Рентгеноконтрастное средство Советский патент 1984 года по МПК A61K49/04 C07C211/00 

Изобретение относится к медицине и касается рентгеноконтрастного сре ства, которое может быть применено в вазографии, урографии и томографи Известно рентге оконтрастное средство, содержащее контрастное вещество и воду l . Однако известное рентгеноконтрас ноё средство обладает высокой вязкостью и недостаточной водораствори мостью. Целью изобретения является повышение водорастворимости и снижение вязкости. Поставлеиная цель достигается тем, что в рентгеноконтрастное средство, содержащее контрастное вещество н воду, в качестве контрас нОгб бёщества содержит бис-(2,5где (НОХ алкил 1,3-диоксиизопропил 2,3-диоксипропил или 1,З-диокси-2-оксиметилизопропилводород, или метил, представляют собой контрастное вещество, которое отлича ется высокой водорастворимостью и (Ho).,jff/7«i/fl-NH- do (ЛО) ояК /л-иН-(1 г-3 с алкилирующим средством общей формулыКг (лт) где R и R|- атом галогена, 1,Вг, С1 или сульфат или сульфонатный остаток (-OSOji-OR,-OS02- алкрш или -050 арил), или реакционноспособное функциональ- 5S гд ное производное 5-(Н-алкил-ч(гоксиациламино)-2,4,6-трийодизофталевой . кислоты общей формулы

(I)

dO-(JH(4)H)-R диоксипропиламид) 5-(П-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-(К-метил-о6-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: Бис-(2,3-диоксипропш1амид) 5-(М-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-(N-метил-чС-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты 15-85 Остальное Бис-оксиалкиламиды 5- (Ы-алкил-лб-оксиациламЬно)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей форму;ш низкой вязкостью и применяется в рентгеноконтрастных средствах. Получают бис-оксиалкиламиды 5-(N-алкил-об-оксиащшамино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты путем взаимодействия бис-диоксипропиламида 5-oi-оксиацш1амино-2,4,6-трийодизофталевой кисло Ь общей формулы -CJO-CiH(OH)-R R., имеют указанное значение; А - низший ацилокси с числом атомов С от 1 до 5 или атом галогена;

V СО - реакционноспособный остаток галогена ангидрида или ангидрида кислоты подвергают взаимодействию с ди- или триоксиалкилами- 5 ном.

Бис-оксиалкиламид 5-о{,оксиациламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты подвергают реакции с алкилгалогенидом, алкилсульфатом или соответствую-О щим алкиловьи эфиром сульфокислоты, например метан-, бензол-, илитолуолсульфокислоты, в присутствии основания.

Алкилирующими средствами формулы 5 R;|- X являются метилбромид, метилйодид, метилхлорид, диметилсульфат, метиловый эфир метан-, бензол-, толуолсульфокислоты этш1бромид,этилйодид, этилхлорид, диэтилсульфат, 20 этиловый эфир метан-, бензол-, толуол сульфокислоты, пропилбромид, пропилйодид, пропилсульфат, пропиловый эфир метан-, бензол-, толуолсульфокислоты, бутилбромид, бутилйодид, 25 дибутилсульфат, бутиловый эфир метанбензол-, толуолсульфокислоты, амилйодид, амилбромид, амиловый эфир метан-, бензол-, толуолсульфокисдоты.

Выделяющаяся во время алкилирова- ЗО ния сильная кислота улавливается присутствующим основанием. В качестве основайий применяют, напрш ер, сильные щелочи, такие как алкоголяты щелочных металлов, гидроокиси щелоч- 35 ных металлов (NaOH, КОН, LiOH), карбонаты щелочных металлов (NajCOa KeCOi), четвертичные гидроокиси аммония (гидроокись тетраметиламмония).. Реакцию взаимодействия ведут обычно до в полярном растворителе, таком как вода, низшие спирты (МеОН, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин), низшие простые гликолевые эфиры (метоксиэтанол, этоксиэтанол, бути- 45 локсиэтанол), кетоны (ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилиозобутилкетон), или в исключительно апротонных растворителях, таких как гексаметанол (МПТ), диметил- 50 формамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМАЦ), диметилсульфоксид (ДМСО) или в смесях растворителей. Подогреванием смеси ускоряют реакцию.

