(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДВУЗАМЕЩЕННЫХ (2-ТИО)МОЧЕВИН
1
Изобретение относится к способу получения новых производных мочевин, конкретно к способу получения 1, двузамещенных (2-тио) мочевин общей формулы
CH,)v,
0 4Лс. N / X N Хп I II 1 Ъ
R - CH-NH-C-NH-СН-114
в которой R - водород, алкил С.-С , фенил или хлорфенил, или радикал пентаметилена, образующий с атомом углерода, с которым он связан, циклогексановую группу;
R - водород, алкил С -С,
аллил;
R - водород, метил; R - водород, алкил ,,
фенил; X - атом кислорода или
серы; п равно 3 или 4 пибо
П равно 5 при R/f-Rj - водород, либо п равно 6 или 7 при R. водоРОД,
X только кислород.
5 Соединения общей формулы I обладают биологической активностью, они проявляют большую активность в мнезических процессах и защитную активность по отношению к агрессиям типа1
10 гипоксии. Они находят также основное применение в геропсихиатрии, области, в которой происходят, в основном, расстройства памяти, связанные не только с изменениями клеток, вызванными возрастом, но и с уменьшением притока кислорода к большому мозгу вследствие травм сосудов, однократных или повторных.
Известно соединение, обладающее
20 свойствами такого же типа, в частности пирацетам IWM 2-оксо-1-пирроли динацетамид. fl.
Однако это соединение являетсяЭффективным только при повышенных дозах. 39 Предлагаемый способ основан на из вестной реакции взаимодействия амино с мочевиной с образованием замещенных мочевин. Реакция осуществляется в среде органического растворителя при температуре от комнатной до кипения реакционной массы ,2. Цель изобретения - разработка спо соба получения новых 1,3 двузамещенных мочевин общей формулы I. Цель достигается тем, что замещен ные мочевины общей формулы I получа ют взаимодействием 2 моль лактама общей формулы где R, R, и п имеют указанные зиа ения5 Т, З-бисСК -оксиметил)-( с 1 моль -тио)мочевины общей формулы НО - СН.-Т1Н- СН,- ОН где R и X имеют указанные значения в присутствии кислого катализатора. 1,(Rj-Оксиметил)-(2-тио)моче вина общей формулы III, используемая в качестве исходного продукта, может быть получена in situ из 1 моль моче вины или 2-тиомочевины и 2 моль альдегида формулы . В этом случае непосредственно вво дят во взаимодействие совокупность 1моль мочевины или 2-тиомочевины, 2моль альдегида формулы и 2 моль лактама формулы II, Пример 1. Получение 1, мещенных мочевин формулы I. а, 1,3-бисС(2-Оксо-пирролидино)м тил -мочевина (соединение 1). К раствору 2550 г (30 моль) 2-пи ролидинона и 22,5 г (0,12 моль) п-т луолсульфокислрты, нагретому до 120 С, добавляют 900 г (7,5 моль) 1,(оксиметил)-мочевины. После растворения всей совокупности, нагр вают еще в течение 5 мин при . Затем реакционную смесь охлаждают (80°С) и при перемешивании вылива ее в 5 л смеси этилацетата с изопро панолом (77:23). Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают его 2 л .4 указанной смеси этилацетата с изопропанолом -и высушивают его при пониженном давлении. Получают 7бЗ г продукта, который перекристаллизуют из 3,5 л изопропанола. Таким образом, выделяют 650 г (2,5б моль, выход . 1,3-бис (2-оксо-пирролидино)метил -мочевины. Т. пл. 18,. Анализ для С.. H. (молекулярный вес 25). Рассчитано, %: С 51,9; Н 7,1; N 22,0. Найдено, %: С 51,9; Н 7,0; N 21,0. б. 1,3-бис l -(2-Оксо-пирролидино) этилД-мочевина (соединение 2). . К раствору 3 г (0,4 моль) 2-пирролидинона и 0,3 г (0,0016 моль) п- . толуолсульфокислоты, нагретому до 60 С, добавляют ,8 г (0,1 моль) 1,3-бис(-оксиэтил)-мочевины. Смесь нагревают в течение получаса. Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром. Получают таким образом i г (0, моль, выход 1), 1,3-бис l -(2-оксо-пирро-1 лидино)-этил -мочевины. Т. пл. 158159 С. Анализ для . Рассчитано, %: С 55,3; Н 7,9; N 19,8. Найдено, Z: С 55,2; Н 7,9; N 19,7 Таким же образом получают следующие соединения формулы I. а. 1,3-бисЦ2-Оксо-пиперидино)метил Змочевина (соединение 3). Т. пл. 1б1-1б2С. Анализ для C t li2zH O). Рассчитано, %: С 55,3; Н 7,8; N 19,8. Найдено, %: С 55,0; Н 7,9; N 19,9г.1 ,3-бис Ц ексагидро-2-оксо-1Н-азепин-1-ил)метилJ-мочевина (соединение ). Т. пл. 1б9-170С. Анализ для . Рассчитано, : С 58,1; Н 8,5; N 18,1. Найдено, %: С 58,9; Н 8,5; N 18,1. д.1,3-бис ЦГексагидро-2-oKco-l (2Н)-азоцин-ил)метил3-мочевина (соединение 5). Т. пл. 22А-225°С. Анализ для . Рассчитано, %: С 60,3; Н 8,9; N 16,5, Найдено, %: С 60,4; Н 8,8; N 16,5е.1,3-бис Г(Октагидро-2-оксо- 1 Н-азонин-1-ил)метил -мочевина (соединение 6). Т. пл. 207-208°С. Анализ для . 44 4 3Рассчитано, I: С 62,3; Н Э, N Н,3. Найдено, : С 62,0; Н 9,; N 15, ж,1,(-n-Xлopфeнил-3 мeти -2-oкco-пиppoлидинo)мeтил -мolJeвинa (соединение 7). Т. пл, 202-203®С. Анализ для C.e H gCl-jN Oj. Рассчитано, Z: С 59,2; Н 5,6; N 11 ,1; се 1 i, 1 . Найдено, %: С 59,2; Н 5,5; N 11, се Ц,7. з.1 ,3-бисц5-Метил-2-окс6-пирро лидино)метил -мочевина (соединение Т. пл. 120-121 С. Анализ для ,. Рассчитано, %: С 55,3; И 7,9; N 19,9. Найдено, %: С 55,3; Н 7,8; N 19, и, 1,3-бис (2 0ксо-5 фенил-пирро лидино)метил -мочевина (соединение Т. пл. 190-192С. Анализ для )Рассчитано, : С б7,9; Н 6,; N 13,8. Найдено, %: С 67,3; Н 6, N 13, к. 1, t1 (2-Оксо-пирролидин пропил -мочевина (соединение 10). Т. пл. ГЗО-ТЗТ С. Анализ для C yH feNiOj, Рассчитано, %: С 58,0; Н 8, N 18,1. Найдено, %: С 57,9; И 8,5; N 17, л. 1, Г(2-Оксо- -фенил-пирро лидино)метилЗ-мочевина (соединение Т. пл. 188-189 С. Анализ для С з гб лОзРассчитано, %: С 68,0; Н б, N 13,8. Найдено, %: С 68,0; Н 6,5; N 13, м. 1, ССЗ Этил-2-оксо-3-фен -пирролидино)метил -мочевина (соеди нение 12). Анализ для C27Hj N Oj. Рассчитано, I: С 70,1; Н 7,; N 12,1. Найдено, %: С 69,3; Н 7,0; N 11, ИК-спектр (пленка), см : 3360, 3060, 2980, 2950, 2880, 1680, 