Способ получения 1-N-( @ -амино- @ -оксиалканоил)канамицина А или В Советский патент 1989 года по МПК C07H15/224 A61K31/7036 

10

при 23 С в течение 2 ч, применяя 3 г 10%-ного Pd/C в качестве катализатора. Восстановленный раствор фильтруют че- рез Дикалит, хроматографируют как в примере 16 Б и получают 47,05% амика- цина, 5,8% ВВ-К29, 7,32% ВВ-Кб, 24,26% канамицина А и 7,41% полиаци- лов.

Пример 22. Получение амика- цина ацнлированием полиСтриметштсилил) канамицина А, полученного в TIIF, с помощью SAE с катализатором - сульф- аминовой кислотой.

К кипящей смеси 5 г (10,32 ммоль) канамицина А и 50 мл высушенного молекулярными ситами THF добавляют 100 мг сульфамшювой кислоты и 12,32 г (76 ,33 ммоль) IIMDS . Смесь кипятят 18 ч полное растворение происходито через 6 ч. Раствор охлаждлюг до 23 С обрабатывают О,I мл воды и выдсржпнаш т при 23°С в течение 30 мин. В течеI-

ние 30 мин добавляют раствор 3,61 г

;(10,3 ммоль) SAE в 36 мл THF. После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляют 100 мл воды, рН доводят до 2,2 10%-ной серной кислотой. Смесь

отфильтровывают, осадок промывают 10 мл сухого ацетона, фильтрат и про мывку объединяют.

Б. Ацилирование.

Поли(триметилсилил) канамицина А полученный по методике примера 21 из 10 г (20,639 ммоль) канамицина А, растворяют в 100 мл сухого ацетона. Раствор охлаждают до 0-5°С, добавляют 3,7 мл дистиллированной воды и раствор перемешивают при 0-5°С в течение 30 мин в умеренном вакууме. К 15 этому раствору добавпяют раствор блокированного дн-CbZ ацшгаруюцего реагента, полученного в стадии А, и

смесь перемешивают при 0-5 С 30 мин. Смесь разбавляют водой, рН доводят

2Q до 2,2 и ацетон отгоняют в вакууме. Водный раствор восстанавливают по общей методике примера 22, затем фильтруют через Днкалит. Хроматография показывает наличие 40-45% амикацина,

25 Ю% ВВ-К29, следы ВВ-Кб, около 30% канамицина А и небольшое количество полиацилов.

Пример 24. Получение поли- (триметилсилил) канамицина А с помощью

перемешивают 30 мин при 23°С, выпари- 30 IMDS и имидазола в качестве катализавают в вакууме для отгонки THF. Полу- тора.

ченный водный раствор восстанавливают 11 г (22,7 ммоль) канамицина А и

отфильтровывают, осадок промывают 10 мл сухого ацетона, фильтрат и про мывку объединяют.

Б. Ацилирование.

Поли(триметилсилил) канамицина А полученный по методике примера 21 из 10 г (20,639 ммоль) канамицина А, растворяют в 100 мл сухого ацетона. Раствор охлаждают до 0-5°С, добавляют 3,7 мл дистиллированной воды и раствор перемешивают при 0-5°С в течение 30 мин в умеренном вакууме. К 5 этому раствору добавпяют раствор блокированного дн-CbZ ацшгаруюцего реагента, полученного в стадии А, и

смесь перемешивают при 0-5 С 30 мин. Смесь разбавляют водой, рН доводят

до 2,2 и ацетон отгоняют в вакууме. Водный раствор восстанавливают по общей методике примера 22, затем фильтруют через Днкалит. Хроматография показывает наличие 40-45% амикацина,

Ю% ВВ-К29, следы ВВ-Кб, около 30% канамицина А и небольшое количество полиацилов.