Можно приготовить реакционноспо- 55 собное производное 5-(Н-алкил-в -оксиациламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы 1У, которое

затем подвергают взаимодействию с диоксипропиламином или его функциональным производным и проводят гидролиз.

Подходящими реакционноспособными производными кислоты для названной реакции взаимодействия являются галогенангидриды кислоты, в частности ее хлорангидрид, т.е. дихлорангидрид 5- (К-алкил-1й -ацш1оксиациламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты, или соответствующий ангидрид с органической или неорганической кислотой. Подходящими органическими кислотами являются например, низшие жирные кислоты, такие как пропионовая, масляная, валериановая, или полуэфиры угольной кислоты, такие как монометиловый, моноэтиловый или монобензиловый эфир угольной кислоты. Подходящими неорганическими кислотами являются азотистоводородная кислота, полуэфиры серной кислоты, фосфорная и фосфористая кислоты, диалкиловые эфиры фосфористой кислоты, например диэтиловый.

Реакцию взаимодействия с диоксипропиламином или его производным веду обычно в инертном растворителе, например таком, как Д№, ДМАЦ, при температуре от -10 до примерно 150 С.

В качестве оксиалкиламинов или их производных применяют предпочтительно следующие соединения: 1,3-диоксиизопропиламин (Серинол); 2,3-диоксипропиламин; трис-(-оксиметил)-аминометан 2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиол |, а также его кетами или ацетали, например 5-амино-2,2-диметил-1,3-диоксан, 4-аминометил-2,2-диметил-1,3-диоксолан; 5-амино-2-метил-1,3-диоксан; 5-амино-2-фенил-1,3-диоксан или 5-амино-1,3-диоксан.

Пример 1. Бис-(диоксиизопропиламид) Ъ-5(К-метил- Л-оксипропионш1амино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

