1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах Советский патент 1984 года по МПК C07D225/02 A61K31/4015 A61K31/45 A61K31/55 A61P25/28 C07D207/12 C07D211/40 C07D211/76 C07D223/10 C07D227/87 C07D403/12 C07D207/22 C07D223/00 C07D403/12 C07D207/00 C07D225/02 C07D403/12 

биологически активных химических соединений, конкретнее к синтезу 1,3-двузаме1денных(2-тио)мочевин5 обладающих активностью при мнезических процессах, и может быть применено в медицине.

Известны 1,3-бис(алкил)мочевины или тномочевины tl3 формулы

R Xо

1 II / i

N-Aei -NH-C-NH- -Л||с-Н R/, 2

где X - кислород или сера Alk - алкиленовый радикал; R., могут образовывать гетеро(н,),.

Г Т

ЕЗ- CH-(dHr)HU-d-NH-()p-dH-3 3 . - водород, метил, бутил, фенил, хлорфенил; Rj - водород, метилS аллил, Rj - водород, метил или этил; X - кислород или сера;. т р О, 1, 2; , 4, 5, 6, 7 или при п 6, q 3, обладающих активностью при мнезических процессах. Пример 1. 153-бис-(2-Оксо -пирролидино)метил -мочевина (соеди нение 1) . Вариант I. К раствору из 802 г (7,03 моль) 1-аминомет1ш-2-пирролиди нона и 521,2 г (5,16 моль) тризтиламина в 5 л безводного хлористого метилена, который поддерживается при -10 С, медленно добавляют при инте сивном перемешивании, заботясь о том, чтобы температура не превыщала 5 °С, раствор из 232,.2 г (2,347 мол фосгена в 1 л хлористого метилена, также охлажденного до -10 °С. После добавления оставляют реакционную смесь до медленного достижения комнатной температуры, затем снова охлаждают до -10 С и вводят в среду газообразньй аммиак, чтобы освободи триэтиламин- от его хлоргидрата. Обр зующийся хлоркетьш аммоний отфильтр вывают и оставшийся раствор выпарипиперидин).

Однако данные соединения являются агентами ганглиозной блокировки и предназначены для лечения гипертонии.

Известны также соединения, в частности пирацетамС 2-оксо-1-пирролидинацетамид) Г-, благоприятно воздействующий на расстройства памяти у пожилых пациентов,

Однако известное соединение оказывает дейстпие лишь при применении в повышенной дозе.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия наживой организм.

Поставленная цель достигается применением 1,3-двузамещенных(2-тио)мочев1гн общей формулы

(,)

EI

N

:кг

I вают досуха при jnoHifflceHHOM давлении. Остаток перекристаллизовывают в 2 л изопропилового . Получают 384 г (64,4%) 1,3-бис(2-оксо пирролидино)метил -мочевины с т.пл. 184,5 С. Вычислено, %: С 51,9; Н 7,1; N 22,0 .., (мол.вес. 254) Найдено, %: С 51,9, Н 7,0, N 21,9 Вариант Ц. К 20,6 г (0,18 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона в 100 мл хлористого метилена добавляют 50 мл водного раствора насыщенно-го карбонатом натрия, К зтой суспензии добавляют при интенсивном перемешивании раствор и,- 5,95 г (0,06 моль) фосгена в 50 мл хлористого метилена, заботясь о том, чтобы температура реакционной среды оставалась ниже 10 ° С. После добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 4 ч. Водную фазу декантируют, лиофилизируют, затем экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Органические экстракты соединяют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из минимального количества изопропилового спирта и затем отбирают 7,2 г (0,0283 моль) чистого соединения 1.

Выход 47,2%.

Вариант Щ. К раствору из 27 г (0,145 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона и 57 г (0,72 моль) безводного пиридина в 300 мл хлористого метилена добавляют по каплям, заботясь о том, чтобы температура реакционной среды не превышала О С, раствор из 3,.6 г ( 0,036 моль) фосгена в 100 мл хлористого метилена. Реакционную смесь поддерживают с флегмой в течение 2 ч, затем вьтаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремрия, используя в качестве элюента смесь хлороформа - метанола (10:1). Полученный продукт перекристаллизовывают из минимального количества изопропилового спирта. Отбирают 3,5 г (0,0138 моль) соединения 1.