Пример 24. Получение поли- (триметилсилил) канамицина А с помощью

Изобретение относится к производным сахаров ,в частности, к получению 1-N-(W-амино-α-оксиалканоил)канамицина А или В формулы @ где R - ОН или NH₂

N - 0-2, широко применяемых антибиотиков. Цель - увеличение выхода целевых продуктов и интенсификация процесса. Получение целевых продуктов ведут из полисилилированного канамицина А или В, содержащего от 4 до 8 триметилсилильных блокирующих групп, или полисилилированного канамицина, содержащего карбобензилоксикарбонильную группу при 6Ъ-аминогруппе и от 3 до 7 триметилсилильных групп и ацилирующего производного кислоты формулы 1 C₆H₅CH₂OC(O)-NH-CH₂-(CH₂)_N-CH(OH-COOH), где N имеет указанные значения, ее N-окси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимидного эфира или N-оксисукцинимидного эфира, или смешанного ангидрида кислоты формулы 1 и триметилуксусной либо изобутилкарбоновой кислоты. Ацилирование ведут в среде органического растворителя, содержащего 0-5% воды, после чего блокирующие триметилсилильные группы удаляют гидрогенизацией. 7 табл.

при 50 фунт/кв.дюйм (3,5 атм) водорода при 23°С в течение 2 ч, применяя 10%-ный Pd/C. Восстановленный раствор отфильтровывают через Дикалит, осадок промывают водой. Фильтрат и промывки (150 мл) анализируют микробиологическим методом против Е. coli, которые показали, что в них содержится 1225 мкг/кг (выход 31,5% активности) амикацина.

Пример 23. Получение амикацина ацилированием поли(триметилсилил) канамицина А с помощью N-окси- сукцинимидного эфира дикарбобензил- окси АНВА.

А. Получение N-оксисукцинимидного эфира дикарбобензилокси Ь-(-)-сЈ-ами- no-ci-оксимасляной кислоты.

8 г (20,65 ммоля) дикарбобензилокси L- (-) -оЈ-амин-оЈ-оксимасляной кислоты и 2,37 г (20,65 ммоль) N-окси- сукцинимида растворяют при 23°С в 50 мл сухого ацетона, 4,25 г (20,65 ммоль) дициклогексилкарбодиимида растворяют в 20 мл сухого ацетона и добавляют к полученному раствору, всю смесь перемешивают при 23 С

5

5

100 мл имидазола нагревают с обратным холодильником в 100 мл сухого ацето- нитрила в токе азота. В течение 30 мин добавляют 18,48 г (114,5 ммоль, 5 моль на 1 моль канамицина A) HMDS и смесь кипятят 20 ч. Полное растворение происходит через 2,5 ч. Раствор 0 охлаждают до 23°С, растворитель отгоняют в вакууме и получают 21,6 г поли(триметилсилил)канамицина А в виде пенистого остатка (выход 93,1%, в пересчете на канамицин А (силил)1().

Пример 25. Получение 1-N- - L,- (-) -у -амино-об-оксибутирил канамицина В (ВВ-К26) ацилированием поли- (триметилсилил) канамицина В с помощью SAE.

А. Получение поли(триметилсилил) канамицина В с помощью HMDS и катализатора TMCS.

25 г (51,7 ммоль) канамипина В в 250 мл высушенного молекулярными ситами ацетонитрила кипятят в токе азота. В течение 30 мин добавляют 62, 3 г (385,8 ммоль, 7,5 моль на 1 моль канамицина В) HMDS, затем 1 мл TMCS в качестве катализатора. Смесь кипя0

5

25148077426

тят 21 ч, полное растворение через Основываясь на приведенном, можно

1 ч. Затем растворитель отгоняют вутверждать, что содержание силила в

вакууме при 60 С и маслянистый остатокпродукте примера 26 фактически соотвыдерживают при 60 С в высоком выкуу- 5ветствует диапазону силила 8 - 9, а

10

ме 3 ч. Получают 53,0 г поли(триме- тилсилил)канамицина В (выход 85,2% в пересчете на канамицин В (силил),0)

Б. Ацилирование.