58,3 г бис-(1,3-диоксиизопропиламида) Ъ-5-ы-оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты растворяют в 200 мл воды, а затем к раствору добавляют стехиометрическое количество 2 н. раствора едкого натра. Раствор с рН 11,9 выпаривают в вакууме досуха. Остаток, состоящий из 5-N-натриевого соединения (натриевой соли) бис-(1,3-диоксиизопропш1амида) Ь-5-о -оксипропиониламино) -2,4,6-трдйодизофталевой кислоты, высушивают в вакууме при 100 С. J Эквивалентный вес для C,-j Hj вычислено 799,27; найдено 799,08. Полученную натриевую соль (60 г) растворяют в 220 мл диметилацетагтд (ДМАЦ), а затем при 30 С по каплям добавляют 12,7 метилйодида. После этого йеремешивают в течение 1 ч при АО С, пока реакция практически не завершается, что контролируют с помощью хроматографии. Затем раство выпаривают в вакууме. Сиропообразны остаток при перемешивании вводят в 600 мл ацетона, причем выпадает про дукт (и йодистый натрий). Полученны осадок отфильтровывают, растворяют в 400 мл воды и наконец полностью обессоливают, пропуская раствор сна чала через колонку, загруженную катионитом (например Amberlite IR 120), а затем через колонку, загруженную анионитом (например Amber lite IR 45). Элюат вьтаривают досу ха. Выход целевого продукта 42,2 т (71% от теоретического). (после перекристаллизации из абс, этанола) около 250°С (спекается при 190с). Тонкослойная хроматограмма (ТСХ) на силикагеле: растворитель хлороформ/метанол/аммиак (25%) 6:3:1. R/ 0,29 и 0,33. Найдено,%: 47,99. Ci8«24l3N Og Вычислено, %: I 48,12. Водорастворимость 100% (г/об.) при . То же соединение получают, если описанной исходной смеси метилйодид заменяют 11,4 г диметилсульфата (0,09 моль) и поступают дальше, как описано. Метилированием только ограничено водорастворимого бис-(1,3-диоксиизо пропиламида) ВЬ-5 -оксипропионилам но-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают бис-(1,3-диоксиизопропиламид) ВЬ-5-(Н-метил-оС-оксипропионйл амино)-2,4,6-трийодизофталевой кис298-ЭООС (с разложением) R - 0,34 и 0,39 с СНсед(МеОН)КНдОН 6:3:1. Этот проду очень легко можно растворить в воде но его растворы являются пересыщенПример 2. Бис-(1,Э-диoкcиизoпpoпилaмид) Ъ-5-(К-этщ1 -окси52пропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. 90 г 5 N-натриевого соединения бис-(1,3-диоксиизопропиламида) L-5-а4-оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 240 мл ДМАЦ подвергают реакции с 26,5 г этилйодида и перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 66 г названного соединения (73% от теоретического). 295-297°С разложением). ТСХ : R.f 0,27; растворитель СНСез(МеОН)НН4.0Н (25%) 6:3:1. Найдено,%: I 47,21. Вычислено,%: I 47,29. tOjj 18,83°(с 10% в воде). Пример 3. Бис-(1,3-диoкcиизoпpoпшIaмид) Ь-5-(М-пропил-о4-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. 38 г 5Ы-натриевого соединения бис-(1,3-диоксиизопропиламида) L-5- |6-оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 120 мл ДМАЦ подвергают реакции с 7,5 г пропилбромида аналогично примеру 1 при Распределением между бутанолом и водой обессоливают продукт. Выход: 18,43 г целевого продукта, т.е. 50% теорет. 149°С (спекается при 142с). ТСХ: Rf 0,35; 0,42 и 0,48. Растворитель CH CP /CHCCj 10:3. Найдено, %: I 46,25. С2о«гвЧ з08 Вычислено, %: I 46,47. Водорастворимость 100% (г/об.) при . Пример 4. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) Ь-5-(Ы-бутил-ог.-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталебой кислоты. 80 г натриевой соли бис-(1,3-диоксйизопропиламида) Ь-5- 1б-оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофтгшевой кислоты в 240 мл ДМАЦ подвергают реакции с 17,8 г бутилбромида при 40-80 С. Распределением между метилэтиленом и водой (противоточной экстракцией) обессоливают продукт. Выход 30 г целевого продукта. (после переос:аждения из изопропанола/простого диизопропилового эфира и повторного перерастворения в воде) UO-US C. тех: R 0,36; 0,46 или 0,51. Растворитель СН2Се2/МеОН 10:3. , Найдено,%: I 45,88. Сг.Н оХ КзОд Вычислено,%: I 45,69. Водорастворимость 100% (г/об.). Пример 5. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-(Ы-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты . 50 г натриевой соли бис-(1,3-диок сиизопропиламида) 5-Н-оксиацетиламино-2,А,6-трийодизофталевой кислоты . в 250 мл ДМАЦ подвергают реакции с 13,8 г метилйодида аналогично пример 1. Получают 37,9 г бис-(1,3-диоксииз пропштамида) 5-(Н-метилоксиацетилами но)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 77% теоретического выхода. 215-220°С. ТСХ: R 0,45. Растворитель зтил ацетат/ледяная уксусная кислота/води 15:3:5. Найдено,. %: I 48,61. . Вьтислено,%: I 48,99. Применяемый в качестве промежуточ ного продукта бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают согласно известному способу. А) 59,6 г дихлорангидрида 5-амино -2,4,6-трийодизофталевой кислоты в ДМАЦ подвергают реакции с 34 г ацето сиацетилхлорида с получением 67,5 г дихлорангидрида 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с Т«. 