Изобретение относится к способу получения новых, пригодных для применения в качестве рентгено-контрастных препаратов производных 2,4,6-трийодбензойной кислоты общей формулы
соон
где Y - простая химическая связь или -СН2-группа,
X - двухвалентный алкиленовый радикал с 2-3 атомами углерода, который может быть замещен атомом кислорода,
R - водород, гетероциклический радикал структуры А, обозначенной в формуле I, ами1ГО-, ациламино-, ацнламинометил-, N-алкилациламино-, N-алкилкарбамол- (алкил-NH- -СО)-группа или алкилеидиациламиногруппа формулы
где алкилеи может быть замещеи атомом кислорода,
В имеет вышеуказанную структуру, обозначенную в формуле I.
Гетероциклическая группа А характеризует новые производные бензойной кислоты. Гетероциклическая группа представляет собой предпочтительно лактамогруппу, например N-бутиролактамил-, N-6-валеролактамнл- и
Ы-у-валеро«тактамилгрунну. Гетероциклической группой может быть также морфолинонЗ-ил-4-групна.
Новые соединения обычно применяют в форме их нетоксичиых водорастворимых солей с металлами или аминами. В качестве солей с металлами применяют соли натрия, лития и в соответствующем случае соли кальция и/или магния или их смесн; в качестве солей с аминами используют предпочтительно соли
с алкаиоламинами, в особенности соли с моИО-, ди- н пoлигидpoкcиaлкилa ИIla пL например Н-метилглуками 10вые или диэтаноламнновые. Предпочтительны соединения формулы 1, в
которыхR - алкнленднациламиногрунпа
-NH-СО-алкилен-СО-ХН-В, имеющие два трийодированных остатка бензойной кислоты формулы
соон
ТчН-СО-олкилен-СО- 1 где Y и X имеют вышеуказанное значение, алкилен означает алкиленостаток, содержащий до 10 атомов, углерода, который может быть замещен несколькими атомами кислорода. Соединения формулы I, в которых R - водород или предпочтительно ациламино-, ациламинометил-, N-алкилациламино-, или N-алкилкарбамоилгруппа (алкил-NH-СО), или гетероциклический заместитель структуры А, пригодны предпочтительно для урографии и изображения сосудов. Соединения формулы II или их легко водорастворимые соли могут быть применены как контрастные препараты или желчи. Некоторые из соединений этой группы пригодны также для изображения сосудов, например как средства для аниографии. При соответствующем изготовлении новые рентгепоконтрастные препараты применимы также для бронхиографии и для изображения полостей в теле. Предлагаемый способ состоит в том, что соединение общей формулы HjN-YЕ Ш где R - водород, питро-, амино-, ациламино-, ациламинометил-, N-алкилациламино-, алкиламинокарбамоил- или алкилендиациламиногруппа, Х2, Хз и Х4 - водород или галоген, предпочтительно йод или хлор, подвергают реакции обмена с соединением общей формулы НО-СО-X-СН2-Z где X имеет вышеуказанное значение, Z - галоген, или остаток сульфата или сульфоната. Полученную при этом реакционную массу обрабатывают щелочью, а затем, если это необходимо, переводят известным способом в конечные продукты общей формулы I, выделяют их или превращают в соли. В качестве производного кислоты общей формулы IV используют нредпочтительпо галогенангидрид кислоты, например хлорапгидрид, ангидрид или сложный эфир. Z - представляет собой галоидный радикал- хлор, бром или йод, или остаток сульфата или сульфоната, например остаток алкил- или арилсульфоната (R-SO2-О-). Необходимые для изготовления многих, входящих в объем данного изобретения целевых продуктов конечные операции заключаются, например, в восстановлении нитрогрупны (R), в одновременном восстановительном отщеплении галогена (если Хг, Х4 или Хз означают, например, атом хлора), в последующем трийодировании полученного производного 5аминобензойной кислоты хлоридом йода (JCI) или комплексным соединением хлорида йода (HJCb) в щелочной обработке и, наконец, в ацилировании еще свободной в соответствующем случае ароматической аминогруппы (R) реакцией обмена с реактивными производными карбоновых кислот, предпочтительно с реактивными производными алкансо,(о-дикарбоновых кислот общей структуры Е-СО-алкилен-СО-Е, причем алкилен, как отмечено выше, может содержать до 10 атомов углерода и может содержать атомы кислорода, Е-реактивный кислотный остаток, например остаток галогенангидрида, азидный остаток или остаток ангидрида кислоты (см. примеры 10 и 13-21). Полученные продукты алкилируют в соответствующем случае (см. примеры 26 и 27). Пример 1. З-(М-бутиролактамил)-2,4,6трийодбензойная кислота. 6,2 г (0,01 моль} 3-у-хлорбутироиламино-2, 4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в 15 мл 2,67 н. водной гидроокиси калия и нагревают 3 час до 70°С, после этого реакционную .массу охлаждают, разбавляют 30 мл воды и экстрагируют этиловым эфиро.м. Водную фазу освобождают в вакууме от эфира и подкисляют соляной кислотой, причем осаждается вышеуказанный продукт. Выход 5,5 г (94,4% от теории), т. пл. 260-265°С. После перекристаллизации из 80 мл метанола получают чистый продукт с т. нл. 270-272°С. Вычислено для CiiH8J3N03, %: С 22,66; Н 1,38; J 65,31. Найдено, %: С 22,62; Н 1,46; J 65,31. Тонкослойная хроматограмма; на силикагеле GF 254 (Мерк), растворитель бутилацетат : ледяная уксусная кислота : вода 5 : 1 : 1; только одно пятно: Rt 0,62. Применяемую как исходный материал 3-ухлорбутироиламино - 2,4,6 - трийодбензойную
амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты (41,2 г) приблизительно в 300 мл сухого хлорбензола с 14 г ухлорбутироилхлорида в течение 2 час до 115-120°С. При этом выделяется продукт, его очищают переосаждением из смеси этилацетата и петролейного эфира. Выход 40,3 г (80% от теории), т. пл. 208-210°С. Тонкослойная хроматограмма: Rj 0,57 (бутилацетат : ледяная уксусная кислота : вода 5 : 1 : 1). Продукт не растворяется в воде, легко растворяется в теплых низших спиртах.
