Изобретенме относится к способу получения новьк соединений - ei -ток фериловых эфиров З-замещенной пикол новой кислоты формулы СН, НзС JlVo G iCH7CHiCH)jGH, f ТY CHj CHj .; R - C -Cj-алкил, незамещенный или.замещенный оксигруппой, ацетокси группой или атомом галогена, низший алкенил, фенил {низший)алкил или фенил, замещенный атомом галогена, Q - метиленовая группа или атом кислорода или серы. Эти соединения, снижают кровяное давление, обладая при этом высокой эффективностью и большой продолжительностью действия, и их можно применять в течение длительного времени для профилактики и лечения гипертони при этом они не дают побочных эффек тов и обладают низкой токсичностью. Известны 5-замещенные Производные пиколиновой кислоты, представителем которых является 5-бутилпиколиновая кислота, которые снижают допамин А-гидроксилазную активность и понижают кровяное давление D3. Однако известные 5-замещенные производные пиколиновой кислоты Имею кислую реакцию и при оральном применении могут вызвать желудочные заболевания. Поскольку эти соединения являются довольно токсичными, применение их ограничено. Способ основан на известной реакции этерификации ci-токоферола кислотой в присутствии дегидроконденсирующего агента 21 или галоидангидрида кислоты з. Цель изобретения - получение новы производных З-замеценньк эфиров пиколиновой кислоты формулы (I), обла дающих ценными фармакологически активными свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу З-замещен ную пиколиновую кислоту формулы i СООН где К и Q имеют указанные значения, или ее галоидангидрид подвергают взаимодействию с d -токоферолом в среде органического растворителя и в случае использования кислоты в присутствиидигидроконденсирующего агента. В качестве дегидроковденсирующего агента предпочтительно используют дициклогексилкарбодиигдад или хлорокись фосфора. Процесс проводят в среде апротонного органического растворителя, например гексана, метилекхлорида, хлороформа, толуола, диметилформамида, тетрагидрофурана или пиридина. Молярное соотношение между 5-замещенной пиколиновой кислотой, о токоферолом и дегидратирующим конденсирующим агентом составляет, как правило, 1.0:0,5-5,0:0,3-10,0, предпочтительно 1,0:0,8-1,5:1,0-2,0 соответственно. Образующийся целевой продукт может быть выделен из реакционной смеси и очищен обычными способами, например экстракцией растворителем, хроматографией на колонке или перекристаллизацией. Обычно продукты, нерастворимые в реакционной смеси, отделяют путем фильтрации, а фильтрат промывают разбавленной кислотой и разбавленным водным раствором бикарбоната щелочного металла. Затем целевой продукт вьщеляют путем отгонки растворителя. При желании он может быть подвергнут дополнительной очистке с помощью препаративной колоночной хроматографии или перекристсшлизации. Исходные соединения формулы (II) могут быть получены, например, окислением 3-замещенного d-пиколина двуокисью селена. Предпочтительно .проводить реакцию окисления в среде пиридина. Реакция заканчивается после кипячения 1 моль 5-замещенного «А-пиколина с 1,3-4,0 моль двуокиси селена с обратным холодильником в течение 3-24 ч. Металлический селен о.тделяют затем от реакционной смеси, а пиридин отгоняют. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют раствор кислотой, в результате чего происходит отделение-З-замещенной пиколи новой кислоты. Пример 1. 3,6г 3-бутилпиколиновой кислоты и 4,3 г dl-o(-токоферола растворяют в 40 мл метиленклорида и к полученному раствору добавляют раствор 4,2 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл мети- :
ленхлорида. Смесь перемешивают пргг комнатной температуре в течение 24 ч. Выпадающий осадок отфильтровы:вают, а метиленхлорид отгоняют. Остаток растворяют в гексане, а нерастворимую часть его отфильтровывают. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем. В качестве элюента используют смесь бензола с этилацетатом в соотношении 4:1. В результате получают 5,5 г dl-ci-тoкoфepил-5-бyтилпикoлинaтa в виде желтоватой маслянистой жидкости
Результаты элементного анализа.
Рассчитано, %: С 79,14, Н 10,39 N 2,37. .;
Найдено, %: С 78,89, Н 10,71, N 2,10.
