульфоксиде (60 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Затем раствор выливают в воду, перемешивают и отфильтровывают, получив твердое вещество белого цвета, которое высушивают при пониженном давлении при , После перекристаллизации из этанола получают кристаллы белого цвета, т, пл, 110-11 1 С,

Примеры 12-15, Аналогичным образом получают;

1- 2-окси-3-пропил-4-(3-тиоциано- метилфенилметокси)фенил этаном, т, пл, 87-88°С (CjHjOH);

1- 2-окси-3-пропил-4-(2-тиоциано- метилфенилметокси фенил)этанон, т, пл, 118-120°С (CjHjOH);

1- 2-окси-3-пропш1-4- 4-(2-тио- цианэтил)-фенилметоксиЗ фенил этанон, т, пл. 87-89 с ();

1- 2-ОКСИ-3-ПРОПИЛ-4- 4-(3-тиоци- анопропил)фенилметоксиЗфенил этанол, т, пл. 53-55°С (CjHyOH),

П р и м е р 16, 1- 2-Окси-З-про- пил-4- 4-( 1Н-тетразол-5-Ш1метил)фенил метокси фенил этанон.

40585-

1- 2-Окси-3-пропил-4-(4-цианоме- тилфенилметокси)фенил | этанон (4,25 г, 0,013 моль) растворяют в сухом димес тилформамиде (70 мл), к которому добавляют азид натрия (3,42 г, 0,052 моль) и хлорид аммония (1,4 г 0,026 моль). Образовавшуюся суспензию нагревают при в течение 20 ч при переме10 шивании под капиллярно-воздушным холодильником. Охлажденную смесь выливают в воду при перемешивании, подкисляют и отфильтровывают, получив твердое вещество бледно-коричневого

15 цвета . Твердое вещество переносят в водный раствор гидроксида натрия,, промывают хлороформом и подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении и перемешивании, пос20 ле фильтрования получают твердое вещество бледно-коричневого цвета, Пе- рекристаллиэовывают из метанола, получив желтовато-коричневое твердое вещество, т, пл, 18425

кристаллическое 187°С,

17-20, Аналогичным

Примеры образом получают

1-Г2-окси-3-пропил-4- 1,2-(1Н-тет- разол-5-илметил)фенилметокси} фенил : 0 этанон, т, пл, 202-204°С (МеОН);

1- 2-окси-3-пропил-4- 3-( 1Н-тетра- зол-5-илметил)фенилметокси фенил этанон, т, пл, 170-173°С (МеОН);

1- 2-окси-3-пропил-4- (1Н- :-тетразол-5-ил)этил фенилметоксифе- нил этанон, т, пл, 202-204 с (МеОН);

1- 2-окси-3-пропил-4-((Ш- -тeтpaзoл-5-ил)пpoпил фeнил мeтoкcи- фeнил зтанон, т, пл, 1 36-138°С (МеОН),,

0

П р е р 21, 1-{2-Окси-3-про- пил-4- 4-( 1Н-тетразол-5-илтиометил)- фенилметокси фенил|этанон,

1- 2-Окси-3-пропил-4-(4-тиоциноме5 тилфенилметокси)фенил этанон (6,0 г, 0,017 моль) растворили в смеси диок- сан-воДа (80-20, 120 мл), к которой добавили азид натрия (4,4 г, 0,068 моль) и хлорид аммония (1,8 г, 0,034 моль),

0 Полученный раствор нагревали при 89 С в течение 18ч, охладили и вылили в воду. Полученный раствор подкислили концентрированной соляной кислотой, от(1ильтровали и промьти водой, оста5 вив на фильтре твердое вещество белого цвета. Перекристаллизовали из метанола, получив твердое кристаллическое вещество кремового цвета, т. пл, 160-161°С,

Примеры 22-25. Аналогичным образом были Гюлучены:

1- 2-окси-3-пропил-4- 2-(1Н тетра- зол-5-илтиометил)фенилметоксиЗфенил - эталон, т. пл. 174-176 с (МеОН);

1- 2-окси-3-проЛил-4- С3( 1Н-тетра- зол-5-тиоилметил)фенилметокси фенил - этанон, т. пл. 146-148 с (МеОН);

1- 2-окси-3-пропил-4-4- 2-( 1Н-тет- разол 5-илтио)этил фенилметоксифенил этанон, т. пл. 165-168°С (МеОН);

- 2-окси-3-пропил-4-4- f3-( 1Н-тет- разол-5-илтио)пропил фенилметоксифе- нил этанон, т. пл. 119-121°С (МеОН).

Возможность использования полученных соединений в качестве антагонистов лейкотриенов показана на тесте Gunea Pig легочной функции морских свинок in vivo при дозе внутривенного введения 0,05 - 5 мг/кг или на модифицированном тесте Hevzheimer при дозах 25 - 200 мг/кг. Тест базируется на аллергическом бронхоспазме.

В тесте Hevzheimer животных предварительно обрабатывают гистаминовым антагонистом-мепирамином, используемая доза 0,5 мг/кг на начальный момент за 30 мин до атаки антигеном. Эта модицикация скрывает действие гистамина, лучше выявляя результат действия лейкотриенов.

Испытания показывают, что 1C против LTD для известного соединения 4- (З- 4-ацетил-З-гидрокси-З-метилфе- HOKCHj пропоксибензойной кислоты составляет 18 мкмоль, для предложенного соединения (примеры 20,23,24 и 25) ICgQ соответственно равна;0,095 0,25 0,12, 0,35 (мкмоль).

Таким образом, полученные соединения имеют более высокую биологическую активность по сравнению с известными соединениями.

1340585

Формул

изобретения

Способ получения производных тет- разола общей формулы

VO-CH -f VR5-Sp

НТЧх ..к

,т

где К,-Кз - водород; С,-С -алкил;

R4.-CO, где -С -С -алкил;

- С,-С -алкил;

,1,

отличающийся тем, что соединения формулы

ОН,

где

R,-Rj имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Вг-(

где RI, имеет указанное значение, в безводном низшем кетоне в присутствии карбоната щелочного металла, полученный при этом продукт подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла пр.и комнатной температуре в безводном диметилсульфоксиде, образовавшийся продукт обрабатывают ази- дом щелочного металла в присутствии хлорида алюминия при 89-110 С в среде апротонного растворителя.

Изобретение касается производных тетразола, в частности получения соединений общей формулы где R,, RJ, R, - Н, ОНэ, С,-С4 - ал- кил; R4 - СО, при R - С,-€4 - алкил; R - С -С -алкип; или 1, которые являются антагонистами лейкотриенов. Цель - создание более активных ве- ; ществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формулы xJ jgbOH «1 где R, Rj, R, R - указано вьше, в среде безводного низшего кетона в присутствии карбоната щелочного металла с последующей обработкой полученного продукта сначала цианидом щелочного металла в безводном диме- тилсульфоксиде, а затем азидом щелочного металла в присутствии при 89-100 С в среде аптронного растворителя. Испытания новых веществ показывают лучшую эффективность в качестве ант-агонистов лейкотриенов, чем 4- (3)-4-ацетил-3-гидрокси-2-ме- тилфенокси пропоксибензойной кислоты. СО 00 ел 00

Составитель М. Меркулова Редактор В. Данко Техред И.Попович Корректор Е.Рошко

Заказ 4355/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4