Пример 2. 3- (Морфолинон-3-ил-4) -2,4,6трийодбензойная кислота.
6,35 г (0,01 моль) 3-(р-хлор-этоксиацетиламино)-2,4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в 15 мл 2,67 и. гидроокиси калия и оставляют стоять на 14-24 час при комнатной температуре. Далее процесс ведут так, как описано в примере 1. Выход 5,6 г (93,5% от теории), т. пл. 270°С (с разложением). После перекристаллизации из 300 мл 95%-ного этанола получают чистый продукт, который плавится при 280°С с разложением.
Вычислено для СпН81зМО4, %: J 63,57.
Найдено, %: J 63,53.
Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,24 (бутилацетат: : АсОН : : 1 : 1).
Продукт не растворяется в воде, хлороформе и этилацетате, немного растворяется в спиртах.
Необходимую как исходный материал 3-(рхлорэтоксиацетиламипо)-2,4,6 - трийодбензойную кислоту получают нагреванием 20,6 г 3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты с 7,6 г р-хлорэтоксиацетилхлорида в 160 мл аиокеана (3 час, 90°С). Осажденный водой продукт плавится после перекристаллизации из этанола при 23ГС с разложением. Выход 15,8 г (62% от теории).
Пример 3. З-(М-б-Валеролактамил)-2,4,6трийодбензойная кислота.
К раствору температурой 90°С 20,6 2 (0,04 моль) 3-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 40 мл диметилацетамида прибавляют 10 г (0,05 моль) б-бромвалероилхлорида. Реакционный раствор перемешивают 3 час при 90°С, после этого охлаждают и выливают в 300 мл воды, причем осаждается 26 г сырой З-(Ы-б-бромвалероиламино)-2,4,6трийодбензойной кислоты с т. пл. 120-130 С. Этот сырой продукт растворяют в 50 мл 2,12 н. водной гидроокиси калия и оставляют стоять приблизительно на 16 час при комнатной температуре. Раствор разбавляют водой до 250 мл, доводят до рН 4 и экстрагируют небольшим количеством этилэфира.
Водную фазу освобождают от эфира обезгаживанием и сильно подкисляют, причем осаждается циклизированный продукт. Выход 21 г (87% от теории), т. пл. 233-235°С. После перекристаллизации из 200 мл этанола получают чистую 3- (N-6-валеролактамил) -2,4,6-трийодбензойную кислоту с т. пл. 235-238°С.
Вычислено для Ci2HioJ3NO3, %: С 24,14; J 63,78.
Найдено, %: С 24,13; J 63J8. ЭкВ. вес: вычислено 596,93; найдено 600. Тонкослойная хроматограмма : Rf 0,29 (бутилацетат : АсОН :вода 5: 1:1).
Продукт не растворяется в воде, хлороформе и маслах, растворяется в холодном метаноле и этаноле, легко растворяется в кипяш,ем метаноле и этаноле. Натриевая и N-метилглукаминовая соль растворяются в воде при 20°С
примерно на 100%.
Пример 4. MoHO-N-метпламид 5- (N-бутиролактамил)- 2,4,6-трийодпзофталевой кислоты.
К суспензии 28,6 г (0,05 моль) моно-М-метиламида 5-амипо- 2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 30 мл диметилацетамида прибавляют по каплям при 90°С 8,4 г (0,06 моль) у-хлорбутироилхлорида. Перемешивают 3 час при 90°С, охлаждают и вливают в 500 мл воды. Отделяют 27,6 г образовавшегося моноN-метиламида 5- (N-Y-хлорбутироиламино) -2, 4,6-трийодизофталевой кислоты, т. пл. эквивалентный вес: найдено 679, вычислено 676,5. Затем его растворяют в 60 мл 2,5 н.
водной гидроокиси калия. Раствор оставляют стоять приблизительно на 20 час при комнатной температуре, затем разбавляют 200 мл воды, доводят до рН 4, обеспечивают активным углем и после этого сильно подкисляют
соляной кислотой при 50°С. При этом осаждается 20 г (63% от теории) моно-N-метиламида 5-(N-бутиролактамил)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с т. пл. 250°С. Сырой продукт растворяют в минимальном количестве
водного аммиака. Раствор выливают при 50°С в избыточную теплую разбавленную соляную кислоту, причем осаждается чистый продукт с т. пл. 251°С. Вычислено для Ci3HiiJ3N2O4 %: С 24,40;
J 59,60.
Найдено, %: С 23,80; J 58,50. Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,51 (бутанол:ледяная уксусная кислота:вода 3:2 : :1).
Продукт пе растворяется в хлороформе, немного растворяется в воде (24%), очень хорошо растворяется в низших спиртах. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются примерно на 40 и
100% соответственно.
Пример 5. MoHO-N-метиламид 5-(морфолипон-3-ил-4) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты.
Процесс ведут по примеру 4. 28,6 г моноN-метиламида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты подвергают реакции обмена в ЗОмл диметилацетамида при 90°С с 9,4 г р-хлорэтоксиацетилхлорида. Получают 28 г моно-Nметиламида 5-(Ы-р-.лорэтоксиацегиламино)-2, 4,6-трийодизофталевой кислоты. Т. пл. 250°С; эквивалентный вес: найдено 697, вычислено 692,5.
Циклизацию проводят в 50 мл 3 н. водной
рии) чистого циклизованного продукта с т. пл. 250°С.
Вычислено для CisHuJsNsOs, %: С 23,80; J 58,04.
Найдено, %: С 23,18; J 56,35.
Экв. вес: вычислено 658; найдено 655,95.