ИК-спектр, - чистый макс., см : 2920, 2885, 1755, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755.
УФ-спектр, i этанол, макс., нм: 227 (Г 21700), 280 (f 8000). ЯМР-спектр Cd, 60 мГц) , сГ-ррт:0,73,0 (т, 58Н), 6,5 (1Н), 8,0 (q, 1Н), 8,5 (d, 1Н)..
Пример 2. 10 мл бензола добавляют к 4,51 г 5-бутилпиколиновой кислоты, после чего добавляют еще 9 г тионилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 22 мин. Затем избыток тионилхлорида и бензола отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл бензола. Смесь охлаждают до и перемешивают при этой температуре. К раствору добавляют по каплям раствор 5 г dl-ot.-токоферола в 4,25 мл Пиридина. Реакция продолжается в течение 1 ч 40 мин. Вьшадающий осадок отфильтровывают, а остаток последовательно промывают водой, 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. Бензол отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 3,2 г 61-е/.-токоферил-5-бутш1пиколината.
Пример 3. Повторяют те же операции, что и в примере 1, с той разницей, что вместо .5-бутилпиколиновой кислоты используют 3,8 г 5-пентилпиколиновой кислоты. В ре.зультате получают 5,6 г dl- -5-пентилпиколината в виде желтоватой мае-, лянистой жидкости.
Результаты элементного анализа. 5 Рассчитано, %: С 79,29, Н 10,48, N 2,31.
C,oH,jN03
Найдено, %: С 79J6, Н 10,85, N 1,96.
oИК-спектр, чистый макс., :
12920, 2850, 1750, 1725, 1570, 1460, 11300, 1100, 755.
УФ-спектр, А этанол, макс., нм: 227 (Е 24400), 280 ( 8970). ЯМР-спектр (CCI, 60 мГц),
.i.pm:0,6-3,0 (m, 60Н), 7,59 (т, 1Н) , 8,0 (d, 2Н), 8,5 (d, 1Н).
Пример 4. 2,42 г 5-(3,4-дибромбутил)-пиколиновой кислоты,
2,15 г dl-ii-токоферола и 4,0 мл триэтиламина растворяют в 15 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении льдом раствор 1,0 мл хлорокиси фосфора в 5 мл метиленхлорида. Реакцию при этой температуре продолжают в течение 3 ч. После окончания реакции реакционную смесь промывают 2 н. соляной
кислотой, затем водой и высушивают. Метиленхлорид отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силккагелем, с использованием в качестве элюента смесь
5 бензола и этилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 3,03 г dl-oi-тoкoфepил-5-(3,4-дибpoмбyтшI)-пиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости.
0 ИК-спектр, ) чистый макс., : 2920, 2850, 1745, 1722, 1570, 1460, 1380, 1300, 1240, 1100, 704.
ЯМР-спектр (СОС1з, 60 мГц), сГррш:0,6-2,8 (т, 53Н), 3,65 (d, 2Н),
3,85-4,35 (т, 1Н), 7,72 (q, 1Н), 8,25 (d, Ш), 8,75 (d, Ш).
Таким образом, используя как и в примере 4 в качестве исходных соединений dl-o(.-тoкoфepoл и соответс 0 вующую 5-замещенную пиколиновую кислоту, получают следующие соединения.
.Примеры 5-9. dl- i-ToкdфeРШ1-5-(3,4-дихлорбутил)-пиколинат
5 (пример 5).
ИК-спектр, т) чистый макс., 2920, 2850, 1745, 1722, 1570, 1470, 1460, 1380, 1300, 1240, 1100, 760.
ЯМР-спектр (СОС1з , мГц), ppni:0,6 2,8 (m, 53Н), 3,7 (d, 2Н), 3,854,2 (m, 1Н), 7,75 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,75 (d, 1Н).
ё1-о -Токоферил-5-(4-6ромбутил)-пиколинат (пример 6),
ИК-спектр, V чистый макс., см : 2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100.
ЯМР-спектр (CDCl,, 60 мГц), tfppm:0,6-2,9 (m, 55Н), 3,4 (t, 2Н), 7,75,(q, 1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,65 (d, 1Н).
dl-lз(-Toкoфepил-5-(4-xлopбyтил)-пиколинат (пример 7).
