Способ получения азотсодержащих органических соединений Советский патент 1988 года по МПК C07D257/04 A61K31/41 A61P11/06 

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих органических соединений общей формулы

ГЛ CH,CO-Q-0-(

НО СНтСН СН- и

где п - 2,3,4 или 5, являюнщхся ингибиторами лейкотриенного воздействия.

Цель изобретения - получение новых производных тетразола, обладающих иным спектром биологических свойств, чем известные.

Способ осуществляют следующим об, разом.

Получение соединения (i) 1-|2-ок- си-3-пропил-4- 3-(4-нитрофенокси) пропокси -фенилIэтанон„

К гидриду натрия (71 г, 50% дисперсия ) в сухом диметилформамиде (200 мл) добавляют 2,4-диокси-З-про- пилацетофенон (24,6 г) в диметилнатрий (5,5 г). Реакционную сме оставляют при перемешивании при пературе в течение 20 ч, дают и испаряют под пониженным нием до получения остатка в вид коричневого масла. Масло отбира в воде, трижды экстрагируют дих метаном,дважды промывают 2н. ра

д вором гидрата окиси натрия и во ным раствором тиосульфата натри сушат над сульфатом магния, фил ют и испаряют при пониженном да нии до получения твердого вещес

5 коричневого цвета. Твердое веще перекристаллизовывают дважды из метанола, получая при этом крис лическое вещество желтого цвета т.кип. 124-125°С.

20 Аналогичным образом получают дующие соединения: -|2-окси-3пил-4- 4-(4-нитрофенокси)бутокс фенил|этанон, т.пл. 103-105°С ( 1-{2-окси-3-пропил-4- 5-(4-нитр

30

35

формамиде (20 мп) путем прокапывания 25 Фенокси)пентокси -фенил этанон, в атмосфере азота. Полученный в ре- С (EtOH) . зультате раствор нагревают до 100°С, после чего быстро добавляют 4-нитро- 1-(3-хлорпрокси)бензол (27,3 г) и йодистый натрий (19,0 г). Реакционную смесь оставляют с перемешиванием на всю ночь при температуре 100 С, охлаждают и отгоняют при пониженном давлении до получения масла коричневого цвета. Масло собирают в воде, дважды экстрагируют дихлорметаном, промывают 2но водным раствором гидрата окиси натрия, затем водным раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении до получения твердого вещества темно- коричневого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывают из метанола с использованием активированного угля, получая требуемый продукт в форме игл бледно-желтого цвета, т.пл, 98°С.

Получение соединения (ii) окси-3-пропил-4- 2-(4-нитрофенокси) этокси -фенил этанон,

К гидриду натрия (1,78 г, 50% дисперсия) в сухом диметилформамиде (60 мл) прикапывают 2,4-диокси-З- пропилацетофенон (72 г) в диметилформамиде (20 мл) под азотом. Раствор нагревают до 100 С и быстро добавляют к нему 4-нитро-1-(2-хлор- этокси)бензол (7,5 г) и йодистый

Получение соединения (iii) 1 окси-3-пропил-4- 3-(4-аминофено пропокси -фенил}этанон,

1-{2-Окси-3-пропил-4- -(4-н фенокси)пропокси -фенил}зтг нон (19,6 г) растворяют в смеси эта (300 мл) и диметилформамида (100 к полученному раствору добавляю под атмосферой азота суспензию ладия на катализаторе из активи ного угля (1,0 г, 5%) в этаноле (50 мл), Суслензию после этого рируют на устройстве Parr при д 40 НИИ 60 фунтов на квадратный дюй

(4,22 кг/см ) при комнатной тем туре в течение 90 мин. Суспензи фильтровывают на целлите, промы этанолом и испаряют фильтрат пр ниженном давлении до получения ла коричневого цвета, которое р рают в порошок с водой и отфиль вывают до получения твердого ве ва коричневого цвета. Твердое в щество перекристаллизовывают из нола с активированным углем и п чают при этом твердое вещество лого цвета, т.пл. 7.5-77 Со

Получение соединения (iv) 1окси-3-пропил-4- 2-(4-аминофено этокси1-фенил}этанон„

1- {2-Окси-3-пропил-4- 2-(4-н фенокси)этокси -фенил этанон (6 растворяют в смеси этанола (250

45

50

55

натрий (5,5 г). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при температуре в течение 20 ч, охлаждают и испаряют под пониженным давлением до получения остатка в виде коричневого масла. Масло отбирают в воде, трижды экстрагируют дихлор- метаном,дважды промывают 2н. раствором гидрата окиси натрия и водным раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении до получения твердого вещества

коричневого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывают дважды из метанола, получая при этом кристаллическое вещество желтого цвета, т.кип. 124-125°С.

