Способ получения амидов 5-оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07C103/78 

BOM катализаторе, если V - водород то ароматическое ядро йодируют с поMoiubroKJCEg при 20-бО С, ацилируют 5 аминогруппу реакционнеспособным ПРОИЗВОДНЫМ оксипропионовой кислоты формулы III B-CiHgCHCOX где Т - водород или оксигруппа, X - хлор или алкоксигруппа, рксигруппы которой могут быть защиiienH как описано выше и в случае необходимости удаляют защитные группы путем гидролиза, в щелочной или кислой среде. Отличительным признакоь- способа является получение соединений формулы 1, которые легко растворимы в воде , не ионизированы, имеют низкое осмотическое даБление стабильны и универсальны при применении,, Вкачестве диоксипропилаг линон или их про изБодных для реакции предпочтительно применяют следующие соединения: 1,3-диоксиизопропиламин (серинол) 2,3-диоксипропиламин и их катали, например 5-амино--2 , 2-д.иметил-1, 3 -диоксан или 4-амином.етил-2 , 2-диметил-1,3 диоксолан„ ПpeдпoчитaeмJ и реактивами для реакции с диоксипр-опиламином или его производны --.-5и с защищенными оксифункциями являются хлорангидриды кис лоты общей формулы (II), где Y -йод и % - ей -оксипропиламиноили о;, fb -диоксипропиламиногруппа р Оксигруппа .или оксигруппы которых предпочтительно защищены Вместо ацильных защитных групп .можно применять также ацетальные или, предпочтитель 1О, катальные группы, наприме Образующиеся при реакции с ацетоном Таким образом, при этом варианте способа сначала соединяют оксипропионильный остаток с ароматической аминогруппой и лишь после этого осу ществляют реакцию с диоксипропилами ном или его производным. Это можно осуществить, например, таким образо что днхлорангидрид 5-амино-2 ,4 , одизофталевой кислоты подвергают взаимодействию сначала с ацилирующи реактивом общей формулы ( III ) , а за тем с диоксипропиламином. Можно также сперва подвергать взаимодействию дихлорид 5-амино-2,4 -три одизофталевой кислоты с диокси пропиламином и затем полученный про дукт ацилировать по ароматической аминогруппе реагентом формулы (III). Вместо производных 5 аминоизофтал вой кислоты можно аналогично подвер гать взаимодействию и соответствующ производные 5 нитроизофталевой кисл ты с диоксипропиламином и затем вое станавливать нитрогруппу в аминогру пу, йодировать ароматическое ядро и ацилировать ароматические аминогруп пы. Отщепление защитных ацильных, ацетальных или кетальных групп не требует, как правило., особой стадии реакции. Отщепление ацилгруппы осущест.вляют, например, при переработке и выделении продуктов реакции путем гидролиза в щелочной среде, отщепление ацетальных или кетальных защитных групп - в кислой среде. Реакци о с диоксипропиламином осуществляют предпочтительно в растбори геле, например в апротонном растворителе, при (-10)-( + 150)с. Реакцию с реакционноспособными производными оксипропионовой кислоты общей формулы ( III) осуществляют также в растворителе при сравнительно низкой температуре, предпочтительно при (-10)( + 50)С. Пример 1. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) Л -5-Л-оксипропиониламино-2,5,б-трийодизофталевой кислоты. А. К 28,4 г (0,04 моль) дихлорангидрида Ь --5-(ой-ацётокснпропиониламйно)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, растворенного в 160 мл диметиЛацетамида, прибавляют 15 г (0,08 моль) трибутиламина. Смесь нагревают до и прибавляют по каплям при перемешивании 9,1 г (0,1 моль) 1,3-дйоксиизопропиламина (2-амино 1,3-пропан.