234-235°С. Б) К 150 г дихлорангидрида 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 810 мл ДМАЦ добавляю 80 г трибутиламина, а затем 49,2 г Серинола (1,3-диоксиизопропиламина) в 540 мл ДМАЦ. Получают 172 г бис-(1,3-диоксиизопропиламида) 5-ацеток сиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, который расплавляется с разложением при 190-192с. Это соединение взвешивают в воде и при 45°С тщательно обрабатывают 1 н. раствором едкого натра при значении рН 11 до полного гидролиза ацетоксигруппы. Полученный раствор обессоливают перколяцией, пропуская его через колонку с катионитом (Amberlite IR 12 а затем через колонку с анионитом (Amberlite IR 45) . Элюат выпаривают досуха, а затем растворяют в 90%-ном этаноле с получением 73 г названного промежуточного продукта в кристаллическом виде. Трд 300°С (с разложением) . Пример 6. Бис-( 1 ,-3-диоксиизопропиламид) 5-(Ы-этил-оксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Продукт получают реакцией 50 г натриевой соли бис-(1,3-диоксиизопропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с зтилйодидом. Трд210°С. Найдено,%: I 48,10. Вычислено,%: 1 48,12. Пример 7. Бис-(1,3-диоксиизопро пил амид) Ь-5-(Ы-метш1-оЬ-оксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофташевой кислоты (синтез). К раствору 14,5 г дихлорангидри а L-5-(N-мeтил-oC -aцeтoкcипpoпиoнилaмино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 35 мл с перемешиванием при О 2 С добавляют по каплям 9,1 г Серинола (1,3-диоксиизопропиламина) в 30 мл ДМФ. Затем перемешивают еще 3 ч при 20 С и наконец выпаривают реакционную смесь до образования сиропа. Остаток выкристаллизовывается при растирании с дихлорметаном. Сырой продукт растворяют в 100 мл воды. Эвакуированием удаляют растворитель и при 40-50 С 2 н. водным раствором едкого натра значение рН доводят до 11,6, а затем проводят гидролиз. Непрерывно добавляя гидроокись натрия, поддерживают значение рН на постоянном уровне. Всего расходуется 29 мл 2 н. раствора едкого натра. Полученный щелочной раствор разбавляют 200 мл воды и обессоливают перколяцией, пропуская его через колонку с катионитом (например Amberlite IR 120) и через колонку с анионитом (например Amberlite IR 45). Элюат выпаривают досуха. Выход 11,08 г целевого продукта,т.е. 70% теоретического выхода. Т (после повторной перекристаллизации из бс.э анола) 280 С (спекается при 210.С). тех на силикагеле: растворитель этилацетат/ледяная уксусная кислота/ вода 10:5:3. Одно пятно при RJ 0,29. Используемый в качестве промежуточйого продукта дихлорангидрид Ь-5-(Н-метил-о6-ацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают следующим образом. A)5-амино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту в серной кислоте обрабатывают формальдегидом по известному способу с получением 5-метил амино2,4,6-трийодизофталевой кислоты с Тпл 198-200 С. тех на силикагеле с растворителем этилметилкетон/этанол/вода/ледяная уксусная кислота 20:8:5:1,5. R. 0,55 Б) 23 г 5-метиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты кипятят при температуре дефлегмации в 120 мл тионилхлорида в присутствии 0,1 мл хинолина в течение 7ч. После полной отгонки тионилхлорида остаток при перемешивании добавляют к 120 г ледя ной воды, содержащей 125 г поваренно соли и 12 г бикарбоната натрия. Полученный продукт экстрагируют 200 мл зтилацетата. Из экстракта кон центрированием получают дихлорангидрид 5-метиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. 167 С, тех на силикагеле с растворителем бензол/гексан 1:1; Rf 0,50. Найдено,%: Cg 11,74; ;j .62,74. i3NOo В15гчисленоД: СС 11,62;J 62,44. B)К 12 г дихлорангидрида 5-метил амино-2,4,6-трийодизофталевой кислот в 30 мл ДМАЦ при добавляют по каплям хлорангидрид L-otr-ацетоксипропионовой кислоты. Затем перемепшвают еще 1-2 ч при 20°С. Реакционный раствор, перемешивая добавляют к ледяной воде. Выпавший продукт отфильтровывают,высушивают и перекристаллизовывают из незначитель ного количества бензола. Таким образом,получают 14гдихлрр а нгидрида Ъ-5-(Ы-метил-1 -ацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с Т д187-190 С. тех на силикагеле с растворителем гексан/хлороформ/этилацетат 3:1:1; 2 пятна при 1Ц 0,22 и 0,5. Найдено,%: еб 9,80; I 52,46. Вычислено,%: еВ 9,76; I 52,59. Пример 8. Бис-(2,3-диоксипропиламид) L-5-(N-мeтил)i-oкcипpoпиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. В 14,5 г дихлорангидрида L-5-(Nметил-об-ацетоксипропиониламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 30 мл ДМФ по каплям растворяют 9,4 г 2,3диоксипропиламина (1-амино-2,3-пропандиола). К раствору добавляют 50 мл ДМФ, после чего его подвергают обработке, описанной в примере 7. Получают 10,8 г целевого продукта, т.е. 68% теоретического выхода. Тщ (после перекристаллизации из этанола) (спекается при ) . тех на силикагеле: растворитель этилацетат/ледяная уксусная кислота/ вода 10:5:3. Одно пятно при R 0,45. Найдено,%: 1 47,0; HgO 2,8. Вычислено,%: I 47,05; Н«0 2,23. Пример 9. Вис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(М-метилоксиацетш1амино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. К 5-Х-натриевому соединению бис-(2,Э-диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (49 г) в 250 мл ДМАЦ, полученному аналогично примеру 1, добавляют по каплям при 25 е 13,5 г метилйодида, а затем смесь перемешивают еще несколько часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 300 мл метиленхлорида, в результате чего выпадает образовавшийся продукт в смеси с йодистым натрием, еырой продукт растворяют в воде и обессоливают с помощью ионообменника. Получают 36 г бис-(2,3-диоксипрошшамида) 5-(М-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофтапевой кислоты, : т.е. 75% от теоретического. Т{.д 190 191 е (аморфный продукт). тех на силикагеле: растворитель 2-бутанон/ледяная уксусная кислота/ вода 15:3:5. Пятна при значении { 0,48 и 0,40. Растворимость: продукт очень легко растворяется в воде и метаноле, но только ограниченно в этаноле (в 20 об.ч. при температуре кипения и в 35 об.ч. при ). Применяемый в качестве промежуточного продукта бис-(2,3-диоксипропилмид) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают согласно известному способу.