Тонкослойная хроматограмма: Ri 0,58 (ВиОН:АсОН:вода 3: 1 : 1).
Продукт не растворяется в хлороформе, немного растворяется в воде (2%), холодных метаноле (1,5%) и этаноле (3,3%), в кипящих метаноле (20%) и этаноле (17%). Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при растворяются примерно на 100%.
Пример 6. MoHO-N-метиламид 5-(N-6-Baлеролактамил) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты.
22.05г (0,03 моль} моно-Ы-метиламида 5(N-6- бромвалероиламино) - 2,4,6 - трийодизофталевой кислоты растворяют в 45 мл 2,7 н. водной гидроокиси калия при 20°С. После 15 час раствор разбавляют 250 мл воды, доводят до рН 5, обесцвечивают активным углем и после этого сильно подкисляют, причем осаждается вышеуказанный циклизоваиный продукт. Выход 12,8 г (65,5% от теории); т. пл. 250-253°С.
Продукт очищают растворением в минимальном количестве водного аммиака, высаливанием образовавшейся аммониевой соли посредством NHiCl, отфильтровыванием аммониевой соли, растворением продукта в чистой и осаждением свободной кислоты соляной кислотой.
Вычислено для Ci4Hi3J3N204, %: С 25,71; J 58,22.
Найдено, %: С 25,82; J 58,03.
Экв. вес: вычислено 653,97, найдено 654.
Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,57 (ВиОН:АсОН:вода 3:2: 1).
Продукт не растворяется в хлороформе, посредственно растворяется в воде (3-4%), легко растворяется в низших спиртах. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются примерно на 100%.
Применяемый MOHO-N-метиламнд 5-(N-6бромвалероиламино) -2,4,6- трийодизофталевой кислоты готовят аналогично моно-1 -метиламиду 5- (N-7-хлорбутироиламино) -2,4,6-трнйодизофталевой кислоты (пример 4) реакцией обмена MOHO-N-метиламида 5-амино-2,4, 6-трийодизофталевой кислоты (28,6 г) с ббромвалероилхлоридом (11,95 г. Количество 34,8 г (94,8%); т. пл. 260-262°С, после растворения в кипящем метаноле и прибавлении воды т. пл. 277-279°С.
Пример 7. 3-(N-Бутиролактамил)-5-ацетиламино-2,4,6-трийодбензойная кислота.
28.6г (0,05 моль) З-амино-5-ацетиламино2,4,6-трийодбензойной кислоты суспендируют в 40 мл диметилацетамида, нагревают до 90°С и прибавляют 8,4 г (0,06 моль} у-хлорбутироилхлорида. Реакционный раствор перемешивают 3 час при 100°С, охлаждают и выливают в 600 мл воды. При этом выделяется
26 г 3-(N-Y-xлopбyтиpoилaмииo)-5-aцeтилaмино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, т. пл. 220-
223°С; ЭКВ. вес: найдено 672, вычислено 675.
Для циклизации этот промежуточный продукт растворяют в 50 мл 3 н. водной гидроокиси калия и раствор оставляют на ночь нри комнатной температуре. После разбавления раствора 250 мл воды его сильно подкисляют, при этом осаждается циклизованный продукт.
Его переосаждают смесью гидроокиси аммония и соляной кислоты. Выход 17,5 г (55%); т. пл. 250°С.
Вычислено для С1зНиЛзН2О4, %: 24,40; J 59,52.
Найдено, %: С 24,42; J 59,50.
Экв. вес: вычислено 639,95, найдено 640. Тонкослойная хроматограмма: Rj 0,45 (ВиОН:АсОН:вода.3: 1:1). Продукт не растворяется в воде и хлороформе, растворяется в кипящем этаноле, легко растворяется в кипящем метаноле. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются примерно на 100%.
Пример 8. 3-(Морфолинон-3-ил-4-5-ацетиламнно)-2,4,6-трийодбензойная кислота.
Продукт получают но примеру 7. 28,6 г 3-амино-5-ацетиламино-2,4,6- трийодбензойной кислоты подвергают реакции обмена в 40 мл диметилацетамида нри 90-100°С с 9,4 г
р-хлорэтоксиацетилхлорида. Получают 29 г 3- (N-p -хлорэтоксиацетиламино) -5-ацетиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, т. пл.250°С. Циклизацию проводят в 50 мл 3,3 н. водной гидроокиси калия. Продукт очищают через
циклогексиламиновую соль, которую получают прибавлением теплой спиртовой суспензии кислоты к циклогексиламину; при этом сначала растворяется кислота, затем выделяется соль. Выход чистой циклизованной кислоты
18 г (55% от теории), т. нл. 250°С.
Вычислено для dsHnJsNaOs, %: С 23,80; J 58,04.
Найдено, %: С 23,74, J 57,90. Экв. вес: вычислено 655,95; найдено 661.
Тонкослойная хроматограмма: Rj 0,59 (BuOH: АсОН:вода 3:2: 1).
Продукт не растворяется в воде, хлороформе и спиртах. Натриевая соль и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются
на 100%.
Пример 9. 3-(М-Бутиролактамил)-метил5-амино-2,4,6-трийодбензойная кислота.
а) 3-(Ы- -Хлорбутироиламино)-метил-5-нитро-6-хлорбензойная кислота.
К 691,8 г (3 моль} 3-аминометил-5-нитро-6хлорбензойной кислоты Felder et al., Helo, chim acta 48,259 (1965) в 3000 мл диоксана температурой 90°С прибавляют в течение 1 час при перемешивании 507 г (3,6 моль}
ухлорбутироилхлорида, перемешивают еще 6 час при 90°С и после этого выливают в 30- 40 мл воды. Осажденный сырой продукт растворяют в 6 л 5%-ного раствора гидрогенкарбоната натрия, раствор обесцвечивают активлотой. Выход 700 г (70% от теории), т. пл. 128-130°С.
Экв. вес: вычислено 335,14; найдено 335.