Выход 38%.

Пример 2. 1-(2-Оксо-пирролидино)метил1-3- 3-(2-оксо-пирролвди Н9)пропил -мочевина (соединение 2).

В раствор из 5,55 г (0,056 моль) . фосгена, охлажденный до - 70 С, последовательно вводят 12,42 г (0,123 моль) триэтиламина и 6,39 (0,056 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона, растворенного в 20 мл хлористого метилена. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, заботясь о том, чтобы температура не превышала - 60° С,и добавляют раствор из 7,97 г (0,056 моль) 1-(3-аминопропш1)-2-пирролидинона в 20 мл хлористого метилена. После добавления суспензию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до - 60 С, т..е. до температуры, при которой кристаллизуется хлоргидрат триэтиламина. Осадок отфильтровывают и раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (элюент ацетон метанол, 96:4).

Получают 3,1 г 1-(2-oкco-пиppoлидинo)мeтил -3-CЗ-;(2-oкco-пиppoлидинo)пpoпил -мочевины в форме масла (19,6%).

Вычислено, %: С 55,3, Н 7,9, N 19,3

С,, (мол.вес 28Z)

Найдено, %: С 55,3, Н 7,9, N 19,1

Аналогично получают следующие соединения формулы (Т).

1,3-бис-(2-Оксо-пиперидино)метил -мочевина (соединение 3). выход 34 %, т. пл. 161-2 С. Вычислено, %: С 55,3, Н 7,8, N 19,8

Найдено, %: С 55jO Н 7,9,

N 19,9

1,3-бис (Гексагидро-2-оксо-1Н-азепин-1-ил)метилЗ-мочевина (соединение 4) .

Выход 34%, т. пл. 169-70 с.

Вычислено. %: С 58,1; Н 8,5j N 18,1 .

5

Найдено, %: С 58,9; Н 8,5;

N 18,1

1,3-бис-(Гексагидро-2-оксо-1(2Н)-азоцинил)метил -мочевина (соедине0ние 5) .

Выход 41%, т. пл. 224-5° С.

Вычислено, %: С 60,3, Н 8,9, N 16,5

C.,

5

Найдено, %: С 60,4, Н 8,8, .N 16,5 .

1,3-бис(Октагидро-2-оксо-1Н-азонин-1-ил)метил -мочевина (соединение 6) .

0

т.пл. 207-8 с.

Выход 48%, %: С 62,3 Н 9,4;. Вычислено, 15,3

N СпНзо«40з

Найдено, %: С 62,Oj Н 9,4;

5 N 15,3

1,3-бис- |(4-(-хлорфенил-3-метш1-2-оксо-пирролидино)метил -мочевина (соединение 7).

Выход 36%, т. пл. 202-3 С.

0

Вычислено, %: С 59,6; Н 5,6, 11,Ij С1 14,1

N

Найдено, %: С 59,2-,- Н 5,5,

11,0,С1 14,7

N

5

1,3-бис- (5-Метнл-2-оксо-пирролидино)метил -мочевина (соединение 8). Выход 7%, т. пл. 120-1 С.

%: С 55,3; Н 7,9;

Вьиислено,

N 19,9

С1.г«Л

0

Найдено, %: С 55,3-, Н 7,8N 19,7

1,3-бис- ((2-Оксо-5-фенилпирролидино)метилil-мочевина (соединение 9).

Выход 33%, т. пл. 190-2 С,

5

Вычислено, %: С 67,9; Н 6,4; N 13,8

С,зНг, J Найдено,%: С 67,3, Н 6,4; N 13,7 1,(2-Оксо-пирролиди пил -мочевина (соединение 10), Выход, 52%, т.пл. 130-1 С. Вычислено, %: С 58,0, Н 8,4 15 Найдено,%: С 57,9; Н 8,5-, N 17,9 1,3-бИс- 1-(2-Оксо-пирролид этил}-мочевина (соединение 11) Выход 15%, т.пл. 158-9°С. Вычислено, %: С 55,3-, Н 7,9 N 19,8 С,,Н,,Н40з 55,2; И 7,9i Найдено, %: С N 19,7 153-бис (2-Оксо-4-фенилпирр но)метилЗ-мочевина (соединение Выход 60%, т.пл. 188-9°С. %: С 68,0; Н 6,4 Вычислено, 13,8 С, 3 На ь N403 Найдено, %: С 68,Oj Н 6,5i N 13,8 1, 3-бис(4,5-Диметил- 2-оксо ;лидино)метилJ-мочевина (соедин 13). Выход 22%. 1,3-бис (3-Аллил-2-оксо-3-ф пирролидино)метил -мочевина (с нение 14) . Выход 36%, т.пл. 134-5°С. Вычислено, С 71,6; Н 7,0; N 11,5 CjgHj N Oj Найдено, %: С 71,5, Н 7,0; N 11,5 1,3-бис (5-р-Хлорфе1Щл-2-ок перидино)метил3-мочевина (соед ние 15) , Выход 56%, т.пл. 202-3 °С. Вычислено, %: С 59,6-; Н 5,6 N 11,1; С1 14,1 C,;jH,gC1,N,0, Найдено, %: С 59,6; Н 5,7; N 11,1; С1 14,0 1,3-бис (3,5,5-Триметил-2-о -пирролидино)метил -мочевина ( нение 16) . Выход 45%, т.пл. 156-9 С. Вычислено, %: С 60,3; Н 8,9 N 16,5 С,, Найдено, %: С 60,3-; Н 8,9-,16,5, 1, 3-бис 2(2-Оксо-пирролиди -мочевина (соединение 17). 2 Выход, 51%, т.пл. . Вычислено,%: С 55,3; Н 7,8; N 19,8 C., Найдено, %: С 55,1, Н 8,0, N 19,2 1,3-бис- 2-(2-0 ксо-пирролидино)пропил -мочевина (соединение 18). Выход 43%. 1,3-бис- 2-(2-Оксо-пирролидино)бутил3-мочевина (соединение 19) - не подвергаемое перегонке масло. Выход 55%. 1,3-бис- 3-(2-Оксо-пирролидино)пропил -мочевина (соединение 20). Выход 41%, т.пл. 87-8 с. Вычислено, %: С 58,0; Н 8,4; N 18,1 Cl5 2bN403 Найдено, %: С 58,0; Н 8,5; 18,2 3. 1,3-биc- 5-p-XлopПримерeнил-2-oкco-пипepидинo)мeтил -2-тиooчeвинa (соединение 21). К раствору из 6,9 г (0,029 моль) 1-амИнометил-5-р-хлорфенил-2-пипериинона и 2,34 г (0,023 моль) триэтилмина в 50 мл хлористого метилена, оддерживаемого при низкой температуг ре (-20° С), медленно добавляют при интенсивном перемешивании раствор из 1,334 г (0,0116 моль) тиофосгена в 10 мл хлористого метилена. После добавления оставляют реакционную смесь для достижения комнатной температуры, затем охлаждают до -50 С, чтобы получить в осадке хлоргидрат триэтнламина, фильтруют, фильтрат вьтаривают досуха. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,1 г (0,0079 моЛь) 1,3-бис-(5-р-Xлорфенш1-2-окСО-ПИПеридино)метилЗ-2-тиомочевины (68%) с т.пл. 212-3 °С. Вычислено, %: С 57,8, Н 5,4, N 10,8; С1 13,7j S 6,2 C..S Найдено, %: С 57,8; Н N 10,7, С1 14,0-j S 6,0 Аналогично получают следующие соединения. 1,3-бис- (2-Оксо-пирролидино)метил 3-2-тиомочевина (соединение 22). Выход 68%, т.пл. 183-4 с. Вычислено, %: С 48,9; Н 6,7 N 20,8; S 11,9 , S Найдено, %: С 48,8; Н 6,8; N 20,8; S 11,7 1,3-бис- t( 3-л-Бутил-2-оксо-пирро лидино)метил -2-тиомочевина (соединение 23). Выход 7%, т.пл. 119-20 °С 1,3-бис-(3-1 -Бутил-2-оксо-пиррол дино)метил -2-тиомочевина (соединение 24) . Выход 1%, т.пл. 148-9 с. Соединения 23 и 24 представляют два диастереоизомера, которые.разделяют хроматографией на колонке с двуокисью кремния. Пример 4. 