ИК-спектр, -J чистый макс., 2920, 2850, 1750, 1730, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100,
ЯМР-спектр (CDC1, , 60) , сЛррт:0,62,9 (га, 55Н), 3,5 (t, 2Н), 7,75 (q, Ш), 8,2 (d, 1Н), 8,65 (d, 1Н).
dl-o-Toкoфepил-5-(4-aцeтoкcибyтил)-пиколинат (пример 8).
ИК-спектр, л) чистый макс., см/ : 2920, 2850, 1750, 1730, 1722, 1465, 1460, 1380, 1300, 1250, 1100, 1040.
ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), сГррт:0„6-3,0 (т, 55Н), 2,05 (S, ЗН), 4,1 (t, 2Н), 7,7 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,7 (d, 2Н).
dl-oi-Toкoфepил-5-бeнзилпикoлинaт (пример 9)ф ,
ИК-спектр, ч:истьш макс., см : 2920, 2850, 1750, 1725, 1600, 1570, 1460, 1310, 1240, 1100, 755.
ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), .сГррга:0,6.-2,8 (т, 49Н), 4,2 (S, 2Н), 7,3 (S, 5Н), 7,6 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н 8,6 (d, 1Н).
Пример 10. 3,92 г 5-(4-окси бутил)-пиколиновой кислоты растворяют в 20 мл пиридина и добавляют к полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом по каплям расвор 4,6 г карбобензилоксихлорида в 20 мл толуола. Реакцию проводят в течение 2ч, охлаждая смесь льдом. Затем реакционную смесь выпивают в ледяную воду и проводят экстракцию толуолом. Экстракт промывают пбследо вательно водой, 1 н. соляной кислото и снова водой, после чего толуол отгоняют. В результате получают 5,7 5-(4-карбобензилоксибутил)-пиколиновой кислоты.
5,7 г 5-(4-карбобензилоксибутил)пиколиновой кислоты и 7,7 г dl-ii-Toкоферола растворяют в 50 мл метиленхлорида и добавляют к полученному раствору 7,5 г дицнклогексилкарбодиимуда. Смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Выпшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и отгоняют из фильтрата метиленхлорид.
Остаток растворяют в 100 мл этанола и добавляют к полученному раствору 1,5 г 5%-ного палладия на угле Гидрогенизацию проводят, пропуская через смесь поток водорода в течени 3 ч при комнатной температуре, посл чего катализатор отфильтровывают и отгоняют этанол. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 2,18 г dl-o(-TOKoферил-5-(4-оксибутил)-пиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости..
ИК-спектр, О чистый макс., :
3450, 2920, 2850, 1745, 1730, 1720,
1460, 1375, 1300, 1250, 1100, 1040.
ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), сГррга:0-3,0 (т, 55Н), 2,9 (t, 1Н), 3,8-4,2 (т, 2Н), 7,7 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,7 (d, 1Н).
Пример 11, К3,8г 5-этилпиколиновой кислоты добавляют 10 мл толуола, а затем 9 г тионилхлорида. Смесь вьщерживают при 80°С в течение 20 мин, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл толуола и охлаждают полученный раствор до . К раствору при перемешивании добавляют по каплям в течение 1,5 ч раствор 5 г dl-oi-токоферола в 4,25м пиридина. Выпадающий осадок отфильтровывают, а фильтрат промывают последовательно водой, 1 н. соляной кислотой, снова водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Толуол отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и зтилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 1,3 г dl-ci-гокоферил-5-этилпиколината в виде желтоватой маслянистой жидкостиИК-спектр, ) чистый макс., см 2920, 2855, 1750, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755. 7 ЯМР-спектр (СБС1з, 60 мГц), (Гррт:0,7-3,0 (т, 54Н) , 7,5 (q, Ш), 8,0 (d, 1Н), 8,5 (d, 1Н). I Таким же образом, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений dl-oi-токоферол и соответствующие 5-замеценные производные пиколиновой кислоты, получают следуюпц1е соединения. dl-oi-Toкoфepил-5-н-гeкcилпикoлиНЕТ (пример 12). ИК-спектр, ч) чистый макс., : 2920, 2850, 1755, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755. ЯМР-спектр (ССЦ, 60 мГц), Лррт:0,7-3,0 (т, 62Н), 7,5 (q, 1Н), 8,0 d, 1Н), 8,5 (d, 1Н). dl-o -Toкoфepил-5-(3-бyтeн-1-ил)пиколинат (пример 13). ИК-спектр, -О чистьй макс., см : 2920, 2850, 1750, 1722, 1465, 