Способ получения циклических @ -оксиимидов дикарбоновых кислот Советский патент 1984 года по МПК C07D207/404 C07D209/48 

со

«vj

35

эо 11 Изобретение относится к способу получения циклических N-оксиимидов дикарбоновых кислот, конкретно к спо собу получения N-оксисукцинимида и N-оксифталимида, широко используемых в синтезе биологически активных пептидов для получения активированных эфиров (N-оксисукцинимидных и N-OKсифталимидных) Н-защищенных аминокис лот и пептидов, обладающих высокой реакционной способностью и являющихся в большинстве случаев кристаллическими продуктами Cl Наиболее близким к предлагаемому является способ получения N-оксисукцинимида и N-оксифталимида взаимодействием гидрохлорида гидроксиламина с ангидридами янтарной и фталевой кислот, соответственно, в водной среде при нагревании до 95°С в течение 15 мин для N-оксифталимида и в водно-диоксановой среде при нагревании до 160°С в вакууме в течение 15 мин для N-оксисукцинимида С2. Однако этот способ не лишен недостатков, что затрудняет его реализацию в проМьштенно.м масштабе, поскольку трудно добиться стабильных и воспроизводимых результатов в от-, ношении выхода целевых продуктов. Это связано с тем, что реакция проводится в водно-органической системе и при щелочных значениях рН не исключена вероятность протекания побочной реакции гидролиза ангидридов соответствующих кислот (янтарной и фталевой) вследствие чего выход N-оксисукцинимида по этому способу составляет все го лишь около 40-45%, а выход N-оксифталимида не превьш1ает 75% 2, причем получаемые продукты нуждаются в тщательной очистке путем перекристаллизации из этилацетата и/или изопропанола. Цель изобретения - повышение выхода и степени чистоты целевых продуктов . Поставленная цель достигается согласно способу получения циклических N-оксиимидйв дикарбоновых кислот взаимодействием производного гидроксиламина с ангидридами дикарбоновых кис лот при нагревании в присутствии раст ворителя - диоксана, причем в качест ве производного гидроксиламина испол зуют N,0-6HC-(триметилсилил)гидроксиламин и процесс проводят в безводной среде. 18 Процесс проводят, как правило, в вакууме и при температуре обычно 100 С. Пример 1. Получение N-оксифталимида, К раствору 5,0 г (33,8 ммоль) фталевого ангидрида в 20 мл диоксана при 22-23 0 прибавляют 6,0 г (33,8 ммоль) Ы,0-дис-(триметилсилил) гидроксиламина. Через 15 мин легколетучие соединения отгоняют в вакууме, циклизацию проводят в вакууме при в течение 30 мин. Полученный кристаллический продукт промывают эфиром, сушат в вакууме. Получают 5,5 -г (100%) хроматографически однородного N-оксифталимида. Rr 0,6 в система бензол-ацетон-уксусная кислота (80:40;1), R| 0,75 в системе хлороформ-метанол-бензол (85:10:5), т.пл. 235-238 0, (лйт.т.пл.230°С). Н 3,0,с 58,45 ; Найдено, %j N 7,84. CgHjN O. .Вычислено, %: С 58,90; Н 3,10 N 8,10. ИК-спектр, см-.: 3100, 1780, 1720, 1420, 1220, 1070, 655. Пример 2. Получение N-оксисукцинимида. К раствору 5,0 г (5,0 ммоль) янтарного ангидрида в 20 мл диоксана при 22-23 с прибавляют 8,85 г (60,0 ммоль) N,0-6HC(TpHMeTrtncHnHH) гидроксиламина. Через 15 мин легколетучие соединения отгоняют в вакууме. Циклизацию проводят в вакууме при 100°С в течение 30 мин. Полученный продукт кристаллизуют из этилацетата,. сушат .в вакууме..Получают 4,89 г (85%) N-oкcиcJ5rкциними a, т.пл. 99100°С, (лит.т.пл. 99-1 ЬЪ С)1. Вычислено,: %: 41.7; Н 4,35; N 12,17. . Найдено, %: С 41,36} Н 4,12-; N 12,05. ИК-спектр, см : 3100-3000, 1780, Т710, 1600J 1470, 1380, 1225, 950, 700. Таким образом, предложенный способ получения N-оксисукцинимида и N-оксифталимида с использованием N,.0-6Hc (триметилсилил)гидроксиламина позволяет получить их без дополнительной очистки с высоким выходом 100 и 85% Для N-оксифталимида и N-оксисукцинЭ1097618«

ймида соответственно. Кроме того,ного органического растворителя, что

используемьй в реакции К,0-бис-(три-исключает возможность протекания пометилсилил)гидроксиламин позволяетбочной реакции гидролиза ангидрида

вести ее в среде безводного апротон-дикарбоновой кислоты.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ N-ОКСИИЩЦОВ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ взаимодействием производного гидроксштамина с ангидридами дикарбоновых кислот при нагревании в присутствии растворителя - диоксана, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, в качестве производного гидроксиламина используют Н,0-бис-(триметилсилил)гидроксиламин и процесс проводят в безводной среде. (Л