Тонкослойная хроматограмма: R{ 0,40 (СНС1з:АсОН 4:1).
б)3-(N - Бутиролактамил)-метил-5-нитро-6хлорбензойная кислота.
700 г (2,09 моль} 3-(Ы-у-хлорбутироиламино)-соединения, полученного в н. а, растворяют в 3000 мл воды, содержащей 540 г (8,36 моль} гидроокиси калия (85%-ной). Полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре, после этого его разбавляют водой до 10 л и сильно подкисляют соляной кислотой, причем продукт осаждается. Выход 436 г (71% от теории), т. пл. 227- 229°С. Экв. вес: вычислено 298,68; найдено 300,5.
Тонкослойная хроматограмма: Rt 0,30 (бутилацетат : АсОН : вода 5 : 1 : 1).
в)3- (N-Бутиролактамил) -метил-5-амино-2,4, 6-трийодбензойная кислота.
72 г (0,24 моль циклизованного продукта, полученного по п. б, растворяют в 5 л воды, содержащей 240 мл 1 н. NaOH, и после внесения 9 г 10%-ного катализатора палладий на угле гидрируют при 50-55°С, причем постоянным добавлением всего 240 мл 1 н. NaOH рН реакционного раствора поддерживают между 6 и 7. После поглощения необходимого количества водорода для восстановления нитрогруппы и удаления 6 атомов хлора катализатор отфильтровывают и фильтрат из натриевой соли 3-(Ы-бутиролактамил)-метил-5-аминобензойной кислоты выливают в 40 мл воды, содержащей 300 мл 36%-ной соляной кислоты. Затем при перемешивании вылива от приблизительно в течение 1 час при 50°С 800 мл 1 н. раствора KJClg. Иодирование заканчивается после приблизительно 15 час перемещивания.
Сырой продукт отсасывают на нутче и переосаждают посредством NaOH/HCl. Тонкая очистка происходит высаливанием натриевой соли посредством поваренной соли.
Получают 100,5 г (68% от теории) чистого продукта, который плавится при 250°С.
Вычислено для C 2HiiJ3N2O3, %: С 23,55; J 62,22.
Найдено, %: С 23,60; J 62,32.
Экв. вес: вычислено 61,94; найдено 610.
Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,37 (этилацетат : изонропанол : аммиак 11 : 7 : 4).
Продукт не растворяется в воде, метаноле, этаноле, хлороформе и этилацетате, растворяется в диоксане (1,5% при 20°С; 3% при 96°С). Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются на 100%.
Пример 10. 3-(1 -Бутиролактамил)-метил5-ацетиламино-2,4,6-трийодбензойная кислота.
9,15 г 3-(Ы-бутиролактамил)-метил-5-амино2,4,6-трийодбензойной кислоты в 75 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают до 50°С, прибавляют 0,2 мл серной кислоты и после этого перемещивают 30 мин при 70°С,
10
Реакционный раствор испаряют в вакууме. Остаток растворяют в разбавле 1ном растворе едкого натра и раствор нагревают до 70°С 1 час, причем постоянно добавляют раствор едкого натра так, чтобы величина рН среды была щелочной. Подкисленнем соляной кислотой осаждают ацетилированный продукт.
т. пл. 260-
Выход 7,3 г (75% от теории), 265°С. %: С 25,71;
Вычислено для Ci4H.3J3N2O4, J 58,22.
Найдено, %: С 25,78; J 58,24. Экв. вес.: вычислено 653,97, найдено 650. Тонкослойная хроматограмма: Rf 20,18 (этилацетат : изонропанол : концентрированный аммиак 11 : 7 : 4).
Продукт не растворяется в воде, метаноле, этаноле, этилацетате и хлороформе.
Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются на 100%.
Пример 11. 3-(N-Бyтиpoлaктaмил)-метил5-(N-бyтиpoлaктaмил)-2,4,6 - трийодбензойная кислота.
К 18,4 г 3-(N-бyтиpoлaктaмил)-мeтил-5-aмино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 30 мл диметилацетамида прибавляют при 90°С 4,6 з
Y-хлорбутироилхлорида и перемешивают 3 час
при 90°С. Реакционную массу выливают в
200 мл воды, при этом выделяется 20,5 г
3-(N-бyтиpoлaктaмил)-мeтил-5-N - у - хлорбутироиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты,
т. нл. 190-193°С.
Циклизация этого промежуточного продукта происходит в результате выдерживания его в течение ночи в 50 мл 2,5 н. водной гидроокиси калия. После разбавления концентрированного щелочного раствора 200 мл воды осаждают циклизованный продукт подкислением соляной кислотой. Выход 14 г (70% от теории), т. пл. 190-200°С.
Растворением в 600 мл кипящего этанола и кипячением раствора в течение нескольких минут продукт переводят в стабильную высокоплавкую кристаллическую форму. Процесс кристаллизации происходит в неостывшем продукте, при этом он выкристаллизовывается. Выход 11 г (55% от теории); т. пл.250°С. Вычислено для Ci6Hi5J3N2O4, %: С 28,26; J 55,9. Найдено, %: С 28,31; J 55,85.
Экв. вес: вычислено 680,03, найдено 684. Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,24 (этилацетат : изопропанол : аммиак 55 : 35 : 20).
Продукт не растворяется в воде и хлороформе, мало растворяется в низщих спиртах, немного растворяется в кипящих метаноле и этаноле (примерно 3%). Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при растворяются примерно на 100%.
Пример 12. 3-(Ы-б-Валеролактамил)-метил-5-амино-2,4,6-трийодбензойная кислота. Продукт получают аналогично примеру 9. а) 46 г (0,2 моль} 3-аминометил-5-нитро-6хлорбеизойиой кислоты подвергают реакции обмена в 320 мл диоксана с 47,6 г (0,24 моль}
б-бромвалероилхлорида нагреванием в течение 6 час до 90°С. Получают 58 г 3-(б-бромвалероиламино)-метил-5-нитро-6 - хлорбензойной кислоты с. т. пл. 123°С.
б)Циклизация соединения, полученного в п. а, происходит в результате выдерживания его в течение ночи в 180 мл 3,3 н. водной гидроокиси калия. Циклизованный продукт после разбавления водой осаждают путем подкисления соляной кислотой.
Выход 35 г (56% на 3-аминометил), т. пл. (после перекристаллизации из этанола) 250°С.
Экв. вес: вычислено 312,71; найдено 314,5.
Тонкослойная Хроматограмма: Rt 0,14 (СНС1:АсОН 95:5).
в)25 г (0,08 моль) циклизованного продукта, полученного по п. б, гидрируют в присутствии 3 г катализатора (угля) в разбавленном водном слабощелочном растворе натриевой соли. Полученный раствор натриевой соли 3-(Nб-валеролактамил)-метил - 5 - аминобензойной кислоты подкисляют и трийодируют 330 мл 1 н. водного раствора KJCU при 50°С. Получают 31,5 г 3-(М-б-валеролактамил)-метил-5амино-2,4,б-трийодбензойной кислоты (выход 63%), т. пл. 163°С.
Экв. вес: вычислено 626,01, найдено 623. Этот продукт переводят в стабильную, высокоплавкую кристаллическую форму кипячением в 150 мл метанола, т. пл. 235°С (с разложением).
Вычислено для С1зП|зЛзМоОз, %: С 24,94; J 60,82.
Найдено, %: С 24,91; J 60,80.
Экв. вес: вычислено 626,01, найдено 626.
Тонкослойная хроматограмма: R{ 0,35 (этилацетат : изопропанол : аммиак 11 : 7 : 4).
Продукт не растворяется в воде и хлороформе, мало растворяется в низших спиртах. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются на 100%.
Пример 13. Зубериноил-бис- 3-(М-бутиролактамил) - метил-5-карбокси - 2,4,6 - трийоданилид.
К раствору 24,5 г (0,04 моль) 3-(М-бутнролактамил) - метил - 5 - амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 40 мл диметилацетамида прибавляют по каплям 5,1 г (0,024 моль) дихлорида пробковой кислоты (зубериноилдихлорида). Реакционный раствор постепенно нагревают до 95°С, перемешивают 3 час при этой температуре и после охлаждения выливают в 200 мл воды. Осажденный при этом продукт переосаждают через раствор его натриевой соли посредством соляной кислоты.
Получают 26,4 г производного дианилида пробковой кислоты, т. пл. 230°С (245°С с разложением), повторно его выпаривают кипяш;им ацетоном, и после этого очиш,ают через его аммониевую соль, которую высаливают посредством NH4C1. Выход 17,8 г, т. пл. 241°С (с разложением).
Тонкослойная хроматограмма: Rt 0,45 (изопропанол : изобутанол : аммиак 2 : 5 : 3).
Продукт не растворяется в воде и хлороформе, немного растворяется в холодном этаноле (3%), легко растворяется в холодном метаноле (20%) и кипяш,ем этаноле (50%). Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются на 100%.
Пример 14. Азелаиноил-бис- 3-(М-бутиролактамил)-метил-5-карбокси - 2,4,6 - трийоданилид.
12,25 г 3-(Ы-бутиролактамил)-метил-5-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты подвергают реакции обмена в 25 мл диметилацетамида при 95°С с 2,25 г дихлорида азелаиновой кислоты (2 час). После разбавления водой и переосаждения посредством раствора гидроокиси натрия и соляной кислоты получают 11,7 г продукта с т. пл. 214°С, который вываривают ацетоном, причем не полностью прореагировавший материал удаляется.
Таким образом получают 9,5 г (69%) нового дианилида азелаиновой кислоты с т. пл. 220°С (спекание при 200°С).
Вычислено для СззНа еНЮа, %: С 28,80; J 55,33.
Найдено, %: С 28,58; J 55,0q. Экв. вес: вычислено 688, найдено 694. Тонкослойная хроматограмма: Rr 0,50. Продукт не растворяется в воде, хлороформе и этилацетате, легко растворяется в метаноле и этаноле. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются на 100%.
Пример 15. Ceбaцинoил-биc- 3-(N-бyтиролактамил)-метил-5-карбокси - 2,4,6 - трийоданилид.
15,3 г (0,025 моль) 3-(N-бyтиpoлaктaмил)метил-5-амино-2,5,6,-трийодбензойной кислоты подвергают реакции обмена в 25 мл диметилацетамида с 2,9 г (0,0125 моль) дихлорида себациновой кислоты при 95°С (3 час). Образовавшийся продукт осаждают 400 мл воды и переосаждают из разбавленного раствора едкого натра соляной кислотой. Полученное таким образом сырое производное дианилида себациновой кислоты очищают вывариванием ацетоном, причем побочные продукты удаляются. Выход 9,5 г (54,6% от теории); т. пл. 220- 225Ч; (спекание при 195°С).
Вычислено для C34H36J6N4O8, %: 29,37; J 54,78.
Найдено, %: С 29,40; J 54,70. Экв. вес: вычислено 695,07, найдено 695. Тонкослойная хроматограмма: Rj 0,59 (AcOH:BuOH: 1).
Продукт не растворяется в воде и хлороформе, легко растворяется в метаноле и этаноле. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются на 100%.
Пример 16. Пи.мeлинoил-биc- 3-(N-бyти ролактамил)-метил-5-амино-2,4,6 - трийоданилид.
13
подвергают реакции обмена в 40 мл диметилацетамида с 4,6 г (0,04 моль) дихлорида пимелиновой кислоты (3 час, 95°С). Процесс ведут по примеру 13. Выход произзодного днанилида пимелиновой кислоты 17,1 г (63% от теории), т. пл. 240°С (с разло кспием).
Вычислено для Сз1Нзо бК4О8, %: J 5б;48.
Найдено, %, J 55,62.