2А,4 г дихлорангидрида 5-ацетоксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 60 мл ДМАЦ при перемешиваНИИ по каплям добавляют к раствору г 2,3-диоксипропиламина (1-амино-2,3-диоксипропана) в .100 мл ДМАЦ.

Получают маслянистый бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-ацетоксиацетш1амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты Это соединение растворяют в 250 мл воды и при тщательно обрабатывают 40 мл 1 и. раствора едкого натрдо полного гидролиза ацетокси-группы.

Полученный раствор обессоливают перколяцией, пропуская его сначала через колонку с катионитом (Amberlite IR120), а затем через колонку с анионитом (Amberlite IR 45) . Элюат выпаривают. Через некоторое время проводят кристаллизацию. Перекристаллизацией из небольшого количества воды получают желаемый промежуточный продукт, бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-оксиацетш1амино-2,4,6-триЙодизофталеврй кислоты (19,4 г) в чистом виде. Т(ц 290°С.

ТСХ: R 0,24; растворитель этилацетат/этанол/аммиак (25%-ный) 15:7:6.

Найдено,%: С 25,01; I 49,75.

C 6«2obN 08

Вычислено,%: С 25,18; I 49,89.

Пример 10. Бис-(2,3-диоксипропнламид) 5-(М-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты.

А) 90 г бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты суспендируют в 700 мл ДМАЦ. При 4СгС к суспензии добавляют 95 г раствора едкого натра в метаноле. Образуется 5-М-натриевое соединение. Метанол, реакционную воду и часть ДМАЦ отгоняют в вакууме. Получают 496 г раствора, содержащего 0,234 моля 5-N-натриевого соедиtнения бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофтапевой кислоты.

Б) К раствору 13 г метилбромида в 160 г ДМАЦ с перемешиванием при прикапывают в течение 45 мин 390 г (0,091 моля) раствора, описан, ного выше, а затем перемешивают еще несколько часов при 0-5®С. Обработку осуществляют по примеру 9.

Получают 60,1 г бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-(N-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 85% от теоретического.

ТСХ на силикагеле, растворитель этилацетат/ледяная уксусная кислота/ вода 10:5:3. Пятна при значении R.J 0,3 и 0,45. Продукт можно перекристаллизовывать из 95%-ного этанола. Tf, 305-310 С (с разложением).

В) К раствору 13,8 г (0,109 моль) диметилсульфата в 150 мл ДМАЦ с перемешиванием в течение 50 мин по каплям добавляют 390 г описанного под А раствора натриевого соединения бис-(2,3-диоксипропиламида) 5-оксиацетиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Реакционную смесь перемешивают несколько часов, а затем ее перерабатывают по примеру 1.

Получают 62,4 г бис-(2,3-Диоксипропиламида) 5-(}{-метилоксиацетиламиг но)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 88% от теоретического. Тщ (после перекристаллизации из 95%-ного этанола) 305-310 С (с разложением).

Пример 11. Бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(М-метилоксиацетиламино)-2,4;6-трийодизофталевой кислоты.