1-(Гексагилро-2 оксо-1Н-азепин-1-ил) метил -3- 2-окс -пирролидино)метил -2-тиомочевина (соединение 25). К раствору из 3.8 МП (0.05 моль) тиофосгена и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина в 50 мл хлористого метилена, поддерживаемого при -70 °С, медленно и при интенсивном перемешивании добавляют раствор из 6,27 г (0,035 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона в 50 мл хлористого метилена. После добавления оставляют реакционную массу до достижения комнатной температуры и медленно добавляют ;7,8 г (0,055 моль) 1-аминометилл-гексагидро-2Н-азепин-2-она. Перемешивание продолжают в течение 15 мин, затем смесь охлаждают до -50 ° С, чтобы осадить хлоргидрат триэтиламина, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокись кремния (элюент : хлороформ). Получают 5,9 г (39%) 1-(гексагидро-,.-оксо-1Н-азепин-1-ил)метил3-3 - (2-оксг;-пирролидйно)метштЗ-2-тиомо чевины с т.пл. 147-8 С. Вычислено, %: С 52,3; Н 7,4; 18,8 N 10,7 C,,H,,N,0, Найдено, %: С 52,2; Н 7,4, 18,7J N 10,1 Пример 5. 1- (Октагидро-2-оксо-1Н-азонин-1-ил)метилJ-3- f(2-оксо-пирролидино)метил -мочевина (соединение 26). К раствору из 5,7 г (0,05 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона в 20 мп хлористого метилена, охлажденного до -70° С, добавляют при интенсивном перемешивании раствор из 8,1 г (0,05 моль) 1,1 -карбонилдиимидазола в 20 мл хлористого метилена, затем 1 2 8,5 г (0,05 моль) 1-аминометил-октагидро-2Н-азонин-2-она в 20 мл хлористого метилена. После добавления реакционную среду нагревают с флегмой в течение 2 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: хлороформ) . Получают 5,7 г (0,0184 моль) 1- (октагидро-2-оксо-1Н-азонин-1-ил метил -З-(2-оксо-пирролидино)метил}-мочевины. Выход 36,7%, т.пл. 149-50 °С. Вычислено, %: С 58,0; Н 8,4;N 18,1 ., Найдено, %: С 57,6, Н 8,1j N 18,3 Аналогично получают следующие.соединения . 1,3-бис- (З-П-Бутил-2-оксо-пирро- . лидино)метилЗ-мочевина (соединение 27). Выход 65%, т.пл. 186-7 0. Вычислено, %: С 62,3; Н 9,4} N 15,3 CigH., Найдено, %: С 61,7i Н 9,2; N 15,6 1-(Гексагидро-2-оксо-1Н-азепин-1-ил)метил -3- (2-оксо-пирролидино)метил3-мочевина (соединение 28). Выход 34%, т. пл. 114-5 °С. Вычислено, %: С 55,3; Н 7,9; N 19,8 С,, Н,, N,0, Найдено, %: С 55,3, Н 7,9; N 19,5 Ч (Гексагидро-2-оксо-1 (2Н)-азоцинил)метил -3- (2-оксопирролидино)Метил1-мочевина (соединение 29). Выход 18%, т.пл. 118-9 С. Вычислено,%f С 56,7; Н 8,2-, N 18,9 Найдено, %: С 56,5} Н 8,1 18,3 Пример 6. К раствору из 14,25 г (0,125 моль) 1-аминометил-2-пирролидинона в 100 мл безводного хлористого метилена, поддерживаемого при низкой температуре (-40 С), добавляют при перемешивании раствор з 8,9 г (0,05 моль) 1,1-тиокарбони.пдиимидазола в 60 мл хлористого етилена. Оставляют реакционную среУ до достижения комнатной темп ературы и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из метанола в присутствии активного угля. Отбирают 7,1 г (0,0263 моль) 1,3-бис-(2-оксо-пирролидино)метил -2-тиомочевины (соеди нение 22). Выход 52,6%. Пример 7.К раствору из 3,42 г (0,03 моль) 1-амйнометил 2пирролидинона и 4,6 мл (0,032 моль) триэтиламина в 50 мл безводного толуола медленно добавляют, заботясь о том,, чтобы температура не превьшала 10 ° С, раствор из 1,63 г (0,015 моль) этилхлорформиата в 30мл безводного толуола. После добавления реакционную среду перемешивают в течение 2 ч при 50 С. Затем охлаждают до обычной температуры и фильтруют образовавшийся осадок, который суспендируют в хлористом метилене и обрабатывают газообразным аммиаком. 