Экв. вес: вычислено 674, найдено 666.
Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,40 (растворитель изопропанол : изобутанол : концентрированный аммиак 2 : 5 : 3).
Продукт не растворяется в воде и хлороформе, мало растворяется в холодном этаноле, легко - в холодном метаноле (10%), очень легко - в кипящих этаноле (25%) и метаноле (50%). Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются на 100%.
Пример 17. 2 ЛLeтилaдипинoил-бпc- 3-(Nбyтиpoлaктaмил)-мeтил-5-кapбoкcи-2,4,6 - трнйоданилид.
6,22 г (0,0 моль) З-(Ы-бутиролактамил)метил-5-амино-2,4,6-трийод бензойной кислоты в 10 мл диметилацетамида подвергают реакции обмена с 1,2 г (0,006 моль) дихлорида 2-метиладипиновой кислоты при 95°С. Процесс ведут по примеру 13, причем отпадает выпаривание ацетоном. Выход 2,35 г, т. пл. 210°С (226°С разложение).
Вычислено для CsiHsoJeN-Os, %: 27,62; J 56,48.
Найдено, %: С 27,85; J 56,37.
Экв. вес: вычислено 674, найдено 679.
Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,44 (растворитель ВиОН : АсОН : вода 3 : 2 : 1).
Продукт не растворяется в воде, легко растворяется в холодных метаноле и этаноле, очень легко - в кипящих метаноле и этаноле. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются на 100%.
Пример 18. 4,7-Диоксадекан-1,10-дионлбис- 3-(Ы-бутиролактамил)-метил-5- карбокси2,4,6-трийоданилид.
15,3 г (0,025 моль) З-(М-бутиролактамил)метил-5-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты подвергают реакции обмена в 25 мл диметилацетамида с 3,65 г (0,015 моль дихлорида 4,7-диаксадекан-1,10-дикарбоновой кислоты при 95°С (3 час). Процесс ведут по примеру 15. Выход 12,5 г (59,8% от теории), т. пл. 215-220°С (спекание при 200°С).
Вычислено для C32H32J6N.i06, %: С 27,59; J 54,62.
Найдено, %: С 27,56; J 54,58.
Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,39 (растворитель изобутанол:изопропанол :концентрированный аммиак 5 : 2 : 3).
Продукт не растворяется в воде и хлороформе, легко растворяется в холодных метаноле и этаноле, очень легко - в кипящих метаноле и этаноле.
14
триевая и N-метплглукаминовая соли в БОДР прп 20°С растворяются ла 100%.
Дп. 4,7-д юксадскам-1,10-дикарбоповой кислоты получают нагреванием 48,5 г 4.7-д 1Оксадекап-1,10-дикарбо110вой кислоты с 70 мл тионилхлорида, т. пл. .
Пример 19. 4,7-Д1Юксадека11-1,10-диоплбнс- 3- (N-6-валеролактамил) - мет11л-5- карбокси-2,4,6-трнйодак Л1 д.
18,35 г (0,03 .1.о.П)) 3-(N-6-вaлepoлaктaм: лЬ мeтил-5-a i Iнo-2,4,6-тpийoдбeнзoйнoй К 1СЛОТЫ (см. npii,ep 12) в 30 мл диметилацетамида подвергают реакции обмена с 4 г (О., моль) дихлорида 4.7-диоксадекан-1,10-дикарбоновой
кислоты при 95°С в 3 час. Растворитель отгоняют в вакууме (2 мм рт. ст.). Остаток про,ывают ведой, растворяют в разбавленном растворе едкого натра п осаждают соляной кислотой. Сырой продукт перекрпсталлизовывают из приблпзитсльно 100 мл изопропанола. Вь;ход 10,4 г; т. пл. 225-: 230°С (спекание при 200°С).
Вычислено для Ca-JissJeNiOio, %: С 28J1; J 53 54
Найдено, %: С 28.82; J 53,30.
Тонкослойная хроматограмма: Rf 0,41 (ВиОН:АсОП:вода :3:2: 1).
Продукт ме растворяется в воде п хлороформе, очень легко растворяется в холодных
метаноле и эталоне. Натриевая и N-метилглукаминовая солп в воде при 20°С растворяются па 100%.
Пример 20. 4.8-Диоксаундека}1-1,11-диоилбис- 3-(М-бутпролактамил)-метил-5 -карбоксп2,4,6-трийоданплнд.
24,5 г 3-(1 -бутпролактампл)-метил-5-амино2,4,6-трийодбе1 зойной кислоты подвергают реакции об.мена в 50 мл- д мстилацетамида при с 6.2 г дихлорида 4,8-диоксаундекан1,11-дикарбоносоГ) кислоты (3,5 час). Образовавщпйся продукт осаждают 500 мл воды, нереосаждают из разОавленного раствора едкого натра соляной кислотой, вывари1зают 140 .ил нзопропанола, охлаждают до 5°С, фильтруют
п еще раз нереосаждают.
11,5 г (41% от теории); т. ил. 190 - 195°С (спекание при ).
Вычислено для C33H3..J6N4Oio, %: С 28,15; J 54,07.
Найдено, %: С 28,07; J 53,83.
Экв. вес: вычпслено 704, найдено 695. ТонкослоЙ 1ая хроматограмма: Rf 0,46 (бутанол : ледяная уксусная кислота : вода 3 : :2 : 1 на спликагеле).
Продукт не растворяется в воде и хлороформе, очень легко растворяется в метаноле и этаноле. Натриевая п N-метилглукаминовая соли в воде прп 20°С растворяются на 100%. Пригмененный как промежуточный продукт
дихлорид 4,8-диоксаупдекан-1,11-днкарбонозой кислоты получают нагреванием (15,4 г) 4,8-диоксаундекан-1,11-днкарбоновой кислоты Hixon, journal of the American chemical Society 70, 1948, стр. 1333-1334 с 20 .нл тиоil5
РИД дикарбоновон кислоты кипятят при 125- (0,005 мм рт. ст.. Выход 15 г (90,5% от теории).