1460, 1375, 1300, 1250, 1100, 1010, 905. ЯМР-спектр (CDGlj, 60 мГц), Лтрга:0,6-2,9 (га, 53Н), 5,1 (t, 2Н), 5,5-5,9 (т, 1Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (d, ,1Н), 8,5 (d, 1Н). Примеры 14-17. Таким же образом, как ив примере 1, используя в качестве исходных соединений dl-oi-токоферол и соответствующие производные 5-замв1ценной пиколиновой кислоты получают следующие соединения. dl-c -Toкoфepил-5-бyтилoкcипикoли нат (пример 14), температура плавле ния 46-48 С. ИК-спектр, чистьш макс., см : 2920, 2850, 1755, 1725, 1580, 1475, 1465, 1380, 1320, 1255, 1100. ЯМР-спектр (СОС1з, 60 мГц) , сЛррт:0,6-2,8 (т, 56Н), 4,1 (t, 2Н) , 7,3 (q, 1Н), 8,1 (d, Ш), 8,5 (d, 1Н dl-oi-Toкoфepил-5-пpoпилoкcипикoлинат (пример 15), температура плавления 55-57°С., ИК-спектр, .-) чистый макс., : 2920, 2850, 1750, 1720, 1575, 1470, 1460, 1380, 1320, 1230, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), d ppm:0,6-2,8 (т, 54Н), 4,05 (t, 2Н) 7,3 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,5 (d,1H dl-oi-Toкoфepил-5-(4-xлopбyтилoкси)-пиколинат (пример 16). ИК-спектр, -О чистый макс., : 2920, 2850, 1740, 1720, 1575, 1470, 1460, 1380, 1320, 1235, 1100, 1080. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ррт:0,6-2,8 (га, 53Н), 3,7 (t, 2Н), 098 4.1(t, 2Н), 7,7 (q, Ш), 8,2 (d,1H), 8,7 (d; 1Н). dl-c -Toкoфepил-5- (4-хлорфенилокси)-пиколинат (пример 17). ИК-спектр, } чистый макс., см : 2920, 2850, 1740, 1720, 1605, 1570, 1460, 1380, 1320, 1235, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), сЛррт:0,6-2,8 (т, 49Н) , (q, 2Н) , 7.2(q, 2Н), 7,8 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н) 8,7 (d, 1Н). Примеры 18-24. Таким же образом, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений dl-o -токоферол и соответствующие 5-замещенные производные пиколиковой кислоты, получают следующие соединения. dl-Di-Toкoфepшт-5-бyтилтиoпикoлинат (пример 18). ИК-спектр, чистьш макс., см : 2-920, 2850, 1750, 1720, 1570, 1460, 1380, 1300, 1235, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), /-ррт:0,6-2,8 (т, 56Н), 3,0 (t, 2Н), 7,7 (q, Ш), 8,15 (d, Ш) , 8,7 (d, 1Н). dl-ot-Toкoфepил-5-н-oктилтиoпикoлинат (пример 19). ИК-спектр, О чистый макс., 2920, 2850, 1750, 1722, 1565, 1470, 1460, 1380, 1310, 1230, 1100, 1070, 780. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ррт: 0,6-2,8 (т, 64Н), 3,0 (t, 2Н), 7,65 (q, Ш), 8,1 (d, 1Н), 8,65 (d,1H dl-o -Toкoфepил-5-изопентилтиопиколинат (пример 20). ИК-спектр, -О чистый макс., см : 2920, 2850, 1750, 1725, 1565, , 1460, 1380, 1305, 1240, 1100, 1020. dl-(-Toкoфepил-5-мeтилтиoпикoли- нат пример 21). ИК-спектр, J чистый макс., см : 2920, 2820, 1750, 1722, 1465, 1380, 1305, 1105, 1080. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ррт:0,6-2,8 (ю, 49Н), 2,55 (S, ЗН), 7,75 (q, 1Н), 8,23 (d, 1Н), 8,73 (d, Ш). dl-)(-Toкoфepил-5-бeнзилтиoпикoлинат (пример 22). ИК-спектр, О чистый макс., см : 2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ppm:0,6-2,9 (m, 55Н), 3,4 (t, 2Н), 7,75 (q, 1Н), 8,2 (d, Ш), 8,65 (d, 1Н). V 91 dl-вt-Toкclфepил-5-(3-xлopпpoпнлтио)-пиколинат (пример 23). ИК-спектр, л) чистый макс., см : 2920, 2820, 1740, 1722, 1465, 1460, 1375, 1320, 1235, 1100, 1080. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), 0,6-2,8 (га, 31Н), 3,25 (t,2H), 3,7 (t, 2Н), 7,75 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,25 .(d, 1Н). dl- i-Toкoфepил-5-aллилтиoпикoлина (пример 24). ИК-спектр, ) чистый макс., см 2920, 2850, 1740, 1722, 1465, 1460, 1375, 1300, 1235, 1100, 1010. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), Гррт:0,Ь-2,8 (га, 49Н) , 4,2 (d, 2Н), 5,0-5,5 (га, 2Н), 5,75-6,25 (т, 1Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,5 (d, 1Н). Пример 25. 1,97 г пропилтиопикрлиновой кислоты и 2,15 г dl-oi-токоферола растворяют в 25 мл метиленхлорида и добавляют к полученному раствору 2,06 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь оставляют на ночь при перемешивании. Вьшадаюцую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и отгоняют из фильтрата метиленхлорид. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензо ла и этилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 2,05 г dl-ot-токоферил-5-пропилтиопиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости. ИК-спектр, чистьй макс., см : 2920, 2850, 1745, , 2560, 1460, 1375, 1300, 1230, 1100. ЯМР-спектр (CDClj, 60 мГц), ррт:0,6-2,8 (т, 54Н), 3,0 (t, 2Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,7 (d, 1 Установлено, что.соединения формулы (1) при введении их в организм снижает кровяное давление, обладая при этом длительным действиемо В ; отличие от известных 5-заме1ченных .производных пиколиновой кислоты они не токсичны и не оказывают побочног действия. Установлено также, что но вые соединения могут найти применение для профилактики и лечения арте риосклероза и тромбоза, поскольку они подобно витамину Е обладают ант тромбозной и антиартериосклероляой активностью, вьфажаклцейся в ингиби- ровании образования или накопления )910 липндных перекисей, заияите сосудистых тканей, улучшении липидного метаболизма или предотвращении агрегации тромбоцитов. Известно, что артериосклероз или тромбоз легко возникает на поврежденных сосудистых тканях и очень быстро распространяется. -Считается, что гипертония в первую очередь может стать причиной возникновения тромбоза или aтepиocклepoзa Поэтому для предупреждения серьезных заболеваний сосудистой системы, в частности артериосклероза или тромбоза, больным гипертонией предписывается следить за тем, чтобы их кровяное давление находилось в пределах нормы, для чего рекомендуется принимать лекарства, понижающие кровяное давление. Так как больным с тяжелой и другими видами гипертонии приходится принимать лекарства, понижающие кровяное давление, в течение длительного времени, то необходимо, чтобы эти лекарства обладали минимальной токсичностью и не оказывали побочного действия. Желательно, чтобы они не только понижали кровяное давление, но и улучшали циркуляцию крови, ингибировали образование или накопление липидных перекисей, тормозили бы старение сосудистых тканей, .стабилизировали мембраны клеток, уменьшали бы вероятность образования тромбов или возбуждали микроциркуляцию. Соединения формулы (I) отвечают перечисленным требованиям. Эфиры 5-замещенной пиколиновой кислоты понижают кровяное давление в такой же степени, как и 5-замещенные производные пиколиновой кислоты. Активность их однако сохраняется в течение более продолжительного времени. Кроме того, они значительное менее токсичны по сравнению с 5-за мещенной пиколиновой кислотой и не оказывают побочного действия. В качестве фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя в фармацевтических препаратах можно использовать Известные жидкие или твердые разбавители или носители, применякщиеся для получения различных видов лекарственных препаратов. Примерами подходящих твердых разбавителей или носителей являются лактоза, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, аравййс. кая камедь, карнаубовый воск, пчелиный воск и стеарат магния, а жидких разбавителей или носителей - кун жутное, оливковое, хлопковое, соевое масло, масло земляного ореха, очищенное рисовое масло и пропиленгликоль. Фармацевтические препараты выпус- Ю каются в различных формах, например в виде мягких или твердых капсул, гранул и таблеток. Количество соединения формулы (I) в фармацевтических препаратах может быть различным в зависимости от того, в какой форме выпускается препарат. Так, например, оно может составлять-от 20 до 100% в расчете на вес препарата Как правило, препараты принимаются орально. Дозировка их находится в пределах от 50 мг до 1,5 г в зависимости от веса пациента. Были проведены фармакологические испытания на примере oi-токоферил-5-бутилпиколината, наиболее эффективного соединения формулы Cl) .