диола) , растворенного в 80 мл диметилацетамида. По окончании реакции раствор полностью упаривают в вакууме. .Маслянистый остаток прибавляют при сильном механическом перемещиванйи к 350 мл хлористого метилена, Полу 18нный осадок отфильтровывают и повторно суспендируют в теплом хлористом метилене. Выход бис- (1,3-диоксиизопропилаглида) Ц -5-(СК-ацетоксипропиониламино)-2f4,б-трийодизофталевой кислоты составляет 30 г (92%). Т.пл. 185-187 С, Это соединение растворяют в воде,, обесцвечивают активированным углем, путем прибавления концентрировакного раствора едкого натра значение рН доводят до 11, нагревают до и прибавляют N аОН, пока рЯ не станет постоянннгл, т.е. ацетильная группа будет полностью омылена. Раствор обессоливают путем фильтрования через катионообменную и анионообменную смолу и затем уПаривают досуха, и если необходимо дальше очищают путем фильтрации на окиси алюминия или силикагеле и перекристаллиэоэывают из этанола. бис- (1,3-диоксиизопропиламида) L -5-окс|1пропила 4ино-2 ,4 ,б-трийодизофталевой кислоты составляет 20 г (65%) . Т.пл. приблизительно 300 С(разложение без плавления) ,,0l(с 10, Б воде). Тонкослойная хроматография на силикагеле (хлористый г-зетилеи/метанол ЮгЗ), 0,2, Вычислено, %: С 26,27 J 48,99% СпНцаЗэОа. Найдено, %s С 26,37; J 48,79. Соединение очень легко водорастворимо. Из раствора, содержащего на 10 мл 10 г продукта, выкристаллизовы вается после выдерживания в течение нескольких суток в холодильнике (4 С) 2,3 г продукта, В метаноле растворимость практически также неограниченна. В этаноле растворимость составляет при комнатной температуре лриблизительно 210%, при температуре кипения наблюдается смешиваемость. Б. Бис-(1,3-диоксииэопропиламид) L. -5-об-оксипропиониламино-2 , 4,6-трийодизофталевой кислоты также получают, если при реакции 1, 3-диоксиизопропиламин заменяют эквивалентным количеством его кеталя с ацетоном, 5-амино-2,2-диметил-1,3-диоксаном. Полученный в качестве непосредственного продукта реакции бис-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-иламид) U -5-(об-ацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты можно полностью очистить путем перекристаллизации, например, иэ изопропанола. Путем обработки небольшим количеством 0,1 н. соляной кислоты кетальные группы легко отщепляются и наступает растворение. Раствор доводят, как в п. А концентрированным раствором едкого натра до рН 11, причем ацетокси группа в положении 5-Л омыляется. Необходимый в качестве исходного материала для (А и В) дихлордигидрид U -5-(об -ацетоксипропиониламино)-2,4 ,6-трийодизофталевой кислоты пол чают следующим образом. А. К 400 г (0,72 моль) 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты при бавляют 200 мл хлористого тионила и перемешивают 6 ч при температуре кипения. Полученный раствор упаривают Остаток растворяют в сухом этилацетате и снова.упаривают досуха. Остаток, полученный после упаривания, растворяют в 4000 мл этилацетата и прибавляют при перемеимвании в очень холодный раствор из 500 л хлористог натрия и 200 г бикарбоната натрия в 2,5 л воды. Органическую фазу отделя ют от водной фазы, промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают путем обработки безводным хлористьа кальцием- и затем полностью упаривают. Выход дихлорангидрида 5-а ино-2,4, -трийодизофталевой кислоты 420 г (97,5%). Этот хлорангидрид кислоты можно пе рекристаллизовывать из толуола, т.