Экв. вес: вычислено 128,56, найдено 128,5%.
П р и iM е р 21. Адипиноил-бис- 3- (N-бутиролактамил) -5-карбокси-2,4,6-трийодаиилид.
а)З-у-Хлорбутироиламино -5 - нитробензойная кислота.
135,2 г (0,48 моль) ухлорбутироилхлорида прибавляют по каплям в течение 10 мин к раствору температурой приблизительно 80°С 143,6 г (0,4 моль) З-амиио-5-нитробензойпой кислоты в 300 мл диоксана. Реакционный раствор перемешивают 2 час при 80-90°С, затем охлаждают и выливают его в 2,2 л воды. Через некоторое время выделяется 204 г (89% от теории) 3- -хлорбутироиламино-5-нитробензойной кислоты в кристаллической форме, т. ил. 204°С (после иерекристаллизацни из зтилацетата).
Вычислено, %: С 46,08; Н 3,86; С1 12,37; N 9,77.
Найдено, %: С 46,24; Н 3,93; С1 12,20; N 9,78.
б)3- (N-Бутиролактамил) -5-нитробепзойная кислота.
112 г (0,375 -коль) З- -хлорбутироиламино5-нитробе1 зойной кислоты растворяют в 550 мл воды, содержащей 74 г (1,135 моль 85%-ной гидроокиси калия. Раствор оставляют стоять. После нескольких часов образуется 99,5% от теоретически возможного количества ионов хлора, т. е. замыкание кольца происходит практически количественно. Реакционный раствор разбавляют 500 мл воды и подкисляют 18%-пой соляной кислотой (150 мл, при этом осаждается продукт, который переосаждениемпосредством раствора
NaOH/HC и вгогделением Na-соли из концентрированного насыщенного NaCl водного раствора. Выделенная из ее натриевой соли чистая 3-(М-бутиролактамил)-5-нитробензойная кислота плавится при 245°С. Выход 63,5 г (67,5% от теории).
Вычислено, %: С 52,80; Н 4,02; N 11,20.
Найдено, %: С 52,85; Н 4,11; N 11,18.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf 0,55 (бутилацетат : ледяная уксусная кислота : вода ; 5 ; 1 : 1).
в)3- (N-Бутиролактамил) -5-амино-2,4,6-трийодбензойная кислота.
25 г (0,1 моль З-(М-бутиролактамил)-5нитробензойной кислоты растворяют в 400 мл воды и 100 мл 1 Н. МаОН и гидрируют после внесения 2,5 г 10%-ного катализатора (палладий на угле) при комнатной температуре. После расхода теоретически нужного для восстановления 5-нитрогруппы количества водорода отфильтровывают катализатор и фильтрат, содержащий натриевую соль 3-(Nбутиролактамил) -5-аминобензойной кислоты, выливают в 8 уг воды, содержащей 50 мл 36%ной соляной кислоты. В полученный раствор выливают при перемешивании в течение 20 ./иык
16
350 мл 1 и. раствора KJCb. Трийодирование заканчивают после 15 час перемешивания при комнатной температуре. Осажденный сырой продукт отсасывают на фильтре путча и промывают водой и разбавленным раствором бисульфита натрия. Продукт очищают переосаждением посредством NaOH/HCl и затем выделением натриевой соли из его концентрированного насыщенного NaCl водного раствора: 158,65 г продукта в 12 мл 30%-кого NaOH насыщено посредством 48 г NaCl.
Освобожденная из ее натриевой соли чистая 3-(Ы-бутиролактамил)-5-амино - 2,4,6-трийодбензойная кислота плавится при 260°С. Выход 48 г (80% от теории).
Вычислено, %; С 22,09; J 63,68.
Найдено, %: С 22,08; J 63,54.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле; Rt 0,25 (бутилацетат:ледяная уксусная кислота : вода 5:1:1).
Предварительным опытом выделяют промежуточный продукт - З-(Ы-бутиролактамил)5-аминобензойную кислоту доведением рН раствора, полученного после каталитического восстановления, до 4,1. Т. пл. 220°С.
Вычислено, %: С 59,99; Н 5,49; N 12,72.
Найдено, %: С 59,41; Н 5,69; N 12,62.
г) Адипиноил-бис- 3- (N - бутиролактамил)5-карбокси-2,4,6-трийоданилид. К суспензии 23,95 г (0,04 моль) и 3-(Ы-бутиролактамил)-5-амино - 2,4,6 - трийодбензойной кислоты в 30 мл диметилацетамида прибавляют по каплям 4,4 г (0,024 моль) дихлорида адипиновой кислоты. Реакционный раствор нагревают до 95°С (температура ванны) и переменивают 3 час при этой температуре. После охлаждения реакционный раствор выливают в 300 мл воды. Сырой продукт переосаждают посредством NaOn и разбавленной соляной кислоты.
Для дальнейщей очистки продукта выделяют его морфолиновую соль, для чего к кипящему метанольному раствору (60 мл) переосажденного продукта (22,6 г) добавляют 7 мл морфолина и образующуюся соль оставляют кристаллизоваться на ночь при 5°С.
Чистый продукт выделяют и осаждают из
его соли растворением в воде и выливанием в
3%-ную водную соляную кислоту температурой 70°С. Выход 12,8 г (49% от теории).
Т. пл. 270°С.
Вычислено для С28Н24ЛбК408, %: С 25,75; J 48,31. Мол. вес. 1305,95.
Найдено, %: С 25,50; J 57,90. Экв. вес: вычислено 652,98, найдено 652,5.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf 0,35 (бутанол : ледяная уксусная кислота : вода 3 : 2 : 1).
Это новое соединение практически не растворяется в воде, немного растворяется в метаноле, этаноле и хлороформе. Натриевая и N-метилглукаминовая соли легко растворяются в воде (100 г/100 мл при 20°С).