53 г поли(триметилсилил)канамици- на В, полученного в стадии А, растворяют в 500 мл сухого ацетона приО-5°С, добавляют 20,9 мл метанола и смесь перемешивают в вакууме при 0-5°С в течение 30 мин. В течение менее 1 мин 15 добавляют раствор 18,1 г (51,67ммоль) SAE в 200 мл предварительного охлажденного сухого ацетона и смесь перемешивают 30 мин при 0-5 С. Смесь обрабатывают по методике примера 22 и загружают в колонку с CG-50 (N11) (8 х 120 см) и элюируют градиентом Ш4ОН с 0,6 н. до 3 н. Получают 38% ВВ-К26, 5% соответствующего 6 - -N-ацилированного канамицина В (ВВ-К22), 10% соответствующего 3-N- -ацилированного канамицина В (ВВ-К46), 14,63% канамицина В и небольшое количество полиацилировэнного канамицина В.

Пример 26. Получение поли- (триметилсилил) канамицина А с помощью HMDS с катализатором сульфатом канане теоретическому силилу 10.

Пример 27. Получение амика- цина ацилированнем поли(триметилси- лил)канамицина А с помощью блокированного N-трифторацетил N-оксисукцин- имндного эфира АНВА.

А. Получение N-трифторацетип АНВА и превращение ее в N-оксисукцинимид- ный эфир.

К суспензии 5 г (42, ммоль) АНВА в 100 мл THF добавляют 40 г (191 ммоль) трифторуксусного ангидрида при перемешивании в течение 10 мин. Раствор перемешивают 18 ч при 23°С и выпари- 20 вают досуха в вакууме при 50 С. Остаток растворяют в 100 мл водного метанола (1:1) и перемешивают 1 ч. Затем раствор выпаривают досуха в вакууме и снова растворяют в 50 мл воды. Вод- 25 ный раствор экстрагируют 3 х 50 мл HIBK и после сушки сульфатом натрия экстракты выпаривают до масла. Следы растворителя удаляют добавлением и отгонкой 4 мл воды. После стояния 30 масло превращается в парафинообразное кристаллическое вещество (выход 28%, 2,5 г).

следующей стадии без выделения. Б. Ацилнрование.

В раствор 11,31 ммоль поли(триме- тилсилил) канамицина А, полученного в

Сироп анализируют с тройным повто- 5Q примере 23, в 54 мл ацетона добавля- ром на процент содержания Si методом ют 2 мл (113,4 ммоль) воды и смесь

цина А в виде светло-желтого масла (выход 95,8% в пересчете на канамицин А (силил)8,).

атомно-абсорбционной спектроскопии; результаты составили 20,8, 22.4 и 21,2%, среднее значение 21,5%. Теоретическое процентное содержание Si для каждой возможности составляет: силил 11 24,1; силил 10 23,3; силил 9 22,2; силил 8 - 21,1; силил 7 19,8; силил 6 18,3.

перемешивают в вакууме при 0-5 С в течение 30 мин. К смеси добавляют 11,31 ммоль N-оксисукцинимидного эфира N-трифторацетил АНВА из стадии А и смесь выдерживают при 5 С В те- чение 1 ч. рН доводят до 2,0 20%-ной серной кислотой, смесь перемешивают 30 мин и рН увеличивают до 6,0 растветствует диапазону силила 8 - 9, а

5

не теоретическому силилу 10.

Пример 27. Получение амика- цина ацилированнем поли(триметилси- лил)канамицина А с помощью блокированного N-трифторацетил N-оксисукцин- имндного эфира АНВА.

А. Получение N-трифторацетип АНВА и превращение ее в N-оксисукцинимид- ный эфир.