Испытания проводились следующим образом.
1. Снижение кровяного давления.
ё1-с1.-Токоферил-5-бутилпиколинат и dl-et-токоферол использовали после растворения каждого из тг в нужном количестве диэтилового эфира, смешения с раствором, содержащим 2% Tween 80 и 2% Span 40, отгонки дизтилового эфира, и эмульгирования 5-Бутилпиколиновая кислота применялась в виде раствора, содержащего 2% Tween 30 и 2% Span 40.
В качестве подопытных животных использовались больные пптертонией крысы - самцы весом 350-370 г (табл. 1) и крысы Вистара с нормалным кровяным давлением (табл. 2). Каждая из групп состояла из трех животных. Препарат вводили орально Давление крови в хвостовой артерии определяли без наркоза с помощью плетизмографии. Полученные результаты приведены в табл. 1 и 2 соответственно.
В табл. 1 и 2 соединение А означает ё1-о -токоферил-5-бутилпиколинат, соединение В - З-бутилпиколиновую кислоту, соединение С смесь 5-бутилпиколиновой кислоты и dl-et-токоферола (весовое соотношение компонентов смеси 2:1, т.е. оба компонента берутся в примерно эквимолярных количествах). Цифры в скобках в графе Доза представляют собой значения, рассчитанные на 5бутилпиколиновую кислоту.
Из приведенных п табл. 1 и 2 данных видно, что dl-oi-тoкoфep ш-5-бутилпиколинат понижает кровяное
2. Испытания на острую токсичность.
В качестве подопытных животных использовались самки мышей весом около 20 г породы ddy (по 5 в группе) . Каждое из испытуемых соединений вводили орально или внутрибрюшинно. Через два дня определяли количество мертвых мышей. Из полученных данных определяли среднюю смертельную дозу (iDjg ) по методу Бэренса-Крэрбера. Полученные результаты приведены в табл. 3.
Соединения А, В, С, а также цифры, приведенные в скобках, в табл. 3 имеют те же значения, что и в табл.1 и 2.
Из приведенных в табл. 3 результатов видно, что в группах животных, которым вводили орально или внутрибрюшинно й1-а -токоферил-5-бутилпиколинат, гибель животных не отмечалась даже при введении им самых больших доз 4000 мг/кг (1212 мг/кг в пересчете на 5-бутилпиколиновую кислоту). В то же время для 5-бутнлпиколиновой кислоты одной или смеси ее с dl-c -тoкoфepoлoм равнялась соответственно 180 и ,210 мг/кг при оральном введении и 89 и 98 мг/кг при внутрибрюшинном введении (все данные приведены в пересчете на 5давление у больных гипертонией крыс примерно в такой же степени, как и 5-бутилпиколиновая кислота или ее смесь с dl-o(-тoкoфepoлoм, используемых в качестве контрольных препаратов. В то же время действие dl-d-токоферил-5-бутилпиколината на крыс с нормальным кровяным давлением менее ярко выражено по сравнению с 5-бутилпиколиновой кислотой как по степени снижения давления, так и по продолжительности действия. Отсюда следует, что dl-o -тoкoфepил-5-бyтил- пиколинат обладает большей селективностью при лечении гипертонии, чем 5-бутилпиколиновая кислота.