К суспензии 17,9 г (0,03 моль 3-(N-6yTJ ролактамил)-5-амино - 2,4,6 - трийодбеызойной кислоты в 40 мл диметилацетамида прибавляют по каплям 3,6 г (0,018 моль дихлорида пимелиновой кислоты. Реакцию обмена проводят при 95°С (температура ванны), длительность нагревания 3 час. Далее процесс ведут по примеру 21 г.
Выделенную морфолиновую соль перекристаллизовывают из смеси метанол - диоксан (2: 1). Выход 9,6 г (48% от теории) освобожденной кислоты, т. пл. 253°С.
Вычислено для C2)H26J6N4O8, %: С 26,39; J 57,68. Мол. вес. 1319,98.
Найдено, %: С 26,03; 56,81.
Экв. вес: вычислено 660, найдено 669.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf 0,39 (бутанол : ледяная уксусная кислота : вода 3 : 2 : 1).
Это новое соединение не растворяется в воде. Натриевая и N-метилглукаминовая соли очень легко растворяются в воде.
Пример 23. Ceбaцинoил-биc- 3-(N-бyтиролактамил)-5-карбокси-2,4,6 - трийоданилид.
23,95 г (0,04 моль) 3-(М-бутиролактамил)-5амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты, суспендированной в 50 мл диметилформамида, подвергают реакции обмена с 5,75 г (0,024 моль} дихлорида себациновой кислоты при 95°С (в течение 3 час.
Полученное производное дианилида себацпновой кислоты переосаждают из раствора NaOH соляной кислотой и после этого его очищают через аммониевую соль, которую высаливают посредством NH4C1.
Выход (сырой) 25,1 г (92% от теории). Т. пл. 253°С.
Вычислено для C32H32J6N408, %: С 28,21: J 55,90. Мол. вес. 1362,07.
Найдено, %: С 28,38; J 55,19.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf 0,52 (бутанол : ледяная уксусная кислота : вода 3 : 2 : 1).
Это новое соединение не растворяется в воде. Натриевая и :М-метилглукампновая соли очень легко растворяются в воде.
Пример 24. 3-(М-Бутиролактамил)-5-ацетиламинометил-2,4,6-трийодбензойпая кислота.
К раствору 29,3 г (0,05 моль З-амино-5-ацетиламинометил-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 60 мл диметилацетамида прибавляют по каплям в течение 10 мин при перемешивании 8,4 г (0,06 моль у-хлорбутироилхлорида. Реакционный раствор выдерживают 3 час при 90°С, затем охлаждают и вносят в 600 г ледяной воды.
Выделяется 27 г (83% от теории) З-у-хлорбутироиламино - 5 - ацетиламинометил - 2,4,6трийодбензойной кислоты. Т. пл. 145-147°С (с разложением).
20,7 г этого промежуточного продукта растворяют в 60 мл 2 н. водной гидроокиси калия и выдерживают 16-24 час при комнатной температуре.
Реакционный раствор разбавляюг 250 мл
воды и сильно подкисляют СОЛЯ110Й КИСЛОТОИ.
Выделяется сырой продукт. Его отфильтровывают, растворяют в разбавлсн 011 водной гмдроокиси , доводят рН до 5-6, обесцвечивают активным угле: 1 и приливают по каплям в 200 мл разбавленной водной соляной кислоты температурой . 16,5 г (84% от теории); т. пл. . Вычислено для Ci4Hi3J:,NoO.. %: С 25,71; J 58,22.
Найдено, %: С 25,59; J 58,11. Экв. вес: вычислено 653,97, найдено 646. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf 0,59 (бутанол : ледяная уксус; ая кислота : вода 3 : 2 : 1). Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются при.мерно на 100%.
Пример 25. 3- (Морфолинон-3-ил-4) -5ацетил аминометил-2,4,6-трийод бензойна я кислота.
По Примеру 24 подвергают реакции обмена
29,3 г 3-амино-5-ацет1 лам11Нометил-2,4,6-трпйодбензойной кислоты в 60 мл диметилацетамида с 9,6 г (0,06 моль} |3-.лорэтоксиацетнлхлорида.
Получают 24 г (68% от теории) 3-р-хлорэтоксиацетиламино-5-ацетила:.и1но.метил- 2,4,6трийодбензойной кислоты, которая плавится при 233-235С (с разложенпем).
23,5 г этого промежуточного продукта растворяют в 60 мл 2 н. водной гндроокпси калия и выдерживают 16-24 час при комнатной температуре.
Дальнейшую обработку ведут по нрпмеру 24. Выход 19,3 г (87% от теории), т. пл. 230°С (с разложением).
Вычислено для С14Н,зЛзХ%О5, %: С 25.10; J 56.83. Найдено, %: С 25.03; J 56,68.
Экв. вес: вычислено 669,87, найдено 680. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rt 0,61.
Продукт практически не растворяется в воде, метаноле, этаноле к хлороформе. Натриевая и N-метилглукаминовая соли в воде при 20°С растворяются почти на 100%.
Пример 26. 3-(Х-Бутиролактам11л)-: 1ет 1л5-(N-мeтилaцeтaминo)-2,4,6 - трийодбензойная кислота.
К раствору 16,35 г (0,025 моль} 3-(N-6yTnролактамил)-метил-5-ацетиламино - 2,4,6 - трийодбензойной кислоты (см. пример 10) в 25 .УЛ 4 н. раствора едкого кали прпбавляют пр комнатной температуре при перемешивании по каплям раствор 5,35 г (0,375 моль метилйодида в 3 мл ацетона, после чего нагревают 3 час до 40-45 С. Затем о.хлаждают, разбавляют 60 мл воды и экстрагируют диэтпловым эфиром (2 раза по 25 мл}.
Растворенный в водной фазе простой эфир удаляют известны.м приемом. Метилированный на атоме азота амида продчкт осаждают выливанием водной фазы в 1.20 .«л 3%-ной соляной кислоты. Продукт очищают через его