К суспензии 5 г (42, ммоль) АНВА в 100 мл THF добавляют 40 г (191 ммоль) трифторуксусного ангидрида при перемешивании в течение 10 мин. Раствор перемешивают 18 ч при 23°С и выпари- 0 вают досуха в вакууме при 50 С. Остаток растворяют в 100 мл водного метанола (1:1) и перемешивают 1 ч. Затем раствор выпаривают досуха в вакууме и снова растворяют в 50 мл воды. Вод- 5 ный раствор экстрагируют 3 х 50 мл HIBK и после сушки сульфатом натрия экстракты выпаривают до масла. Следы растворителя удаляют добавлением и отгонкой 4 мл воды. После стояния 0 масло превращается в парафинообразное кристаллическое вещество (выход 28%, 2,5 г).

25

Пример 28. Получение амикацина ацилированием поли(триметилси- лил)канамицина А с помощью блокированного трет-бутилоксикарбонилом N- -оксисукцинимидного эфира АНВА.

А. Получение трет-ВОС АНВА и превращение в его М-оксисукцинимидный эфир.

Раствор 5 г (42 ммоль) АНВАв 100 мл 30 полиацилов

Прим

в примере 26, в 94 мл ацетона добавляют 3,5 мл (194 ммоль) поды и смесь перемешивают в вакууме при 0-5°С в течение 30 мин. Добавляют 19,4 ммоль N-оксисукцинимидного эфира трет-ВОС- АНВА из стадии А и смесь оставляют стоять при 5°С в течение 1 ч. Добавляют 200 мл врды и рН снижают с 7,0 до 2,0 20%-ной серной кислотой. Через 30 мин перемешивания рН поднимают до 6,0 раствором МНдОН, смесь перемешивают досуха в вакууме и получают 36,3 г золотистого масла. Масло растворяют в 200 мл трифторуксусной кислоты, оставляют стоять 15 мин и упаривают досуха на роторном испарителе. Масло промывают водой и воду упаривают. Добавляют концентрированный раствор ШДОН до рН 6,0 и его отгоняют. Полученное твердое вещество растворяют в воде, фильтруют и фильтр промывают водой. Фильтрат и промывки (259 мл) загружают в колонку с CG-50 (NH) (8 х 92 см), промывают 4 л воды и элюируют градиентом NH4OH 0,6 н. - 1 н. - концентрированный. Получают 40,32% амикацина, 4,58% ВВ-К6, 8,32% ВВ-К29, 30,50% канамицина В и 7,43%

воды и 20 мл ацетона доводят до рН 10 10 н. раствором NaOH. В течение 3-4 мин добавляют 11,6 г (53 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и раствор перемешивают 35 мин при рП 10 при периодическом добавлении 10 н. NaOH. Ацетон отгоняют в вакууме и водную фазу промывают 40 мл этилацетата, рН водного раствора снижают до 2,33н. НС1 и экстрагируют 3 х 30 мл MIBK. Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают до прозрачного-маслянистого остатка (8,2 г, 89%). 4,25 г (19,4 ммоль) трет-ВОС-АНВА растворяют

ер 29. Повторяют методику примера 1, но б1-N-карбобензилок- сиканамицин i А заменяют эквимолярным количеством 6 -N-карбобензилоксикана- мицином В; получают (-)-y- -амин-сА-оксибутирил канамицин В.

Пример 30. Повторяют методику примера 1, но применяемый в нем Н-окси-5-норборнен-2,3-дикарбокси- имидный эфир L-(-)- -бензилоксикарбо- ниламин-оЈ-оксимасляной кислоты заменяют М-окси 5-норборнен-2,3-дикарбок- сиимидным эфиром L-(-)-В-бензилокси- карбониламин-о1-оксипропионовой кис40

,.,-. лоты и Н-окси-5-норбернен-2,3-дикарв 50 мл ацетона и добавля-д ;„, т / р

п лп f,n / кбоксиимидным эфиром Ь-(-)-о-бензил- ют 2,23 г (19,4 ммоль) N-оксисукциноксикарбониламин-сб-оксивапериановойкислоты соответственно и получают (-)- -амино-оЈ-оксипропионшт канамицина А и 1-N,-(-)-О-амин-oi- -оксивалерил канамицин А соответственно.