К раствору 18,2 г 1-амино-2,3,пропандиола в 70 мл ДМАЦ с перемешиванием при 5 С в течение 45 мин по каплям добавляют 28,4 г дихлорангидрида 5-(М-метилацетоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой Кислоты в 90 мл ДМАЦ. Реакционную смесь перемешивают еще несколько часов и потом выпаривают в вакууме до образования сиропа. Остаток растирают с метиленхлоридом и ацетоном, затем декантиpjTOT растворитель. Обработкой вакуумо остаток освобождают от растворителя, а затем его растворяют в 200 мл воды и поддерживают на уровне значения рН 11-11,5, осторожно добавляя при 45 С всего 50 мл 2 н. раствора едкого натра, в результате чего гидролизуется ацетоксигруппа.

Полученный раствор обессоливают перколяцией, пропуская его через колонку с катионитом (например 200 мл Amberlite IR 120), а затем через другую колонку с анионитом (например 250 мл Amberlite IR 45) . Элюат выпаривают, остаток растворяют в метаноле :К раствору добавляют затем метиленхлорид, в результате чего необходимый продукт выпадает в осадок. Выход 22 г названного соединения, т.е. 190 С от теоретического. Тщ около (спекание происходит при 165С). тех на силикагеле: растворитель 2-бутанон/ледяная уксусная кислота/ вода 15:3:5, Пятна при R 0,48 и 0,40. Найдено,%: I 48,69. St«2i4Va Вычислено,%: 148,99. Соединение очень легко растворяе ся в воде и метаноле (100% г/об.). Используемый в качестве промежуточного продукта дихлорангидрид 5-( -метилацетоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают следующим образом. К 32 г дихлорангидрида 5-метилам но-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 80 мл ДМАЦ при перемещивании при 0-5 С добавляют по каплям 10,7 г ацетоксиацетилхлорида. Смесь затем в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. При перемеши вании реакционный раствор добавляют к ледяной воде и получают 36,7 г дихлорангидрида 5-(N-метилацетоксиацетиламино) -2,4,6-трийодизофталево кислоты с Тщ198-200°С. Выход 98,8% от теоретического. тех на силикагеле с растворителе бензол-метанол 10:3; R 0,64. Найдено,%: СС 10,05; I 53,41. C,HgCe2l,NO Вычислено,%: С 9,9; I 53,3. о Пример 12. Бис-(2,3-диокси пропиламид) 5-(1-метилоксиацетш1ами но)-2,А,6-трийодизофталевой кислоты А) Бис-2,3-изопропилидендиоксипропиламид) 5-(М-метилоксиацетилами но)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты или бис- 2,4-диметил-1,3,-диоксолан -(4)-шшетиламид 5-(М-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталево кислоты. К 17,8 г дихлорангидрида 5-(N-. -метилацетоксиацетиламино) -2,4,6 -трийодизофталевой кислоты в 50 мл ДМАЦ при 5-8°С при перемешивании и по каплям добавляют раствор 16 г 4-аминометил-2,2-диметил-1,3-диоксо лана. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, затем отфш1ь ровывают выпавший в осадок гидрохло рид и выпаривают фильтрат полностью под вакуумом. Остаток суспендируют 1 2 в воде, отфильтровывают, растворяют в водном растворе метанола и обрабатывают 2 н. раствором едкого натра при 50-55 с и значении рН 10,5-11,0, причем гидролизуется полностью ацетоксигруппа. Осторожно добавляя соля ную кислоту, полученный раствор доводят до нейтральной реакции в воде, причем выкристаллизовывается бис(2,3-изопропилидендиоксипропиламид) 5- (N -метилокс1 ацетиламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Выход 15,2 г, т.е. 71% от теоретического. (после перекристаллизации из разбавленного метанола) 180-181 С. ТСХ: R 0,295, растворитель хлороформ/гексан/метанол 3:3:1. Найдено,%: I 44,08. S « obN3°s Вычислено,%г I 44,41. Это соединение очень легко растворяется в метаноле, этаноле и хлороформе, но плохо растворяется в воде. Б) Бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(М-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. 15 г бис-(2,3-изопропилидендиоксипропиламида) 5- (W -метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты растворяют в растворе 185 мл 0,.1 н, водной соляной кислоты и 185 мл метанола и при перемешивании выдерживают 5 ч при 50с. Перколяцией реакционный раствор освобождают от соляной кислоты, пропуская его через колону с 75 мл слабо основного ионита, например Amberlite 45, и выпаривают досуха. Получают 12,2 г бис-(2,3-диоксипропш1амида) 5-(М-метилоксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, т.е. 90% от теоретиТп 190 С (аморфный продукт). ческого. из 95%перекристаллизацииного этанола 300 С (с разложением). Среди описанных в примерах соединений предпочтение в применении отдается бис-(оксиалкиламндам) 5-(N-метил-с -оксиациламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты формулы (111), так как они по сравнению с высшим N-алкилпроизводными лучше растворяются в воде и легче доступны. Среди соединений формулы (111) оксиацетилпроизводные обычно предпочитают оксипропионилпроизводным, так как их получают более простым образом, они обладают требуемой высокой водорастворимостью. Среди оксиалкиламидов благодарят простоте своего изготовления предпочивают 2,3-диоксипропиламиды.Типичный представитель этой группы бис-(2,3диоксипропиламид) 5- (11-метш1оксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (соединение А), По сравнению с другими соединениями он отличается очень высокой водорастворимостью, низкой вязкостью своих водных раство ров и высокой стабильностью. в табл. 1 и 2 представлены свойства соединения и двух других известных неионогенных рентгеноконтрас ных средств, а именно Б) бис-(1,3,-диоксиизопропиламида li, -5-о1-оксипропиониламино-2, А, 6-трийодизофталевой кислоты и В) 3-ацетил амино-4 -метилацетиламино-2,4,6-трийодбензоилглюкозамина. Таблица 1Из табл. 1 видно, что полученное согласно изобретению соединение А обладает более высокой растворимость в воде и значительно более низкой вязкостью, чем известные соединения Б и В. Следовательно, растворы соединения А можно применить в более высоких концентрациях, причем их ввод впрыскиванием благодаря низкой вязкости не создает затруднений. Из табл. 2 видно, что осмотическое давление полученного согласно изобретению соединения А нижне осмотического давления известного соединения. Следовательно, нагрузка организма при даче соединения А более низкая, чем при даче соединения Б. Бис-(оксиалкиламиды) 5-(М-алкил-оС-оксиациламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты общей формулы (11), применяются, главным образом, в виде их водных растворов. В зависимости от вида назначения применяют 15-85%-ные растворы (г/об., т.е. 100 г контрастного средства в 100 мл раствора) с содержанием йода OT-vSO дол/420 мг/мл. Предпочтение отдается концентрированным растворам. Вид ввода зависит от органа, который должен стать видимым. Для вазографии растворы впрыскивают или вливают в соответствующие кровеносные сосуды. Для урографии растворы впрыскивают или вливают внутривенно. Для усиления контрастов в томографии с ЭВМ растворы в зависимости от усиливаемого контраста (органа или ткани) вводят либо внутривенно в кровообращение либо избирательно впрыскиванием в кровеносную систему отдельного органа или в полость тела. Для миелографии и радикулографии растворы инстиллируют после люмбальной или субокципитальной пункции. При вентрикулографии пунктируются прямо желодочки.