пл. . si К 300 г (0,503 моль) дихлоранги рида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в 1200 мл диметилацетамида прибавляют при перемешивании по каплям при 187 г (1,26 моль) (L) 2-ацетоксипропионилхлорида. После выдерживания в течение 10-15 ч при комнатной температуре раствор упаривают в вакууме до объема приблизительно 400 мл. Маслянистый остаток, полученный после упаривания, вносят при перемешивании в ледяную воду. Образуется кристаллический осалок. Выход дихлорангидрида L 5-(об -ацетоксипропиониламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты 353 г (98%. Сырой продукт очищают путем суспендирования в теплом безалкогольном хлороформе. Т.пл. 219-220с,М -13,0(0 5, в CHCCEj) Вычислено, %: С 9,98. CisHgCEa.KOs, Найдено, %:Ск 10,2. Тонкослойная хроматография на силикагеле (бензол/метанол 10:2). Пятна обнаруживают путем обработки парами хлора и опрыскиванием 4,4-диамино-2,2-диметилдифенилом и небольшим количеством КIJ растворенным в водной уксусной кислоте, 0,46. Пример 2. Бис(1,3-диоксиизопропиламид) Dili -5-(X. -оксипропиониламино-2 , 4 , 6-трийодизофталев1)й кислоты. 70,9 г (0,1 моль) дихлорангидрида f)|L -5- (л -ацетоксипропиониламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты подвергают взаимодействию аналогично примеру 1 с 56,5 г (0,62 моль) 2-амино-1,3-пропандиола и перерабатывают. Получают 56,5 г (73,5%) бис-(1,3-диоксиизопропиламида) Xf,L -5- -оксипропиониламино-2 , 4 ,6-трийодизофталевой кислоты, который после перекристаллизации из водного этанола плавится при температуре вьш1е 300 С с разложением. Тонкослойная хроматография на силикагеле (хлороформ/метанол/аммиак (25%-ный) 6:3:1;. ,l7. Вычислено, % 3 48,99. Найдено,-%: З 48,97. Рацемическое соединение меньше растворяется в воде, чем соответствующее оптическое активное соединение. Водорастворимость составляет при 30 г/100 мл раствора. Промежуточный продукт дихлорангидрида O,lt -5-(ct -ацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты получают аналогично примеру 1 из D.b -2-ацетоксипропионилхлорида, т.пл. . Пример 3. Бис (I),L-2 , 3-диокси-пропиламид) Ь -5-с6 -оксипропиониламино-2, 4,6-трийодизофталевой кислоты. А. К 34,6 г (0,049 моль) дихлорангидрида 5-U -(оь -ацетоксипропиониламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислоты и 18 г (0,098 моль) трибутиламина в 200 мл диметилацетамида прибавляют по каплям 13,2 г (0,145 моль) рацемического 2,3-диоксипропилами на (1-амино-2,3-пропандиола) и как описано в примере 1 подвергают вза ргмодействию и перерабатывают. Полученный после обработки раствором ед го натра и обессоливания ионнообмен ником сырой продукт, 28,5 г (73,5%) можно очищать путем перекристаллиза ции из очень небольшого количества воды или лучше из водного этанола. Т.пл. 2в1-283°С (с разложением). сС 0,78(с 10, в воде). Тонкослойная хроматография {этилацетат/этанол/аммиак (25%-ный 15:7:6) . Т f 0,23. Вычислено, %: С 26,27; 3 48,99. СпИг З зОбНайдено, %: С 26,14; 3 48,96. Это соединение очень легко раство ряется в воде и не так хорошо растворяется в этаноле. Б. Продукт также получают аналогично примеру 1Б, если при реакции замещают 2,3-диоксипропиламин эквивалентным количеством 4-сШИнометил -2,2-диметил-1,3-диоксолана. Этим путем получают непосредственно бис-(2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4-метиламид) 5-(л. -ацетоксипропионилами но)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в легко очищаемом, практически нерастворимом в воде виде. Пример 4. Бис-(I),L-2,3-диок -пропилг1мид) 5-1},Ь - об -оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. 