5Слористый аммоний отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спир та. Получают 0,3 г (0,002 моль) 1,3-бис (2-оксо-пирролидино)метил -мочевины (соединение 1). Выход 13,3%. Пример 8. К раствору из 16,15 г (0,1 моль) 2-оксо-1-пирролидинацетилхлорида в 300 мл бензола добавляют при интенсивном перемешивании и при комнатной температуре 14,3 г (0,124 моль) триметилсилилази да. Затем реакционную среду нагревают с флегмой до окончания вьщелени азота. Раствор выпаривают досуха и полученный (2-оксо-пирролидино)метил изоцианат растворяют в бензоле, к которому добавляют несколько милилитров воды. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания при пониженном давлении остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 1,0 г (0,0039 моль) 1,3-бис- (2-оксо-пирролидино)метил3-мочевины (соединение 1). Выход 8%. Пример 9. К раствору из 2550 г (30 моль) 2-пирролидинона и 22,5 г (0,12 моль) )Ь-толуолсульфоки лоты, нагретому до 120° С, добавляю 900 г (7,5 моль) 1,3-бис(оксиметил) 1 мочевины. После растворения нагревают еще в течение 5 мин при 120 С. Затем охлаждают реакционную смесь ( 80 С) и выливают ее при перемешивании в 5 л смеси этилацетата и изопропанола (77:23). Фильтруют полученное твердое вещество, промывают его 2 л смеси э.тилацетата/изопропанола и сушат при пониженном давлении. Отбирают 763 г продукта, который перекристаллизовывают из-3,5 л изопропанола. Получают 650 г (2,56 моль) 1,3-бис{(2-окси-пирролидино)метил -мочевины (соединение 1). Выход 34%. Аналогично получают следующие соединения . Соединение 4. Выход 16%. 1,3-бис- (З-Метил-2-оксо-пирролидино)метил -мочевину (соедине ние 30) . Выход 49,6%, т.пл. 145-6 °С. Вычислено, %: С 55,3; Н. 7,8; N 19,8 с., Н,,К,Оз (мол.вес 282) Найдено, %: С 55,2; Н 7,8; N 19,8 1,3-бис- (5,5-Диметил-2-оксо-пирролидино)метил -мочевина (соединение 31). Выход 32,1%, т. пл. 180-1 С. Вычислено, %: С 58,1 Н 8,4; N 18,0 С15 И Найдено, %: С 57,7,- Н 8,2 N 19,0 Пример 10. К раствору из 34 г (0,4 моль) 2-пирролидинона и 0,3 г (0,00l6 моль) р-толуолсульфокислоты, нагретому до.60 С, добавляют -14,8 г (0,1 моль) 1,3-бис-(1-оксиэтил)-мочевины. Смесь нагревают в течение 0,5 ч. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата этилового эфира. Получают 4 г (0,0142 моль) 1,3-бис-Cl-(2-оксо-пирролидино)этил мочевины (соединение 11). Пример 11. К раствору из 34 г (0,4 моль) 2-пирролидинона и 0,3 г (0,0016 моль) р-толуолсульфокислоты, нагретому до 120 С, добавляют 13,6 г (0,1 ,моль) 1,3-бис-(оксиметил)-2-тиомочевины. Смесь нагревают в течение 1 ч при этой температуре, охлаждают до 60 с и выливают в 80 мл метанола. Полученную суспензию фильтруют в горячем состоянии и отделяют от среды кристаллизацией 11109.7622 Г,3-бис-С(2-оксо-п«рролидино)метилЗ-уст -2-тиомочевину (соединение 22).жит Получают 5,3 г (0,0196 моль). Вы-зов ход 19,6%. дом Аналогично получают 1,3-бис-С(гек- 5кар сагидро-2-оксо-1Н.-азепин-1-ил)метил -кон -2-тиомочевину (соединение 32). Выход 18,5%, Т, пл. 213-14 С. Вычислено, %: С 55,2; Н 8,0; N 17,2; S 9,8 (мол.