имида. Медленно добавляют раствор 4 г (19,4 ммоль) дициклогексшткарбодиими- да в 20 мл ацетона и смесь перемешивают 2 ч при 23 С. Выпавшую дицикло- гексилмочевину отфильтровывают и промывают небольшим количеством ацетона. Фильтрат и промывки (раствор N-оксисукцинимидного эфира трет-ВОС- АНВА) используют в следующей стадии без выделения,

Б. Ацилированне.

К раствору 41,28 ммоль поли(три- метилсилил)канамицина А, полученного

Q

0

5

в примере 26, в 94 мл ацетона добавляют 3,5 мл (194 ммоль) поды и смесь перемешивают в вакууме при 0-5°С в течение 30 мин. Добавляют 19,4 ммоль N-оксисукцинимидного эфира трет-ВОС- АНВА из стадии А и смесь оставляют стоять при 5°С в течение 1 ч. Добавляют 200 мл врды и рН снижают с 7,0 до 2,0 20%-ной серной кислотой. Через 30 мин перемешивания рН поднимают до 6,0 раствором МНдОН, смесь перемешивают досуха в вакууме и получают 36,3 г золотистого масла. Масло растворяют в 200 мл трифторуксусной кислоты, оставляют стоять 15 мин и упаривают досуха на роторном испарителе. Масло промывают водой и воду упаривают. Добавляют концентрированный раствор ШДОН до рН 6,0 и его отгоняют. Полученное твердое вещество растворяют в воде, фильтруют и фильтр промывают водой. Фильтрат и промывки (259 мл) загружают в колонку с CG-50 (NH) (8 х 92 см), промывают 4 л воды и элюируют градиентом NH4OH 0,6 н. - 1 н. - концентрированный. Получают 40,32% амикацина, 4,58% ВВ-К6, 8,32% ВВ-К29, 30,50% канамицина В и 7,43%

полиацилов

Прим

ер 29. Повторяют методику примера 1, но б1-N-карбобензилок- сиканамицин i А заменяют эквимолярным количеством 6 -N-карбобензилоксикана- мицином В; получают (-)-y- -амин-сА-оксибутирил канамицин В.

Пример 30. Повторяют методику примера 1, но применяемый в нем Н-окси-5-норборнен-2,3-дикарбокси- имидный эфир L-(-)- -бензилоксикарбо- ниламин-оЈ-оксимасляной кислоты заменяют М-окси 5-норборнен-2,3-дикарбок- сиимидным эфиром L-(-)-В-бензилокси- карбониламин-о1-оксипропионовой кис

боксиимидным эфиром Ь-(-)-о-бензил-

0

5

оксикарбониламин-сб-оксивапериановой кислоты соответственно и получают (-)- -амино-оЈ-оксипропионшт канамицина А и 1-N,-(-)-О-амин-oi- -оксивалерил канамицин А соответственно.

Пример 31. Повторяют методику примера 25, но вместо Н-окси- -эфира Ь-(-)- -бензилоксикарбонилами- но-е -оксимасляной кислоты берут N- -оксисукцинимидный эфир Ь-(-)-/3-бен- зилоксикарбониламино- -оксипропионо- вой кислоты и N-оксисукцинимидный

29

эфир Ь-(-)-5 -бензилокснкарбоннламино- -с -оксивалериановои кислоты соответственно и получают 1-N-jJL-(-)-f5-aMH- но- -оксипропиошщ канамицин В и 1- -N- L- (- ) -5 -амино-с -оксивалерил канамицин В соответственно.

Пример 32. Приготовление ВВ-К8 путем ацилирования поли(триме- тилсилил) 3,6 -ди-К-карбобензилкана- мицина А в безводном диэтилкетоне.