85- г (0,12 моль) дихлорангидрида D|L -5-{об -ацетоксипропиониламино) -2,4,6-трийодизофталевой кислотн по вергают взаимодействию аналогично п меру 3 с 32,8. (0,36 моль) рацемичес кого 1-амино-2,3-пропандиола и пере рабатывают. Получают 62,7 г (68%) 6Hc-(D|U -2 ,3-диоксипропиламида) 5-T),L - об -оксипропио11Иламино-2 ,4 ,6-трийолизофталевой кислоты, который плавится после перекристаллизации из небольшого количества воды при 285-286°С (с разложением). Тонкослойная хроматография (хлороформ/ /метанол/аммиак (25%-ный) 6:3:1). 0,16,. Вычислено, %: 3 49., 99. СпН 22351 3 4 Найдено, % 3 48,86. . Это соединение, которое имеет все 3 асимметрических атома углерода в виде рацематов, не так хорошо рас воряется, как соединение примера 3, для получения которого применяют оп тически активное производное (U )-молочной кислоты. Водорастворимост при составляет 14%,при 40с 120% и при 34% (вес/объем) . Значительно лучше растворяются в во энантиомеры, которые имеют все 3 асимметрических атома углерода в оптической активной форме. Пример 5. Бис-(2,3-диоксиропиламид)-5- Ct -оксипропионила-МИо-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с 3 оптически: активными атомами углеода. Дихлорангидрид L. -5-(об -ацетокипропиониламино) -2,4,6-трийодизофалевой кислоты подвергают взаимодейтвию аналогично примеру 3 сначала с Ь а затем с D -1-амино-2,3-пропандиолом. При этом получают 2 ожидаемых изомерных соединения: бис-(1-. -2 , 3-диоксипропиламид) 5-U -сХ, -окси-пропиониламино 2,4,6-трийодизофталевой кислоты и бис-(D -2,3-диоксипропиламид) 5-Ь,Л -оксипропиониламино 2,4,6-трийодизофталевой кислоты. Оба соединения практически неограниченно растворимы в воде. Пример 6. Бис- (1,3-диокси-пропиламид)1),и -5- сб, |3 -диоксипропиониламино 2,4,6-трийодизофталевой кислоты. К 20,5 г (0,03 моль) дихлорангидридаБ.и -5-й;||5-диацетоксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и 11,1 г (0,06 моль) трибутиламина в 120 мл диметилацетамида прибавляют По каплям 6,84 г (0,075 моль) 1,З-диоксиизопрюпиламина в 60 мл диметилацетамила при 2-5с. После выдерживания в течение 22 ч при комнатной температуре и нагревания в течение 3 ч до 45 С раствор полностью упаривают в вакууме. Маслянистый остаток прибавляют при перемешивании в 300 мл хлористого метилена, полученный осадок отфильтровывают и еще раз суспендируют в теплом хлористом метилене. Выход бис-(1,3-диоксиизопропиламида)1),и -5-(oi,p -диацетоксипропиониламико)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты 20,5 г (77,9%). Т.пл. 94-148с, спекания 203-209 С. Это соединение обесцвечивают сперва в воде активированным углем, затем доводят концентрированным раствором едкого натра до рН 12-12,5 и при прибавляют NаОН до постоянного значения рН. В ходе обработки ацетоксигруппы омыляются. После обессоливания на катионите и анионите раствор упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, метанола и водного метанола. Выход бис-(1,3-диоксиизопропиламида) D,U -5-Л,/5 -диоксипропиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты 11,6 г (62,5%). Т.пл. 210-230С, спекание и плавление 260с (с разложением) . Тонкослойная хроматография на силикагеле: (хлороформ/метанол/аммиак (25%-ный) ), Rf 0,15. Вьгчислено, %: С 25,74; Д 48,00. С|7 22э з09 Найдено, %: С 25,70; J 48,29. Это соединение хорошо растворяется в теплой воде и имеет склонность к образованию пересьл-денных растворов, которые при температуре тела доволь но длительное время стабильные. Необходимый для синтеза дихлорангидрид1)|1, -5-{ai,/J -диацетоксипропиониламино)-2,4,6-трийодиэо талевой кислоты получают следующим обра зом. К 59,6 г (0,10 моль) дихлорангидр Да 5-амино-2,4,б-трийодизофталевой кислоты в 250 мл диметилацетамида прибавляют при комнатной температур по каплям 52,2 г (0,25 моль) хлоран гидрида 2,3-диацетоксипропионовой кислоты. После выдерживания при ком натной температуре в течение 5 сут раствор полностью упаривают, остаток предварительно очищают путем неоднократного промывания водой и затем хроматографируют на 15-кратном количестве силикагеля (хлороформ/этилацетат, 9:1.). Выход 49,9 г (65%), т.пл. 189-190°C. Вычислено, %: С 23,46; 3 49,58. CisHioCEaDjKOT Найдено, %: С 23,58; J 49,67 . Тонкослойная хроматография (хлороформ/этилацетат/гексан 1:1:1), Т |. « 0,7. Аналогично описанному в примере 6 получают также бис-(2,3-диоксипропиламид) 5-л,-диоксипролиониламинЬ-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. . Пример 7. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) L -5-oG-оксипропиламино-2,4,б-трийодизофталевой кислйты.. А. К 47,9 г (0,2 моль) диметилово го эфира 5-нитроизофталеве1й кислоты прибавляют 22,8 г (0,25 моль) 1,3-диоксиизопропиламина (серинол) и при перемешивании в течение 5 ч нагревают до 140-ISO c. Выделяющийся метанол отгоняют. После охлаждения остаток растворяют в небольшом количестве воды и выдерживают при несколько часов. Выделившийся бис-. -(1,3-диоксиизопропиламид) 5-нитроизофталевой кислоты отфильтровывают и высушивают. Выход 57,2 г, т.пл. т.пл. 194 С. Тонкослойная хроматог.рафия: Rf 0,26 (хлороформ/метанол /аммиак - 6:3:l), 0,67 (метилэтилкетон/ледяная уксусная вода/вода 15:3:5) . 57,1 г этого соединения растворяют при слабом нагревании в 250 мл этанола и после прибавления 5 г 10%-ног угля на паладии гидрируют. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток вводят в смес 1 л воды .и 20 мл концентрированной с ляной кислоты и при сильном перемеши вании прибавляют по каплям при 20- 50 С 305 мл раствора 1 н. хлористого .йодида калия (КЗ С Реакционную смесь перемешивают в течение ч при.50-бО С. После охлаждения образовавшийся бис-(1,3-диоксинзопропиламид)5-амино-2,4,6-трийодиэофталевой кислоты отфильтровывают, промывают разбавленным раствором бисульфита натрия и водой и высушивают. .Получают 84,6 г соединения, т.е. 75%, считая на бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5-нитроизофтаЛевой кислоты. Т.пл. 27б(с разложениен) . Тонкослойная хроматография: Т f 0,22 {хлороформ/метанол/аммиак 6:3:1) , R .J 0,58 (метилзтилкетон/ледяная уксусная кислота/вода г 15:3:5), Б. К 70,5 г (0,1 моль) бис-(1,3-диоксиизопропиламида)5-амино-2,4,6-трийрдизофталевой кислоты в 250 мл диметилацетамида прибавляют при перемешивании при приблизительно 0-5 С по каплям 60 г (приблизительно 0,4 моль) 2-ацетоксипропионилхлорида. После выдерживания в течение 10-15 г при комнатной температуре раствор полностью упаривают в вакууме. Остаток, полученный упариванием, растворяют в воде, обесцвечивают активированным углем, доводят путем прибавления концентрированного раствора едкого натра до рН 11, нагре ают до 40°С и прибавляют NаОН до постоянного значения рН, т.