Аналогичным образом получают еле-, дующие соединения: -|2-окси-3про- пил-4- 4-(4-нитрофенокси)бутокси - фенил|этанон, т.пл. 103-105°С (МеОН), 1-{2-окси-3-пропил-4- 5-(4-нитроФенокси)пентокси -фенил этанон, С (EtOH) .

0

5

5 Фенокси)пентокси -фенил этанон, С (EtOH) .

Получение соединения (iii) 1-{2- окси-3-пропил-4- 3-(4-аминофенокси) пропокси -фенил}этанон,

1-{2-Окси-3-пропил-4- -(4-нитро- фенокси)пропокси -фенил}зтг нон (19,6 г) растворяют в смеси этанола (300 мл) и диметилформамида (100мл), к полученному раствору добавляют под атмосферой азота суспензию палладия на катализаторе из активированного угля (1,0 г, 5%) в этаноле (50 мл), Суслензию после этого гидрируют на устройстве Parr при давле- 0 НИИ 60 фунтов на квадратный дюйм

(4,22 кг/см ) при комнатной температуре в течение 90 мин. Суспензию отфильтровывают на целлите, промывают этанолом и испаряют фильтрат при пониженном давлении до получения масла коричневого цвета, которое растирают в порошок с водой и отфильтровывают до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывают из этанола с активированным углем и получают при этом твердое вещество белого цвета, т.пл. 7.5-77 Со

Получение соединения (iv) 1{2- окси-3-пропил-4- 2-(4-аминофенокси) этокси1-фенил}этанон„

1- {2-Окси-3-пропил-4- 2-(4-нитро- фенокси)этокси -фенил этанон (6,0 г) растворяют в смеси этанола (250 мл)

5

0

5

31376944

и диметилформамида:. (60 мл), к расттит

вору добавляют в атмосфере азота суспензию палладия на активированном угле (500 мг, 5%) в этаноле (50 мл), Затем суспензию гидрируют на устройстве Parr при давлении 60 фунтов на квадратный дюйм при комнатной температуре в течение 2 ч. Суспензию отфильтровывают при пониженном давлении для того, чтобы получить твердое вещество коричневого цвета. Твер- дое вещество перекристаллизовывают из этанола для получения твердого вещества кремового цвета, т.пл. 73- 74 °С.

Аналогичным образом получают следующие соединения: 1 -{2-окси-З-про- пил-4- 4-(4-аминофенокси)бутокси1- фенил этанон, 1-2-окси-3-пропил-4- 5-(4-аминофенокси)пентокси -фенил| этаном, т.пл. 70-72°С (EtOH).

Пример 1. (4-Аце- тил-3-окси-2-пропилфенокси)пропокси - фенилJ-1-(4-метоксифенилметил)-1Н- тетразол-5-карбоксамид„

1-(4-Метоксифенш1метил)-1Н-тет- разол-5-карбоксилат калия (10 г) и пиридин (1,8 мл) перемешивают вместе в сухом толуоле (140 мл) при 10°С. Прикапывают оксалил хлорид (30,7 мл), и смесь перемешивают при 15°С в течение 1 ч. Суспензию отфильтровывают, и оставшееся твердое вещество промывают сухим толуо- . лом (100 мл). Фильтрат и промывную жидкос ь затем испаряют при пониженном давлении и температуре.ниже для получения кислого хлорида грязно-желтого цвета, который растворяют в дизшорметане (20 мл) и добавляют по каплям-к 1- 2-окси-3-про- шш-4- 3-аминофенокси) пропокси фе- нил этанону (12,5 г) и пиридину j (2,8 мп) в сухом дихлорметане (140 мл) при 10°С. После добавления смесь нагревают до 25°С в течение 24 ч, дважды промывают водой (150 мл), затем насыщенным рассолом (100 мл), высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и испаряют под пониженным давлением, получая при этом твердое вещество коричневого цвета Твердое вещество растирают в порошок с эфиром, фильтруют и перекристаллизовывают из ацетонитршта до получения твердого вещества бледно-коричневого цвета, т.пл. 122-125 С. Пример 2. (4-Аце- тил-З-окси-2-пропилфенокси)этокси J- фенил j --1 -(4-метоксифенилметил) -1Н- тетразол-5-карбоксамид.