-бутилпиколиновую кислоту). другими словами, токсичность 5-бутилпиколиновой кислоты не снижалась при простом смешении ее с ёТ-х -токоферолом и заметно снижалась при этерификации ее dl-oi-токоферолом.
3, Побочное действие.
ё1-о -Токоферил-5-бутилпиколинат в соответствии с настоящим изобретением и 5-бутилпиколиновую кислоту iB качестве контрольного соединения вводили орально крысам в течение . 4 дней в количестве 300 мг/кг (90,9 мг/кг в пересчете на 5-бутилпиколиновую кислоту) и 100 мг/кг. Затем желудок животных вскрывали и исследовали на желудочные заболевания. В желудках всех животных контрольной группы (5 крыс) была обнаружена легкая отечность, гиперемия или кровотечение, в то время, как в желудках крыс, которым вводился dl-тoкoфepил-5-бyтилпикoлинaт, никаких изменений не было обнаружено
В табл. 4 и 5 приведены данные по максимальному понижению кровяного давления и острой токсичности (значения LUj ) других типичных примеров соединений формулы (I).
В процессе испытаний, данные которых приведены в табл. 4, крысам, больным гипертонией, орально вводили по 0,01 ммоль/кг каладого из испытуемых соединений.
В испытаниях, данные которых приведены в табл. 5, соединения
вводили внутрибрюшинно мышам.
Сравнительный пример 1. 1,2 г 5-меркаптопиколиновой кислоты растворяют в 100 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия и добавляют к полученному раствору 100 мл ацетона, 4,4 г безводного карбоната натрия и 3,0 г н-бутилбромида. Смесь перемешивают при комнатной
температуре в течение 3 ч, после чего отгоняют из нее ацетон при пониженном давлении. Для нейтрализации остатка к нему добавляют соляную кислоту до рН 2,0 и затем проводят из него экстракцию этилацетатом. После перекристаллизации экстракта из водного раствора этанола получают 0,85 г 5-н-бутилтиопиколиновой кислоты с температурой плавления 99С.
,.Концентрация полученного продукта, при котором наблюдалось 50%-ное торможение допамин- -гидроксилаз ной активности, равнялооь 5,1 х
LDj, 180 мг/кг.
Сравнительный пример 2. Перечисленные в табл. 6 соединения получают- таким же образом, как и в сравнительном примере 1. Температуры
плавления этих соединений, растворители, из которых производят перекристаллизацию, и концентрации соединений, .при которых наблюдается 50%-ное торможение допамин-|5-гидроксилазной активности, приведены
в табл. 6.
Таблица 1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ oi-ТОКОФЕРИЛОВЫХ ЭФИРОВ 5-ЗАМЕГДЕННОЙ ПИКОЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I CHi RN (CHiCHiCHiCH)jCH, l HjC, JL ,0. CHjCHj N coo где R - C -Cj-алкил, незамещенный или замещенньй оксигруппой, ацетоксигруппой или атомом галогена,низший алкенил, фенил- (низший) алкил или фенил, замещенный атомом галогена, Q - метиленовая группа или атом кислорода или серы, отличающийся тем, что 5-замещенную пиколиновую кислоту формулы II К Q К СООИ где R и Q имеют указанные значения, или ее галоидангидрид подвергают взаимодействию с «(. -токоферолом в I среде органического растворителя и СО в случае использования кислоты в С присутствии дегидроконденсирующего агента. Приоритет по признакам: , 26.05.81 при Q - метиленовая группа, R - ПРОПИЛ или бутилу 13.04.82 при Q - метиленовая группа или атом кислорода или серы, R - низший алкил, незамещенный или замещенный, низший алкенил, фенил (низший) алкил или замещенный фенил, при условии, что когда R - пропил или бутил, Q не явлйется метиленовой группой.
37,5 (11,36)
9,375 (2,841)
12,5 (12,5)
3,125 (3,125)
37,5 (12,5) 9,375 (3,125)
13,0
О О О О О О
О 11,8
О 16,4
5,5
СН,
Т а б л н ц ч
Таблица 3
41
39
17
CHj(CHj)j
18
1151209
Продолжение табл.4
4000
134
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Способ получения полититаноорганосилоксанов | 1959 |
|
SU125681A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