е. до полного омьлления ацетоксигрупп и сложноэфирных групп, образовавшихся в незначительной мере в качестве побочных продуктов превращения U -2-ацетоксипропионилхлорида и 1,3-диоксиизопропиламидной функции молекулы. Затем раствор обессоливают с помощью ионообменных смол, упаривают досуха, очищают путем фильтрации на окиси алюминия и, наконец, перекристаллизовывают из небольшого количества этанола. Т.пл. приблизительно с разложением без плавления.(Х -2,0-(с 10, в воде) Вычислено, %: У 48,99, CitH2233Nj05 Найдено, %: 3 48,82. П р и мер 8. Бис-(1,3-диоксиизопропиламид) U -5- с -оксипропиониламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты. К 23,83 г (.0,04 моль) дихлорангидрида 5-cUvtHHO-2,4 ,6-трийодизофталевой кислоты в 170 мл диметилацетамида прибавляют 15 г (0,08 моль) трибутиламина. При 5.0 С прибавляют при перемешивании 9,1 г (0,1 моль) 1,3-диоксиизопропилаг шна (серинола) . После нескольких часов реакционный раствор упаривают. Остаток вносят при перемешивании в хлористый метилен. Осажденный бис-(1,3-диоксиизопропиламид)5-амино-2,4;6-трийодизофталевой кислоты 19 г, т.пл. 27 4 с, с разложением отфильтровывают, как описано в приf epe 7Б) и по,1;вергают взаимодействию с 15 гL -2-ацетоксипропионилхлорида. После сольволизации продукта конденсации раствором едкого натра пол чают бис-(1,3-диоксииэопропиламид) U -5-06 -оксипропиониламино-2,4,б-трийодизофталевой кислоты (14,1 г) т.пл, приблизительно (с разложением) . Из описанных в предыдущих соедине ниях предпочитают в общем производные U -молочной кислоты, так как они лучше растворяются и легче доступны, чем производные 1),Ь -молочной кислоты или глицериновой кислоты. Производные трудно доступной -молочной кислоты не имеют по сравнению с производными U -молочной кислоты очевидных преимуществ. Особенно предпочитаемым соединением является бис-(1,3-диоксиизопропиламид) 5- ей -оксипропиониламино- 2 ,. 4 ; 6 -трийодизофталевой кислоты. Новые бис-(диоксипропиламиды)-3-оксипропиониламино-2,4,б-трийодизо талевой кислоты общей формулы ( I ) предпочтительно применяют в виде их водных растворов Формула изобретения Способ получения амидов 5-оксипропиониламино-2,4,б-трийодизофталевой кислоты общей формулы tQKHK У RCHg HUOMH где R - водород или оксигруппа, Я - 1,З-диоксиизопропил или 2,3-диоксипропил, отличающийс я тем, что реакционноспособное, функциональное 32 производное или 5-нитро- , изофталевой кислоты общей формулы где V - водород или йод, 2 - с6 -оксипропиониламиноили о;, jb -диоксипропиониламиногруппа, оксигруппы которой могут быть защищены адилированием или ацетализадней, амино- или витрогруппа, X - хлор или алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с диоксипропиламином, оксигруппы которого могут быть защ ищены, как описано вьпле, если Z - нитрогруппа, то ее; восстанавливают водородом на палладиевом катализаторе, если Y - водород, то ароматическое ядро йодируют с помощью К при 20-60°С, ацилируют 5-аминогйуппу реакционноспособным производным оксипропионовой кислоты формулыШ К-еНгСКйОХ ОН згде Т - водород или оксигруппа, X - хлор или алкоксигруппа, оксигруппы которой могут быть защищены как описано выше и в случае необходимости удаляют защитные группы путем гидролиза в щелочной или кислой среде. Источники информации, принятые во внимание При экспертизе: 1,Патент Швейцарии I 544551, кл. -А 61 К 27/08, 1974. 2,Патент США № 3701771, кл. 260211, 1975.