36 и заключающийся в том, что 1} -2- ацил амидофенилуксусную кислоту общей фор мулы R - -tH-COOH I ZNH- Сн-йИг -ОИ 1 2 где R и I имеют указанные значения; Z - защитная группа, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с 6-аминопени.циллановой кислотой общей формулы Си х / Т г 1Нз //-:№ - где Y - водород или защитная группа, в образующемся производном 6-(1)-2-ад амидо-2-фенила.цетамидо)-пенициллановой кислоты, общей формулы ZNH- СН-СН СОТ и Z имеют указанные где I значения, удаляют защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в зиле сол Защитная группа Y может означать бензильную, сукдиНимидометильную, фтал имидометильную, фенацильную, триметилсилильную или 2,2,2-трихлорэтильную группы. Защитная группа Z может означать о-нитрофенилсульфенил, бензилоксикарбонил или 1-метил-2-( низший алкоксикарб нил) -винил. б.-Аминопенидиллановую кислоту обще формулы III можно использовать в виде ее соли, например щелочных металлов, как натрия или калия, или соли низших триалкилак., нов, как триметиламина или триэтил амина. Реакцию конденсации фенилуксусной кислоты формулы II с 6-аминопёнициллановой кислотой формулы Ш предпочтительно вести в присутствии азида дифенилфосфорной кислоты в растворителе при температуре от -2О до +20 С, в частности при температуре от -1О до +5 С. Предпочтительно реакцию ведут в присутствии органического третичного амина, 7 такого как триметиламин или триэтиламин.В качестве растворителя пригодны диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид, хлороформ и дихлорметан. Кислоту общей формулы II используют в виде реакдионноспособного производно.го, например смешанного ангидрида, как низщий алкоксикарбонильный сложный эфир, низший алканоильный сложный эфир или сложный эфир с { -нитрофенолом или N -оксисукцинимидом или азид. Смещанный ангидрид кислоты формулы И получают, например, взаимодействием названной кислоты с низшим алканоилгалогенидом {бромидом или хлоридом) при температуре от -5 до-40 С в присутствии акцептора кислоты в растворителе. В качестве растворителя пригодны хлороформ, дихлорметан, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран (ТГФ) и ДМФА, а в качестве акцептора кислоты - N , N -диметиланилин, -метилморфолин, пиридин и другие. Сложные эфиры кислоты формулы II получают взаимодействием названной кислоты с Н -нитрофенолом или -оксисукцинимидом при температуре от -10 до ЗО°С в присутствии обезвоживающего агента, например дициклогексилкарбодиимида, в растворителе, например ТГФ, диоксане, диглиме. Азид получают взаимодействием гидразида названной кислоты с нитритом натрия в разбавленной минеральной кислоте, например серной. Реакцию конденса.ции б-аминопенидиллановой кислоты формулы HI с реаклионноспособным производным аминокислоты формулы И проводят при температуре от 40 до -30 С, в частности при температуре от 5 до -15 С, в растворителе. В качестве растворителя пригодны , хлороформ, ТГФ или хлористый мегилен. Удаление защитной группы илиЗащитных групп ,из кислоты формулы 1Y проводят в зависимости от вида используемой защитной группы или используемых защитных групп. Например, когда о-нитрофенилсульфенил, защитную группу удаляют взаимодействием соединения формулы 1Y с 2-3 моль-экв тиоамида в растворителе. Реакцию ведут при 4О-О С, лучще при 20-10 С. Когда Z -бензилоксикарбонил и/или Y -бензил, то удаление защитной группы или защитных групп проводят взбалтыванием соединения формулы 1У в газообразном водороде в присутствии катализатора при 40-D С, в частности при 20-10 С, и атмосферном давлении. Когда % -1-метил-2-низший алкоксикарбонилвинил и/или Y -триметилсилил, то защитную группу или группы удаляют путем обработки разбавленной минеральной кислотой при 5-10 С в растворителе. Когда Y -фена.цил, фталимидометил или сукдинимидометил, зашитную группу удаляют взаимодействием с солью щелочного металла тиолового соединения или тиофенолом при температуре от +10 до -10 С в растворителе. Когда Y -2,2,2-трихлоратил, зашитную группу удаляют восстано лением соединения формулы 1Y цинковой в 90%-ной муравьиной кислоте пылью температуре от +10 до -5 С. при Исходное соединение формулы II получают, например, конденсацией фенилуксус ной кислоты формулы: 1 (NH2)COOH, где R имеет указанное значение, с р«акционноспособным производным, напри мер N -оксисукцинамидным эфиром У зашищенной азотной кислоты формулы: R СОСН СН(М HZ )СООН, л где R и Z имеют указанные значения, +40 до -30°С в при температуре от растворителе. Пример, А, Раствор 5 г (33, ммоль) D -2-амино-3-карбамоил-пропионовой кислоты ( D -аспарагик) в 20 мл воды нейтрализуют карбонатом калия, добавляют 2О мл ТГФ, затем прибавляют при 5-10 С 8,5 хлористого о-нитрофенилсульфенила, смес перемешивают 2 ч при этой температуре поддерживая рН 8 карбонатом калия, и добавляют 20 мл воды. Нерастворенный остаток отфильтровывают, фильтрат дваж ды промывают этилацетатом, подкисляют лимонной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3 X ЗОО мл). Экстракт промы вают Ьодой, высушивают и выпаривают, удаляя растворитель. Получают 6,7 г D 2-( о-нитрофенилсульфениламино) -3-карба моил-пропионовой кислоты, т. пл. 163 с (разл.). Б, 2,85 г (10 мл) полученной в п. А кислоты растворяют в 50 мл ТГФ, добавляют при 0-5 С 2,28 г дициклогекси карбодиимида и 1,27 г U - оксисукцинимида и смесь перемешивают при этой температуре 16 ч. Нерастворимый остаток отфильтровывают, фильтрат выпаривают при 2О С и пониженном давлении, удаляя растворитель, и кристаллический остаток промывают бензиловым эфиром. Получают 3 г V -ГХ) -2-( о-нитрофенилсульфениламино ) -3 -карбам оилпр опи онил ок 4j -сукцинимида, т, пл. 135-136 С, 6 76 В. 3,82 г полученного в п. Б сукцинимица растворяют в 60 мл ТГФ, добавляют 12,5 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, содержащего 2,3 г п -оксифенилглицина, смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и добавляют 20 мл этилацетата и 20 мл воды и взбалтывают. Затем водный слой отделяют, лимонной кислотой доводят рН до 3 и экстрагируют смесью ТГФ-этилацетат (2О: 1О). Экстракт промывают водой, высушивают, выпаривают, удаляя растворитель, и остаток промывают эс1)иром. Получают 3,47 г D -2-(о-нитрофенилсульфениламино) -З-карбамоилпропионамидо -2И -оксифенилуксусной кислоты в виде желтых игольчатых кристаллов, т. пл. 133135°С (разл.). ИК-спектр) 3380 (широкий). t-- ли и ц t;- . 3270, 17О5, 167О, 1635 см ТСХ; 0,39 (пластинка из силикагеля, растворитель: этилацетат-метанол-уксусная кислота: 10:1:1). Г, 435 мг полученной в п. В кислоты и 121 мг диметиланилина растворяют в смеси ДА ФА-безводный ТГФ (2:3), добавляют при температуре от -25 до -20 С перемешивая, раствор 136 мг изобутилхлоркарбоната в 2 мл ТГФ, а еше через 5 мин добавляют раствор 382 мг триэтил- аминовой соли 6-аминопенициллановой кислоты в 2,5 мл воды и перемешивают 40 мин при температуре от -1О до -5 С и ЗО мин при температуре от -5 доО°С. Затем 5%-ным водным раствором лимонной кислоты ДОВОД}-:;- рН до 3 и экстрагируют смесью ТГФ-этилацетат (1О:5). Экстракт промывают водой, высушивают, выпаривают при температуре ниже 40 С, удаляя растворитель, промывают эфиром и остаток собирают фильтрованием. Получают 530 мг -2- -2-(о-нитрофекилсульфениламино) -3- карбамоилпропионaMKaoj- 2- к -оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты в виде желтых иголь-. чатых кристаллов,, т. пл. 13 0-13 2 °С (разл.). ИК-спектр , : 3280,1775, 173О, 1650 смЧ ТСХ: Ц 0,30 (пластинка из силикагеля, растворитель: этилацетат-ТГФуксусная кислота 1О:10:1). Д, 8ОО мг полученной в п. Г кислоты и 410 мг тиобензамида растворяют в смеси ТГФ-этанол (2:8), перемешивают при комнатной температуре 15 мин, выпаривают при температуре ниже 30 С, удаляя растворитель. К остатку добавляют ТГФ, осадок в виде бледно-желтых кристаллов собирают фильтрованием, растворяют в 30 воды, нерастворимый остаток удаляют фильтрованием и фильтрат высушивают вы мораживанием. Полученный порошок суспендируют в 3 мл метанола, к суспензии добавляют 100 мг. триэтиламина и 18О мг 2-этилгексаноата калия, затем промы вают эфиром и фильтруют. Получают 370 м 6-CD -2-(D -2-амино-З-карбамоилпропиинамидо )-2-п-оксифенилацетамидо -П6НИЦШ1ланата калия в виде бесцветного кристалличе кого порошка,т.пл. 213-21 °С (разл.); основание, т. пл. 202-205 С (разл.). HK-cneKTpJijJia c : ЗЗО, 176О, 166О 1590 см. ТСХ: R I 0,30 (пластинка из силикагеля, растворитель: н-бутанол-уксусная кислота-Boaaj 4:1:1). П р и м е р 2. A.Смесь 3 г (iicJ,6 ммоль) гидрохло рида D -2-амино-З- N -метилкарбамоилпропионовой кислоты, 4,5 г хлористого бензилоксикарбонила, ЗО г воды, ЗО мл ТГФ и 12 г карбоната калия обрабатывают аналогично примеру 1 А, получая 51 Т) -2-бензилоксикарбониламино-З- -метилкарбамоилпропионовой кислоты, т. пл. 142-143°С. Б. Смесь 2,8 г 0-0 ммоль) D 2-бен зилоксикарбониламино-3- М -метилкарбамоилпропионовой кислоты, 2,7 г дициклогексилкарбодиимида, ±,27г N -оксисукцинимида и 12О мл ТГФ обрабатывают аналогично примеру 1 Б, получая 2,6г V/ -(D -2-бензилоксикарбониламино-З-)J -метилкарбамоилпропионилокси)-сук. цинимида, т. пл. 132-134 С. B.3,75 г полученного в п. Б сукцинимида растворяют в 50 мл ТГФ, добавляют 12,5 мл ТГФ и 12,5 мл водного раствора 1 н. гидроокиси натрия, содержашего 2,3 г tf -окси-D -фенидглицина, смеСь перемешивают при комнатной темпе ратуре 24 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 1 В, получая 3,0 г D -2-(1) -2-бензилоксикарбониламино-З-)J-метилкарбамоилпропионамидо)-2- |f -оксифенилуксусной кислоты в виде бесцветного кристаллического порошка, 154-156°С (разл.). ИК-спектр ХЦЖЗЗОО, 1790, 1650 1640 см . , ТСХ: Цг 0,37 (пластинка из силикагеля, растворитель: этилацетат-этанол-уксусная кислота; 10:1:1). Г. 429 мг полученной в п. В кислоты и 382 г триэтиламиновой соли 6-аминопенициллановой кислоты растворяют в Ю мл ДМФА, в раствор добавляют пр -5 С ЗОЗ мг дифенилфосфорного азида и 6 07 110 мг триэтиламина и перемешивают от -5 до -1О°С 5 до -iu с и ч. при температуре Затем 5%-ным раствором лимонной кислоты доводят рН йо 3 и экстрагируют смесью ТГФ-этилацетат (15:10). Экстракт промывают водой, высушивают и выпаниже 40 С, ударивают при температуре ляя растворитель. В полученный остаток добавляют эфир и осадок собирают фильтрованием. Получают 5О9 мг -2(D -2-бензилоксикарбониламино-З- W метилкарбамоилпропионамицо)-2- И -оксифениладетамидо -пенициллановой кислоты в виде бесцветного порошка. ИК-спектр 3280, 1770, 1720, 1640 см-4 ТСХ: R 0,663 (пластинка из силикагеля, растворитель: ТГФ-метанол-уксусная кислота; 50:3:3). Д. 627 мг полученной в п. Г кислоты и 400 мг 30%-ного палладия на углекислом барии суспендируют в 10 мл метанола. Суспензию взбалтывают при комнатной температуре 30 мин в атмосфере газообразного водорода при атмосферном давлении, затем катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат выпаривают при температуре ниже 4О С, удаляя растворитель, и к остатку добавляют эфир. Бесцветный кристаллический порошок собирают фильтрованием и промывают ТГФ. Получают 443 мг -2-(0 -амино-3- W -метилкарбамоилпропионамидо) -2- Ц -оксифенилацетамидо -пени.циллановой кислоты, т. пл. 198-2010С (разл.). ИК-спектр : 3280, 176О, кп ,1 1660 см 0,43 (пластинка из силиТСХ: R.J кагеля, растворитель: н-бутанол-уксусная кислота-вода; 4:1:1).нужоА ИК-спектр соли калия JJ макс ЗЗОО, 1760, 16-60, 1600 CM-i. П р и м е р 3. А. 3 г ( 23,6 ммоль) гидрохлорида Р -2-амино-З- N - метилкарбамоилпропионовой , 5 г хлористого с-нитрсфенил-сульфенила, 30 г воды, 1О мл ТГФ и 12 г карбоната калия обрабатывают аналогично примеру 1 А, получая 5 г 1Э -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3 -метилкарбамоилпропионовой кислоты, т. пл. 134-136°С. Б. 1,57 г (5,2 ммоль) D -2-(о-нитрофенилсульфениламино) - 3 - 1 -метилкарбамоилпропионовой кислоты, 1,3 г дициклогексилкарбодиимида, 788 мг N оксисукцинимида и 15 мл ТГФ обрабатывают аналогично примеру 1 Б, получая 1,8 г Ги -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- N -метилкарбамоилпропионилокси)-сукцинимида, т. пл. 126-128 С В. 3,96 г полученного в п. Б сукцинимида растворяют в 20 мл ДМФА, добавляют 12,5 мл 1 н, водного раствора гидроокиси натрия, содержащего 2,3 г Н - 13 -фенилглицина, смесь перемешива ют при комнатной температуре 10 ч, добавляют 10 мл этилацетата и взбалтывают. Затем отделяют водный слой, лимонной кислотой доводят рН до 3 и обрабатывают аналогично примеру 1 В, получая 3,8О гХ) ) -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- N -метилкарбамоилпропи онамидо -2-оксифенилуксусной кислоты в виде желтых игольчатых кристаллов, т. пл. 111-113°С (разл.). ИК-спектр ;;5(14с : 3370, 3250, 1705, 1650, 1625 см. ТСХ: R 0,36 (пластинка из силика геля, растворитель: этилацетат-меганол-уксусная кислота; 1О:1:1). Г. Смесь 897 мл полученной в п. В кислоты, 655 мг сукцинимидометилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты и 230 мг X - оксисукцинимида растворяют в 10 мл ДМФА, добавляют при -5 С 412 мг дициклогексилкарбодиимида при перемешивании и перемешивают при этой температуре 5 ч, затем добавляют 10 мл воды и экстрагируют смесью ТГФ- этилацетат (20: Ю). Экстракт промывают пос ледовательным 5%-ным водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают при температуре ниже 4О С, удаляя растворитель. К остатку добавляют эфир и осадок собирают фильтрованием. Получают 1200 мг сукцинимидометилового эфира 6-TD -2- 13 -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- N -метилкар бам оилпр опи онами доЗ -2-п- оксифениладет амидо С -пенициллановой кислоты в виде желтого кристаллического порошка, 143-144 С (разл.). ИК-спектр х) : 329О, 1780, 176О, 1730, 1715, 1650 см . ТСХ: Ц г 0,17 (пластинка из силикагеля, растворитель: этилацетат-ТГФ; 2:1 Д. 755 мг полученного в п. Г эфира растворяют в 5 мл ДМФА, добавляют 250 мг натриевой соли 2-этилгексил-2меркаптоацетата, выдерживают 40 мин при О -5 С, затем добавляют Ю мл воды и 1О мл этилацетата и взбалтывают. Водный слой отделяют, 5%-ным водным раствором лимонной кислоты доводят рН до 3 и экстрагируют смесью ТГФ- этилацетат (20: Ю). Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают при тем пературе ниже 30 С, удаляя растворитель. Получают 59О мг 6-{D -2-JII-2(о-нитрофенилсульфениламино)-3- U -метил кар бам ои лпр опи онами до1 -2 -п- оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты в виде желтого кристаллического порошка, т, пл. 165-167:°С (разл.). ИК-спектр1У ° :3400,3250, 1780, 1730, 1640 cM-i. ТСХ: R 0,59 (пластинка из силикагеля, растворитель: ТГФ-метанол-уксусная кислота- 5:0,3:0,3). Е. 1,1 г полученной в п. Д кислоты растворяют в смеси метанол-ТГФ (15:5), добавляют 83О мГ тиобензамида, перемешивают при комнатной температуре 45 мин и выпаривают при температуре ниже 30 С, удаляя растворитель. К остатку добавляют ТГФ и осадок собирают фильтрованием. К осадку добавляют воду, ТГФ и этилацетат и взбалтывают. Водный слой отделяют, промывают смесью ТГФэтилацетат и высушивают вымораживанием. Получают 7ОО мг -2-(11 -2амино-3- 1 -метилкарбамоилпропионамидо)2-H -оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты в виде бесцветного порошка, пл. 198-2Ol C (разл.) 198-201 ,, П р и м е р 4. 632 мг 6- ll-2- D 2-( о-нитрофенилсульфениламино) -3-карбамоилпр опи онами до- -2- h -оксифенилацетамидо 7 -пенициллановой кислоты и 410мг тиобензамида растворяют в смеси ТГФметанол (2:8), перемешивают при комнатной температуре 30 мин, выпаривают при температуре ниже ЗО С, удаляя растворитель. К остатку добавляют 5 мл ТГФ и осадок собирают фильтрованием. .После промывки ТГФ осадок растворяют в Юмл воды и нерастворимый остаток удаляют фильтрованием. Фильтрат дважды промывают 4 мл смеси ТГФ-этилацетат (2:1) и высушивают вымораживанием. Получают 410 мг -2-CD -2-амино-З-карбамоилпропионамидо)-2- Ц -оксифенилацетамидо j -пенициллановой кислоты в виде бледно-желтого кристаллического порошка, т. пл. 202 -205°С (разл.). ИК-спектр g : 325О, 1760, 1665, 1600 бм-i. ТСХ: R f 0,ЗО (пластинка из силикагеля, растворитель: н-бутанол-уксусная кислота- вода; 4:1:1). П р и м е р 5. 897 мг D 2-( о-нитрофенилсульфениламино)-3- N метилкарбамоилпропионамидоЗ - 2- ц -оксифенилуксусной кислоты и 2О2 мг W метилморфолина растворяют в 10 мл ДМФА, добавляют раствор 217 мг этилхлоркарбоната в 2 мл TГФ, перемешивая от -25 до -20 С. Спус при температуре тя 5 мин к смеси при температуре от -10 до -8 С добавляют раствор 764 мг триэтиленаминовой соли 6-аминопени.циллановой кислоты в 4 мл воды, затем обрабатывают аналогично примеру 1 Г, получая 1,33 г б-Г) -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- } -метилкарба моилпропионамидо -2- К - оксифенилацет амидо 1 -пенициллановой кислоты в виде желтых игольчатых кристаллов, т, пл. 198-2О1°С (разл.). Пример 6. 870 мгЦ 2-( о-нитрофенилсульфениламино) -3-карба мoилпpoпиoнaмидoJ -2-п-оксифенилуксусной кислоты и 2О2 мг триэтиламина растворяют в Ю мл ДМФА, добавляют 5ОО мг дифенилфосфорного азида при температ ре от -15 до -10 С, перемешивают при этой температуре 5 мин, добавляют 764 мг триэтиламиновой соли б-аминопенишил лановой кислоты и перемешивают при тем пературе от -5 до О С 1,5 ч. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 2 Г. Полученный сырой продукт промывают последовательно хлороформом и этилацетатом. Получают 925 мг 6-/В 2-( о-нитрофенилсульфениламино) -3-карбамоилпропионамидо | -2- П.-эксифенилацета амидо С -пенициллановой кислоты в виде желтого кристаллического порошка, т. пл, 130-132 С (разл.), которую обрабатывают аналогично примеру 1 Г, получая -2-(Х -2-амино-З-карбамоилпропионамидо)и.2-к -оксифенилацетамидо7 -пенициллановую кислоту. И р и м е р 7. А. 1,29 г 13 -2-(D -2-бензилоксикарбониламино-3- К -метилкарбамоилпро пионамидо)-2- 1 -оксифенилуксусной кис лоты и г бензилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 20 мл ДМФА, добавляют при -15°С 575 мг)|| -оксисукиинимида и 680 мг дициклогексилкарбодиимида, перемешивают при О С 20 ч, затем смесь обрабатывают аналогично примеру 3 Г, получая 1,80 г бензилового эфира -2-(D -2-бензилоксикарбониламино-3- Ц/ -метилкарбамоилпропионамидо)-2- - оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т. пл. 107-110°С (разд.). Б. 1,44 г полученной в п. А кислоты, 1,5 г 30%-ного палладия на углекислом барии и 30 мл 95%-ного метанола обрабатывают аналогично примеру 2 Д, получая 62О мг -2-(D -2-амино-ЗМ -метилкарбамоилпропионамидо)-2- ft оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты Б виде бесцветного кристаллического порошка, т. пл. 198-201 С (разл.). Аналогично получают следующие соединения. СоединениеТ. пл., Q (разл.), -2-( L -2- мино-3-W -метилкарбамоилпропионамидо)-2-ц-оксифенил- aцeтaмидoJ-пенициллановая 195-198 кислота -2-( L -2-амино-3-N -метилкарбамоил-пропионамидо) -оксифенилацетамидр7-пенициллановаякислота197-200 ) -2-CD -2-амино-З- М -изопропилкарбамоилпропионамидо)-2-К -оксифенилацетамидо -пеницил- 198-200 Лановая кислота 6-рЗ -2-(DL -2-амино-3- - 1 -бутилкарбамоил- пропионамидо)-2- tt-оксифенилацетамидо2-пенициллано188-191вая кислота -2-(D -2-амино-3-V -гексилкарбамоилпропионамидо)-2- tt -оксифенилацетамидо -пенициллано186-189вая кислота e-jjfl-2-(Г)Ь-2-амино-3-W -метилкарбамоилпропио намид о) -2-фениладета мидо -пенициллановая кислота 193-195 6-|jD,-2-(l} -2-амино-3-)J -метилкарбамоилпропионам ид о)-2-фенилацета ми- до}-пенициллановая кислота 193-195 -2-( Ь -2-амино-3 -V -метилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацетами- до -пенициллановая кислота 191-193 -2-(DL -2-амино-3- -этилкарбамоилпропионам ид о) - -2-фенила дета мидо/-пенициллановая кислота 190-193 ) -2-(1) Ь -2-амино-3- -Ц-пропилкарбамоилпр опи она МИД о) -2-фенилацетамидо -пенициллановая кислота175-178 -2-(DL. -2-амино-3-N -бутилкарбамоилпро- Ш10намидо)-2-фенилацетамидо -пенициллановая кислота 190-193 ) -2-(t)L -2-амино-3-N -й-оксиэтилкарбамо- ил про пи она МИД о)-2-фенилацетамидо -пенициллановая кис e-JLp -2-(t)L -2-амино.-3-У| -диметилкарбамоилпр пнонамидо)-2-фенилацетами до -пенициллановая кислота б-УС -2-(ВЬ -2-амино-3-оксикарбонилпропион-амидо )-2-фенилацетамидо -пенициллановая кислота) -2-(DL -2-амино-3-метилоксикарбонилпропионамидо)-2-фенилацетам доТ-пенициллановая кислот -2-(D -2-амино-3-метоксикарбонилпропионамидо)-2-Vt -оксифенил- ацетамидо -пенициллановая кислота -2-(D -2-амино-3-метоксикарбамоилпропионамидо)-3-фенилацетам до -пенициллановая кислот -2-(1} -2-амино-3- -диметилкарбамоилпр пионамидо )-2-фенилацета м до -пенициллановая кислот 6-|j} -2-(Х) -2-амино-3-V -этилкарбамоилпро- пиона МИД о)-2-фенилацетамидо -пенициллановая кислота Формулаизобр 1. Способ получения п -(D -2-ациламидо-2-фенила цнллановой кислоты общей ( 7-CH-CONH j- io H N-CH-CH -COR Д где 1 - водород или окс - ОКСИ-, низший а динизший алкиламино-, низ или окси-(низщий алкил)ли R -оксигруппа, то S или их солей, отлича тем, что 13 -2-ациламидо кислоту общей формулы к -Ч Сн-Соон .-/ 1 ZNH- tiH-CHgt 71 I2 где R и F имеют указанные значения; Z защитная группа, или реакиионноспособное производное кислоты формулы П подвергают взаимодействию с 6-аминопенициллановой кислотой или ее производным общей форм лы X Нз У-Г Y снз гце Y - водород или защитная группа, в образующемся производном б-СХ) 2-ацилами до 2- $енилацетами до) -пенициллановой кислоты общей формулы CONH too -ZNH- Сн-енгСок где 1 , Y Z имеют указанные значения, удаляют защитную группу или защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы П проводят в присутствии азида дифен лфосфорной кислоты в среде растворителя. 3.Способ по п. 1, отличающ и и с я тем, что в качестве реакционноспособного производного кислоты формулы П используют ее смещенный ангидрид или сложный эфир. 4.Способ по пп. 1иЗ, отлича ющ и и с я тем, что в качестве реакционноспособного производного кислоты формулы 11 используют низщий алкоксикарбониловый эфир, низщий алканоиловый эфир, п-нитрофениловый эфир или сукдионимидовый эфир. 5.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве реакиионноспособного производного кислоты формулы II используют азид. 6.Способ по п. 1, отлича ющ и и с я. тем, что взаимодействие реакционноспособного производного кислоты формулы П с соединением формулы IJ1 проводят при температуре от 40 до -30 С В среде растворителя, 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение формулы П, где Z - о-нитрофенилсульфенил или бензилоксикарбонил. 8.Способ по п. 1, отличаю щ и и с я тем, что используют соединение формулы П, где Z - 1-метйл-2-(низ ший алкоксикарбонил)-винил. 9.Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение формулы III где V - бензил, сук.цинимидометил, фталимидометил, фенацил, три метилсилил или 2,2,2-трихлорэтил, 10.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, если Z - о-нитрофенилсульфенил, удаление защитной группы в соединении формулы IV осуществля ют обработкой 2-3 моль-экв тиоамида в среде растворителя. 11.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, если Z - бензилок сикарбонил и/или Y - бензил, удаление защитных групп в соединении формулы IY осуществляют обработкой газообразным в дородом в присутствии палладия на углекислом барии, угле или саже. 12.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, если Z - 1-метил-2-(низший алкоксикарбонил)-винил и Y -триметилсилил, удаление защитных групп 62 716 в соединении формулы IV осуществляют обработкой раствором минеральной кислоты в среде растворителя. 13.Способ по п. 1, отличающийся тем, что, если Y - фенацил, фталимидометил или сукдинимидометил, удаление защитных групп в соединении формулы IY осуществляют обработкой солью щелочного металла тиолового соединения или тиофенола. 14.Способ по п. 1, отличающийся тем, что, если Y - 2,2,2трихлорэтил, удаление защитных групп в соединении формулы IV осуществляют восстановлением цинковой пылью в муравьиной кислоте. Приоритет по пунктам. 27.12.75по пп. 1, 2, 3, 4, 10, 11, 13 и 14. 24.12.76по пп. 5, 8 и 12. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе; 1. Патент США №. 3340252, кл. 260-239.1, 1967.