Дозировка: миелография«v5 - 15 мл; радикулография (vS - 5 мл; вентрикулография /V1 - 2 мл.

Изготовление растворов реитгеноконтрастных средств простое, так как отгадает необходимость в изготовлении соляных растворов.

Чистые амиды 2,4,6-трийодиэофталевой кислоты, полученные согласно описанным примерам, растворяют, например, в стерильных условиях в необходимом количестве двухкратно

Ингредиенты и свойства

дистиллированной воды, отфильтровывают, наливают в бутылки для сыворотки или ампулы и затем стерилизуют. Предлагаемые амиды трийодизофталевой кислоты при стерилизации при высокой температуре не разлагаются.

Пример 13. Состав растворов для впрыскивания, содержащих бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-(и-метш1оксиацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты (соединение А), представлен в табл.3.

.Таблица 3

Растворы (по 20 мл) с содержанием йода, мг/мл

РЕНТГЕНОКОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО, содержащее контрастное вещество и воду, отличающееся тем. что, с целью повышения водорастворимости и счижения вязкости,в качестве контрастного вещества оно содержит бис-

Соединение А, г

Динатриевая- кальциевая соль гек- сагидрата этилендиаминтетрауксусной кислоты, мг

Трометамин трис-(оксиметил;-ами

200

300

420

12,25

17,15

11,0

7,8