1-(4-Метоксифенилметил)-1Н-тет- разол-5-карбоксш1ат калия (6,28 г) и пиридин (1,1 мп) перемешивают в сухом толуоле (90 мл) при 10°С. Прика0 пывают оксалил хлорид (19,3 мл), и смесь перемешивают при 15°С в течение 1 ч. Суспензию отфильтровывают, а остаток отбирают сухим толуолом. Объединенные остаток и раствор для

5 промывания испаряют при пониженном давлении при температуре ниже 30°С, получая при этом кислый хлорид грязно-желтого цвета, который растворяют в сухом дихлорметане (20 мл) и

0 прикапывают его к 1-| 2-окси-3-про- пил-4- 2-(4-аминофенокси)этокси -фенил этанону (7,6 г) и пиридину (1,7 мл) в сухом дихлорметане (100 мл) при . После добавления

5 смесь оставляют нагреваться до

в течение 18 ч, дважды промывают водой (100 мл), затем насьш1енным рассолом (100 мл), высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают

0 и испаряют при пониженном давлении., получая при этом твердое вещество бледно-коричневого цвета. Твердое вещество рекристаллизуют из ацето- нитрила, получая при этом твердое

5

вещество бледно-желтого цвета.

т.пл. 123-225 С.

Аналргичным образом получают следующие соединения: (4-aцeтил- .3-oкcи-2-пpoпилфeнoкcи)бyтoкcиЗ-фe- (4-мeтoкcифeнилмeтил)-1H- тетразол-5-карбоксамид, т.пл. 111- (), (4-ацетил-3- окси-2-пропилфенокси)пентокси -фе- нил|-1-(4-метоксифенилметил)-1Н- тетразол-5-карбоксамид, т.пл. 107- 110°С (CH-CN).

Пример 3. Н-{4- 3-(4-Аце- тил-3-окси-2-пропилфенокси)пропок- си -фенил)-1Н-тетразол-5-карбоксамид.

Раствор 1-(4-метоксифенилметил) тетразол-5-карбоксамида (3 г) и анизола (2,2 г) в трифторуксусной кислоте (30 нл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденный раствор испаряют при понижен- ном давлении до тех пор, пока не остается твердое вещество коричневого цвета, которое перемешивают с эфиром в течение 30 мкн отфильтровывают и

0

высушивают до получения твердого вещества бледно-коричневого цвета. Твердое вещество рекристаллизуют из этанола до получения твердого кристаллического вещества желтовато- коричневого цвета,.т,пл. 200-202°С.

Пример 4. N (4-Аце- тил-3-окси-2-пропилфенокси)этоксиЗ фенил -Ш-тетразол-З-карбоксамид,

Раствор 1-(4-метоксифенилметил) тетразол-5-карбоксамида (4,5 г) и анизола (3,3 г) в трифторуксусной кислоте (43 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток перемешивают с эфиром в течение 30 мин и отфильтровывают до получения твердого вещества коричневого цвета, которое рекристаллизуют из этанола, получая при этом твердое кристаллическое вещество желтовато-коричневого цвета, ТоПЛс 201-203°С.

Аналогичным образом получают сле- дукяцке соединения: N - 4-(4-(4-aцe- тил-3-oкcи-2-пpoпилфeнoкcи)бyтoкcиJ- фeнш |-1H-тeтpaзoл-5-кapбoкcaмид, т.пл. 190-191°С (EtOH); N-((4- ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)пенток сй 3-фенил -1Н-тетразол-5-карбоксамид т.пл о 142-1440С ().

