Способ получения пиридинмонокарбоновых кислот Советский патент 1984 года по МПК C07D213/79 

СО

о Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пиридиннонокарбонрвых кислот, которые находят применение в органическом синтезе, а также в фармацевтической промьшшенности. Известен способ пол чения пиридинмонокарбоновых кислот окислением соответствующих метилпиридинов (пиколинов) перманганатом калия. По этому способу окислитель вводят в реакцию небольшими порциями в связи с сильной экзотермичностью процесса. Реакцию ведут при 85-90 С. Выход пиколиновой кислоты из cit-пиколина соетавляет 45-52, изоникотиновой из тг-пиколина 60% 1 . К недостаткам этого способа следу ет отнести необходимость применения сравнительно дорогого окислителя перманганата калия. Кроме того, в процессе окисления образуются значительные количества двуокиси марганца, идущие в отвал, что небезопасно с точки зрения охраны окружающей среды. Наконец, выходы продуктов недостаточно высоки. Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является способ получе ния пиридинмонокарбоновых кислот окислением соответствующих пиколинов кислородом при давлении 4 атм в сред диметилформамида в присутствии третбутилата калия. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 10 мин. Пиколиновая кислота образует с выходом 59, изоникотиновая кислота с выходом 80% . Следует отметить, что кислоты по этому способу препаративно не выделя лись и их содержание определялось по тенциометрическим титрованием. Вьщеление же пиридинкарбоновых кислот из диметилформамида сопровождается значительньаш потерями, что является серьезным недостатком данного способ Вместе с тем диметилформамид нестаби лен в присутствии трет-бутилата кали и для предотвращения его расщепления в реакционную смесь необходимо добав лять до 20% трет-бутилового спирта, что приводит к усложнению технологии процесса. К недостаткам необходимо также отнести сложность регенерации диметилформамида, применение повышен ного давления, а также необходимость применения дорогого и нетехнологично го трет-бутилата калия.. Цель изобретения - упрощение процесса получения и увеличение выхода пиридинмонокарбоновых кислот. Поставленная цель достигается согласно способу получения пиридинмонокарбоновых кислот, заключающемуся в окислении пиколийов кислородом в среде диметоксиэтана в присутствии едкого кали, окисление проводят при соотношении пиколин:едкое кали:диметоксиэтан, равном 1:(7,2-14,4)-(19,2-28,8),в присутствии 18-краун-6-эфира. 18-Краун-6-эфир берут в количестве 10-15% от используемого пиколина. Идентификацию и количественное определение кислот проводят методом ГЖ хроматографии их метиловых эфиров, а также непосредственным выделением и определением температуры плавления, которая во всех случаях практически не отличалась от литературных данных и составляла для пиколиновой кислоты ( СЗ), изоникотиновой кислоты 310-312°С ( З) . 1. Получение пиколиПримерновой кислоты. Смесь 0,466 г d-пиколина (5-10 М) , 3 г КОН(5,4ПО-2м), 0,13 г 18-краун6-эфира(5 10 М) в 16 мл диметоксиэтана (ДМЭ) (14,4-10 М) в соотношении -пиколин:КОН:18-краун-6-эфир: ДМЭ 1:10,8:0,1:28,8 перемешивают в атмосфере кислорода при 50°С в течение 48 ч. Растворитель отгоняют, смесь разбавляют водой, до объема 8-10 мл и подкисляют НС1 до рН 3,2. Затем воду отгоняют, а твердый остаток пять раз экстрагируют горячим хлороформом. Растворитель упаривают и получают 0,59 г (95%)пиколиновой кислоты. Пример 2. Получение пиколиновой кислоты. Смесь 0,466 г (5-10 М) oi-пиколина, 2 г КОН (3,6-102м), 0,195 г 18-краун-6-эфира (7,) в 10 мл диметоксиэтана (19,2:10 М) в соотношении о6-пиколин:КОН: 18-краун-6-эфир:ДМЭ 1:7,2:0,15:19,2 перемешивают при в течение 95 ч в атмосфере кислорода. Затем растворитель отгоняют, смесь разбавляют водой до объема 8 мп и подкисляют НС 1 до рН 3,2. Воду отгоняют, а твердый остаток пять раз экстрагируют горячим хлороформом. После упаривания растворителя йолучают 0,53 г (85%) пиколиновой кислоты. П р и М е р 3. Получение изоникотиновой кислоты.

Смесь 0,466 г т-пиколина (5-1СГ М), 4 г КОН (7,2.103м), 0,13 г 18-краун-6-эфира () в 10 МП диметоксиэтана (9,) в соотношении у-пиколингКОН; 18-краун-6-эфир:ДЮ 1:14,4: :О,1:19,2 перемешивают при в течение 96 ч. Затем растворитель отгоняют, смесь разбавляют водой до объема 10 МП и подкисляют НС1 до рН 3,4. Выпавший осадок изоникотиновой кислоты отфильтровывают и высушивает. Выход 0,53 (84%).

Пример 4. Получение пиколиновой кислоты (за граничными значениями соотношений).

Смесь 0,466 г о -пиколина (51СГ%), 4 г КОН (7,2-10-2M) и 0,065 г 18-краун-6-эфира (2,5-10- М) в 20 мл ДМЗ (19,2 10 М) в соотношении о -пиколинJ :КОН: 18-краун-6-эфир:ДМЭ 1:14,4:0,05: :38,4 перемешивают в атмосфере кислорода при 12 ч. Далее обработка аналогично примеру 1. Получают 0,36 г (58%) пиколиновой кислоты.

Пример 5. Получение пиколиновой кислоты (за граничными значениями соотношений).

Процесс ведут аналогично примеру при следующем количестве реагентов: oi-пиколин 5-10 ЗМ:КОН 3, 18-краун-6-эфир О,12510 М, дймётоксиэтан 9,. Выход 0,25 г (40%), Соотношение в молях: RH:KOH: :18-к-6-э:ДМЭ 1:7,2:0,025:19,2,

Изменения в соотношении реагентов за верхние граничные условия не при,водят к увеличению выходов кисяот, . но сопровождаются перерасходом i eагентов.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет достичь более высокого выхода целевых продуктов, упрощения способа их получения за счет проведения процесса при атмосферном давлении, использования регенерируемых растворителей и дешевого окислителя (кислорода).

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИНМОНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ путем окисления пиколина кислородом в среде органического растворителя в присутствии основания, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса получения и увеличения выхода пиридинкарбоновых кислот, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а в качестве основания едкое кали, окисление проводят при соотношении пиколин: едкое кали: диметоксиэтан, равном 1: