Способ получения @ -3-/2-фурил/-акрилоильных производных аминокислот или пептидов Советский патент 1984 года по МПК C07K1/08 C07K5/87 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-3-(2-фурил)акрилоильных производ ных аминокислот и пептидов, которые применяются в биохимии и медицине в кауеств.е хромофорных субстратов протеолитических ферментов и диагно тических препаратов, а также в качестве полупродуктов при получении последних. Известен способ получения N-3- (2- фурил)акрилоильных производных аминокислот и пептидов путем взаимо действия производного акинокислоты или пептида с 3-(2-фурил)акриловой кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида в качестве конденси рующего aifeHTa Ij. Недостатками этого способа являются низкий выход целевых продуктов и необходимость использования в про цессе синтеза дициклогексилкарбодиимида, который обладает высокой ток сичностью и является сильным аллергеном. Известен способ получения N-3-(2-фурил)акрилоильных производных аминокислот и пептидов путем ацилирования соответствующей аминокислоты или пептида Н-оксисукцинимидн1Л« эфиром 3-(2-фурил)акрилОБОЙ кислоты Однако способ позволяет получать целевые соединения с хороеонм выходом 23. Однако для реализации способа необходим Ы-оксисукцийимидный эфир 3-(2-фурил)акриловой кислоты, крторый является труднодоступным соединением. Этот реагент получают конденсацией 3-(2-фурил)акриловой кислоты с Ы-оксисукцинимидом в присутствии дициклогексилкарбоднимида. Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 3-(2-фурил)акрилоильных производных аминокиб ют и пептидов, основанный на сщилировании соответствующей аминокислоты или пептида хлоран гидридом 3-(2-фурил)акриловой кислоты в присутствии третичногю ам на в среде органического растворителя. Выход целевых продуктов по известному способу оксшо 80% Сз. Недостатками этого способа являются химическая нестабильность хлорангидрида 3- (2-фурил) ащжловой кислоты при хранении. Этот реагент хранится не более 6 мес. при - 20 С Кроме того, в процессе синтеза необходим дополнительный нагрев реакционной смеси для более полного про текания реакции, что усложняет процесс в технологическом аспекте и требует дополнительных энергозатрат Цель изобретения - упрощение про цесса и повышение выхода (2-фурил)акрилоильных производных аминокислот и пептидов. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения |Ч-3-(2-фурил)акрилоильных производных аминокислот и пептидов путем ацилирования соответствующей аминокислоты или пептида активированным производным 3-(2-фурил)акриловой кислоты в присутствии третичного амина в среде органического растворителя в качестве активированного производного 3-(2-фурил)акриловой киcлo ты используют ангидрид 3-(2-фурил/акриловой кислрты и процесс проводят при комнатной температуре. Осуществление предлагаемого спо- соба позволяет упростить процесс получения целевых соединений за счет использования в качестве ацилирующего агента ангидрида 3-(2-фурил)акриловой кислоты, стабильного при хранении в течение гоДа при О С, и снижения температуры реащии до комнатной. Кроме того, предлагаемый способ позволяет повысить выход целевых. соединений до 86-95%. Исходный ангидрид 3-(2-фурил)акри- ловой кислоты получают путем нагревания 3-(2-фурил)акриловой кислоты с уксусным ангидридом f4l. Гомогенность полученных соединений контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках Силуфол (ЧССР в следующих системах: А - бензол : метилэтилкетон 4;1; Б - бензол : метилэтилкетон : уксусная кислота 100:50:1; В - хлороформ: : метанол 9:1. Пятна на хрсллатограммгис детектируют визуально с помощью УФ-лампы и с помсяцью о-тапуидинового реактива после предварительной обработки хроматограмм газообразным хлором. Пример 1. Этиловый эфир N-3-(2-фурил J акрнпоилглицина. Раствор 0,7 г (5 ммоль) хл.оргидрата этилово/о эфира глицина, 1,3 г ангидрида 3-(2-фурил)акриловой кисло ты и 1,5 МП триэтиламина в 20 мл хлодюформа перемешивают 40 мин, промывают водой, раствором ИвуСО:), водой, соляной кислотой, водой, выс шивают над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме дри 40 С. Остаток кристаллизуют из смеси эфирпетролейный эфир. Получают 1,0 г (90%) целево о продукта с Т.Ш1. .Г27-128 С. Rf 0,41 (A)J 0,58 (Б)у 0,66 (В). Найдено, %: С 59,31; Н 6,11; N 6,00. C.H.N04 Рассчитано. %: С 59,18; Н 5,89; N6,30. Пример 2. Метиловый эфир N-3-(2-фурил)акрилоил-L-фёнилаланина. Раствор 0,7 г (3,25 глмопъ} хлоргидрата метилового эфира L-фенил-аланина, 0,78 г (3,0 ммоль} ангидрида 3-(2гфурил)акриловой кислоты и 0,7 мл Ы-метил14Орфолина в 15 мл хлороформа перемешивают 30 мин при 20 С и обрабатывают аналогично при меру 1. , . Получают 0,85 г (95%) целевого продукта с т.пл. 102-103® С, Rf . 0,58 (J)j 0,70 (B)j 0,90 (B)Uotj| -72,5° (С Ij МеОН). . Найдено, %: С 69,23; Н 6,31f и 4,20. . Рассчитано, %: С 68,99; Н 6,11$ N 4,40. П р и м е р 3.. Этиловый эфир N-3-(2-фурил)акрилоил-ь-фенил-аПани -глигщл-глици на. К раствору О,68,г (2 ммоль) хлор гидрата этилового эфира ь-Фенилаланил-глицил-глицина и 0,55 г (2,1ммо ангидрида 3-(2-фурил)акриловой кислоты в 5 ып хлористого метилена добавляют 0,$ мл трйэтиламина и перемешивсцот 30 мин. Реакционную смес разбавляют хлористым метиленом, оса .док отфильтровывают, промывают хлористым метиленом, метанолом, эфиром и сушат в вакууме. Получают 0,75 г {i87%) целевого -. продукта с т.пл. 170-173 С,. &3ф тЗЗ,3 (С 1| диоксан) й- ауо9 ХБ)} 0,50 (В). Найдено, %: С €4,60; Н 6,51; Н 8,90. CijjHjyN Oj. Рассчитано, %: С 61,81; Н 5,89; И 9,80. Приме р 4. И-3-С2-фуриЛ)ак1рилоил-1 -фенш1аланил-Ь-аланнл-Ь- . -пролина. К раствору 0,90 г 42,3 ммоль бромгидрата метилового э4«ра ь-фе11илалгшил-Ь-алеш1ил-Ь-щ олина и 0,35 мл триэтила1у1кна в 5 мл диметил формамида добавляют 0,65 г , (2,5 ммоль) ангидрида 3-()ак риловой кислоты и О,35 мп триэтилам на и реакционную смесь перемешива.ют 40 noiH. Затем добавляют 1 мл воды, перемеишвают 30 мин, разбавляют этилацетатом до объема 50 мл/ промывают водой, 1 М раствором ,два раза по 20 мл. водой.,1М раствором НС1, водой-, насыщенным раствором NaCf, сушат наб безводным сульфатом натрир и упаривают в вакууме. Кристаллический осадок растирают с эфиром, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 0,86 г (86%) метилового эфира Н-3-(2-фурил)aкpилoил-L-фeнилaпaнил-L-aлaниЛ:-L-пpoлинa в виде твердого вещества с т.пл. 102-103 С, Cesi3n i20,6® (С 1; МеОН); R 0,66 (BU 0,56 (. Найдено, %: С 64,60; Н 6,51; Ы 8,90. С.,5Н2дМзО( Рассчитано, %: С 64,23; Н 6/24; N 8,90. К раствору 0,65 г метилового эфира N-3-(2-фурил)акрилоил-Ь-фенилаланил-Ь-аланил-Ь-пролина в 15 мл метанола добавляют 5 мл 1 М раствора KgCOi и смесь 1 |ерем 1гавают 16 ч при С, разбавляют водой до объема 70 мл., экстрагируют этилацетатом. Экстр акт прокивают 1 М раствором KjCOj. Объединенные водные растворы подкисляют до рН 2,0, экстрагируют этилгщетатом (3 раза по 15 мл), экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Кристаллический осадок растирают с эфиром, осадок отфильтровывают и сушат I вакууме. Получают 0,54 г (86%) целевого продукта с т.пл. 140-149° С (с разложением) , toijgt 109,5 (С 1; МеОН). RA 0,16 (БЬ Найдено, %: С 63,58; Н 6,48; N 8,90. t И 6 Рассчитано, %: С Н 6,00; N 9,26 . Таким , предлагаемый способ получения (2-фурил )aкpилoильныx:пpoизвoдныx акинокислот и пептит дов представляет собой простой в технологичъ ском отношении процесс., позволяпвшй получать целевые соединения с выходом 86-95%.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-3-