А. 3,6 -ди-М-карбобензилоксикана- мицин А.

Суспензию, содержащую 7,26 г (15 ммоль) канамицина А (свободное основание) и 18,6 г (75 ммоль) тетра- гидрата никельацетата в 300 мл диме- тилсульфоксида (DMSO), нагревают при 100°С в течение 30 мин с перемешиванием до получения чистого зеленого раствора. После охлаждения раствор, содержащий 11,8 г (37,6 ммоль) N- -карбобензилокси-5-норборен-2,3-ди- карбоксчмида в 50 мл DMSO, добавляют к указанному выше раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре р течение ночи, обрабатывают 100 мл концентрированной аммиачной воды и 1 л воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем вводят в верхнюю часть колонки объемом 300 мл с дианионом НР-10.Затем колонку подвергают элюированию 7 н. МН4ОН, а затем смесью метанол-вода (1:1) и наконец смесью метанол-вода (10:1) фракции по 20 мл собирают и анализируют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах силикагеля 60 F-254 фирмы Merck, используя хлороформ - этанол - 28%-ный гидроксид аммония (1:2:2). Порция желаемого продукта, который выкристаллизовывается в виде тонких игл из фракций, содержащих продукт в высокой концентрации, отфильтровывают для создания аналитической пробы. Фильтрат и другие фракции, содержащие желаемый продукт (R 0,42), сливают вместе и раствор затем упаривают под вакуумом. Остаток растирают в порошок с диэтиловым эфиром для получения 9,7 г (86%) названного продукта, tnrt 300°C IR(KBr): -) 1690 см 1. Ntffi.(OMSO-d6+DCl, pDca 3) 8 :4,76-5,26 (6Н, т, Н, H и CO-OCH2-C6 Is. x 2); 7,26 (ЮН, S, СО-ОСН4-С6НЭ х 2).

Вычислено, %: С 52,98; Н 6,54; N 7,27.

,, HaO

-

148077430

Найдено, %: Г 53,20; Н 6,42;

N 7 04.г

Б. Поли(триметилсилил) 3,6 -ди-М- . карбобензилоксиканамнцин А.

Смесь, содержащую 1,5 г (2 ммоль) 3,6 -дн-М-карбобензилоксиканамицин А из стадии Аи 1,29 г (8 ммоль) гекса- метилдисилазана в 15 мл сухого аце- тонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Чистый раствор концентрируют под вакуумом досуха и остаток растворяют в 20 мл сухого диэтипкетона. Раствор непосред- 5 ственно используют в следующей стадии. ВчАцилирование поли(триметилсилшш) 3,6 -ди-М-карбобензилоксиканамицин А эквимолярным количеством ацилирующе- го агента.

I

5

0

5

0

5

0

5

К раствору из стадии Б добавляют с перемешиванием 700 мг (2 ммоль) N-оксисукцинимидного эфира L-(-)-oi- -карбобензилоксиамнно-сЈ-оксимасляной кислоты (SAE). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, а затем обрабатывают 8 мл воды и 35 мл тетрагидрофурана (THF), с помощью водного раствора соляной кислоты доводят до рН 3, перемешивают в течение 30 мин, затем упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в смеси 30 мл воды, 40 мл метанола, 10 мл n-бутаиола и 40 мл THF и гидрируют в течение ночи в присутствии 500 мг 10%-ного палладия на углероде. Катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают в вакууме, а затем лиофилизируют для получения сырого ВВ-К8. Аморфный порошок вновь растворяют в воде и рН раствора доводят до 4 при помощи водного раствора соляной ки.слоты и хроматографи- руют на колонке Амберлит CG-50 с циркуляцией Колонку подвергают ступенчатому элюированию водой; 0,1, 0,3, 0,5 и 2 н. НН4ОН, 10 мл фракции собирают и анализируют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах силикагеля 60 F-254 фирмы Merck, используя хлороформ - метанол - 28%-ный гидроксид алюминия - вода (1:4:2:1). Гомогенные фракции сливают, упаривают и лиофилизнруют. Фракции, содерж а- щие ВВ-К8, и фракции, содержащие извлеченный канамицин А, анализируют с помощью К. pneuraoniae A 20680 и В.Sub- tills PCI 129 соответственно (см. табл. 5).