вес 326) Найдено, %: С 55,5, Н 8,1; N 17,1 S Пример 12. Смесь из 17 г (0,2 моль) 2-пирролидинона, 6 г (0,1 моль) мочевины и 21 г (0,2 моль) формальдегида (35%) в присутствии 0,5 г р-толуолсульфокислоты в 120мл воды постепенно нагревают до 70° С, Раствор мутнеет и наблюдается вьщеление газа. Затем нагревают реакционную смесь с флегмой в течение 4 ч, потом охлаждают и фильтруют. Выпаривают досуха фильтрат и производят очистку хроматографией на колонке с двуокисью кремния, используя в качестве злюента смесь хлороформа с 5% метанола. Отбирают 3,4 г (0,0134 моль) 1,3-бис- (2-оксо-пирролрщино)метил}- 0 мочевины (соединение 1). Выход 13,4%. . Действие на мнезические процессы. Определение способности продуктов улучшать тип задержки памяти у крысы. Наблюдали реакцию сокращения мьшц лапы крысы, давление на которую ко.личественно возрастает. Давление, которсе вызывает реакцию, называется порогом реакции, выражается цифрой на шкале, градуированной в сантиметрах, применяемого аппарата и соответствует минимальному давлению, которое прикладьшается в лапе животных и вызывает сокращение. При опытах, проводимых более 24 ч, контрольные животные не показывали никакой видимой задержки предшествующего опыта: задержка производится для интенсивности стимуляции, сравниваемой с интенсивностью стимуляции в период бодрствования. йСивотные, которых лечили веществом, оказывающим положительное действие на мнезические процессы (например, пира- 5S цетам), показывали значительную степень задержки: раздражитель, на которьй крысы реагировали рефлексом в к доз 11 дин усл таб 12 ранения, статически ниже раздраеля контрольных животных. Испольали минимально по 20крыс в кажопыте (10 крыс, которым дано лество, и 10 крыс, которые являются трольньми животными) и определяли ачестве активной дозы минимальную у, снижающую раздражитель ниже градуировок. Подкожное.введение некоторых соеений формулы (Т) давало в этих овиях эффекты, приведенные в л. 1. Таблица 1 Как видно из табл. 1 все эти соеди нения проявляли активность, которая превышает активность пирацетама. Кроме того, действие на мнезическйе процессы проявляется также сокра щением времени спинальной фиксации как элементарной модели памяти, показывающей фармакологическую реакцио ную способность при хорошей корреляции с клинической физиопатологией. У крысы после одностороннего повреждения мозжечка наблюдали асимметрию в положении задних лап. Эта асимметрия может продолжаться даже после спинального. сечения, если животное находилось в этой ситуации достаточно долгое время. Это время, называемое спинальной фиксацией, в экспериментальных условиях составляло 45 мин. Если спинальное сечение осуществлялось перед истечением этого интер вала, например через 35 мин not; lu устаноапения асимметрии, последия.н исчезает. Ни одно животное, которому бьик) дано плацебо, не сохранило асимметрии в этих условиях. Любой продукт, позволяющий крыгмм сохранять аси1 метрию (следовательно, реализующий спинальную фиксацию), когда спинальное сечение производилось через 35 мин, считается активным . Введение внутрь брюшины некоторых из соединений формулы (I) давало результаты, приведенные в табл. 2. Все продукты испытывали при дозе , 0,32 ммоль. Минимальные активные дозы не исследовали, исключая соединение 1 и пирацетам. Для этих двух соединений минимальная доза указана в табл. 2. IТаблица2

1,3-Двузамещенные