Следущие примеры иллюстрируют приготовление типичных составов, со- держа1щх активное с фармакологической точки зрения вещество в соответствии с предлагаемым изобретением.

Пример 5. Аэрозоль: активный ингредиент 100 мг, этанол 30 мл; вещество, обеспечивающее перемещение 12/14, q .S.

Активный ингредиент растворяют в этаноле, разливают в стеклянные бутылки, герметизируют с помощью клапана (обеспечивающего замер до 0,05 мл) и заряжают смешанными веществами, обеспечивающими выбрасывание содержимого.

Пример 6. Таблетка: актив- ньй ингредиент 100 мг, сухой крахмал 400 мг; поливинил пирролидон 50 мг; крахмал на основе карбоксиме- тила натрия 30 мг, стеариновая кислота 20 мг.

Активный ингредиент и крахмал смешивают вместе, полученную массу смешивают с раствором поливинилпир- ролидона в спирте. Массу вьщавлива- ют через сито, высушивают, придают

5

5

Q

о

0

5

0

5

0

5

нужный размер и смешивают с крахмалом на основе карбоксиметила натрия и стеариновой кислотой перед сжатием в машине,изготавливающей таблетки. При этом получают таблетки весом 620 мг.

Пример 7. Капсулы: активный ингредиент 30 мг; текучий крахмал 300 мг силиконовая жидкость 3 мг.

Порцию крахмала смешивают с силиконовой жидкостьюо К порошку добавляют активный ингредиент и оставшееся количество крахмала. Эту смесь вводят внутрь изготовленных из твердого желатина капсул.

Соединения в соответствии с предлагаемым изобретением фармакологически активны , являются ингибиторами лейкотриенного воздействия, что показано в ходе испытаний ин витро на фрагменте подвздошной кишки морской свинки при концентрациях от 10 нг до 50 мкг в соответствии с методом Скилда, используя LTD , в качестве антагонистического соединения предлагаемые соединения, проявляют ICp относительно LTD , при концентрации менее 10 мол.% показано в опыте ин виво по исследованию пульмональ- ной функции .морской свинк : ПО мето- дике Остена и Дразена при дезах внутривенного введения от 0,05 мкг до 5,0 мг/кг и в ходе модифицированного испытания Герксхаймер при дозах, составляющих от 25 до 200 мг/кг. Испытание Герксхаймер основано на создаваемой у морских свинок с помощью LTDj бронхоспазмы, которая напоминает приступ астмы у человека. Соединения в соответствии с предлагаемым изобретением подавляют также образование лейкотриенов, что подтверждается их поведением в опыте, описанном Харвеем и Осборном.

Известное соединение (4-аце- тил-3-окси-2-метилфенокси)пропокси7 бензойной кислоты обеспечивает 1C - значение для морской свинки в испытании на подвздошной кишке в 18 мкмоль, что представляет собой гораздо меньшую активность по сравнению с активностью соединений предлагаемого изобретения.

Предлагаемые сое динения имеют сле- ICcQ-значения, мкмоль:

Соединение по примеру:

3 0,2

40,1 4 (первое допелнительное соединение) 0,1 4 (второе дополнительное соединение)1,2

Соединения предлагаемого изоб15е- тения испытывались с помощью анализа поведения животных при аэрозольном применении активного соединения морским свинкам в дозе 0,1 мг/мл. Ни одно из соединений не оказывало токсического действия. Формула из обретени

Способ получения азотсодержащих органических соединений формулы

cHjCo-Q o-f.CHzVo-O Icoно CHzCHjCH,

где п - 2,3,4 или 5 отличающийс соединение формулы

Y

Н

тем. что

где R

Н I

H-N

0-{CH2 ri-0- -toH(N CHjCH, g

N - защитная группа.

подвергают взаимодействию с трифтор- уксусиой кислотой в среде анизола при температуре кипения реакционной смеси.

Изобретение касается получения азотсодержащих органических веществ, в частности (4-aцeтил-3-oк- cи-2-пpoпилфeнoкcи)-C2C5-aлкoкcи -фe-