Гндрогенолиэ частично деблокированного продукта с использованием Pd/C, с последующим извлечением в колонке CG-50, дает дополнительно 30 мг (2%) ВВ-К8. Общий выход ВВ-К8 846 мг (69%).

Г. Ацшшрование поли(триметилси- лил)3,6 -ди-Н-карбобензилоксиканами- цина А с использованием 1,2 эквивалента ацилирующего агента.

Повторяют стадию В за исключением того, что добавляют 20%-ный избыток ацилирующего агента. Получают результаты, приведенные в табл. 6.

Гидрогенолнз частично деблокированного продукта с использованием Pd/C, с последующим извлечением в колонке CG-50, дает дополнительно 21 мг (2%) ВВ-К8. Общий выход ВВ-К8 771 мг (62-%).

„ СН2Шг

но-ы1 0

и о

H,

ОН

где R - ОН или NH4;

п - целое число от 0 до 2, путем обработки производного канами- цина А или В ацилирующим производным кислоты общей формулы II

С6Н5 Ш2ОС-Ш-СН2(СН2у С1 ЬСООН

о он

где п имеет указанные значения, в среде органического растворителя с последующим удалением блокирующих .групп, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевых продуктов и интенсификации процесса, в качестве производного кана- мицина А или В используется полисили- лированный канамицин А или В, содержащий от 4 до 8 триметилсилильных блокирующих групп, или полисилилиро- ванный канамицин, содержащий карбо- бензилоксикарбонильную группу при 6 -аминогруппе и от 3 до 7 триметил- силильлых групп, и качестве ацилиру

Д. Ацилирование поли(триметилси- лил) 3,6х-ди-Н-карбобенэилоксикана- мицина А, используя 1,5 эквивалент ацилирующего агента.

Повторяют стадию В за исключением того, что добавляют 50%-ный избыток ацилирующего агента.

Получают результаты, приведенные в табл. 7.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевых продуктов и интенсифицировать процесс.

Фор Мчу ла изобретения

Способ получения 1-М-((д-амино-1у,- оксиалканоил)канамицина А или В общей формулы 1

NHi

L-H

(Ш2)п

0

5

ющего производного кислоты общей формулы II применяют ее М-окси-5-нор- борнен-2,3-дикарбоксиимидный эфир, или N-оксисукцинимидный эфир, или смешанный ангидрид кислоты общей формулы II и триметилуксусной либо изо- бутипкарбоновой кислоты, ацшшрование осуществляют в среде органического растворителя, содержащего от 0 до 5% воды, после чего блокирующие триметил- силильные группы удаляют гидрогенизацией.

Т а б л и ц а 1

Капами- ЦИН.А ВВ-К29 Амикацин Полиацилы

1000 +0,1150,9899,15

1750 +0,244,3732,0

2000 +0,316,2047,4

900 +0,0320,2882,0

) )

148077434

Таблица 2

Реакция

Выход, %

Жидкостная хроматография (ди-CbZ ами- кацин)

А В

49,18 56,17

0,1

0,3 0,3

0,5 2

102 Частично дебло- кированный

продукт

174 7 Канамицин А 0,42 105Неидентифициро- 0,33

ванный продукт

816 67 ВВ-К80,18

цин А

.408 мкг/мг; 956 мкг/мг; , На основании биопробы.

Микробиологический анализ амикацнна,

Турбидиметрически

42,87 55,39

39,16 38,45

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5

933 мкг/мг; На основании биопробы.

860 мкг/мг; 880 мкг/мг; основании биопробы.

Таблица 7