1560, 760, 700. н. 1 ,3-бис- l(, 5-Диметил-2-оксо-пирролирино)метил -мочевина (соеди нение 13).. ИК-спектр (пленка), 3350, 2970, 2880, 1710, 1670, 1550. о. 1,3-бис С(3-Аллил-2-оксо-3-фе нил-пирролидино)метил3-мочевина (со единение 1). Т. пл. 13 -135С. Анализ для C2QHj4N403. Рассчитано, %: С 71,6; Н 7,0; 11,5; Найдено, I: С 71,5} Н 7,0; N 11,5 п. 1,3-бис(5-п-Хлорфенил-2-оксоиперидино)метил -мочевина (соединие 15). Т. пл. 202-203 С. Анализ для C jfi gCIjtN Oj. Рассчитано, %: С 59,6; Н 5,6; 11,1; сг 14,1. Найдено, %: С 59,6; Н 5,7; N 11,1, ,0. р. 1, (3-Метил-1-оксо-2-аза-; иро Г,53 дец-2-ил)-метил1-мочевина оединениеГ. Т. пл. 152-1$3°С. Анализ для C2зHag idOз. Рассчитано, %: С 66,0; Н 9,2; 13,. Найдено, I: С 66,0; Н 9,2; N 13,3. с. 1,(3,5,5-Триметил-2-оксоирролидино)метил -мочевина (соединие 17). Т. пл. 15б-159С. Анализ для Q HjoH OjРассчитано, %: С.:60,3; Н 8,9; 16,5. Найдено, I: С 60,3; Н 8,9; N 16,5 т. 1 ,3-бис Альфа-(2-оксо-пирролино)бензил1-мочевина (соединение 18J, пл. 195-197 С. Анализ для Oj. Рассчитано, %: С 68,1; Н б,; 13,8. Найдено, %: С 67.5; Н 6,3; N 13,2. у. 1,3-бис (З-н-Бутил-2-оксо-пиридино)метил }-мочевина (соединен 19). Т. пл. 186-187 0. Анализ для . Рассчитано, %: С 62,3; Н 9,; 5,3. Найдено, %: С 61,7; Н 9,2; N 15,6;. ф. 1,3-бис С(3-Метил-2-оксо-пирроинo)мeти iЗ-мoчeвинa (соединение 20). пл. U5-1+6C. Анализ для .Oj. (молекуляр-г вес 282). - Рассчитано, %: С 55,3; Н 7,8; 9,8. Найдено, : С 55,2; Н 7,8; N 19,8. X. 1,3-бис (5,5 Диметил-2-оксорролидино)метил -мочевина (соедиие 21). Т. пл. 180-18ГС. Анализ для (молекулярвес 310). Рассчитано, %: С 58,1; Н 8, 8,0. Найдено, %: С 57,7; Н 8,2; N 19,0. П р и м е р 2. Получение 1,3ди-; ещенных тиомочевин .формулы I. : а. 1,3-бис С(2-Ьксо-пир1)олидино) ил -2-тиомочевина (соединение 22Х 79 К раствору З г (Q, моль) 2-пиррплидинона и 0,3 г (0,0016 моль) птолуолсульфокислоты, нагретому до , добавляют 13,6 г (0,1 моль) 1,(оксиметил)-2-тиомомевины. Смесь нагревают в течение 1 ч при этой температуре, охлаждают ее до 60 С и выливают ее в 80 мл метанола. Полученную суспензию фильтруют горячей и путем кристаллизации выделяют из среды 5,3 г Г(0,019б моль; выход 19,6%)1, (2-оксо-пирролидино)метилЗ 2-тиомочевины. Т. пл. 183 Анализ для C Hfglbj.. Рассчитано, %: С 48,9; Н N 20,8; S 11,9. Найдено, %: .С 48,8; Н 6,8; N20,8 S 11,7. Таким же образом получают следующие соединения формулы I. 1 б. 1,(Гeкcaгидpo-2-oкco-1H-aз пин-1-ил)мeтилJ-2-тиoмoчeвинa (соединение 23). Выход 18,5. Т. пл. 213-2U C. Анализ для C.j-H,,N,0-S (молеку326) лярныи вес С 55,2; Н 8,0; Рассчитано, N 17,2; S 9,8. Найдено, %: С 55,5; Н 8,1; N 17,1 S 9,5. в. 1,3-бис(5-п-Хлорфенил 2-оксо-пиперидино)метил -2-тиомочевина (со единение 2i). Т. пл. 212-213 С. Анализ для C25H28Cl2.N402.S. Рассчитано, %: С 57,8; Н 5,; N 10,8; се 13,7; S 6,2. Найдено, %: С 57,8; Н 5,5; N 10, Ceil4,0;S6,0. г.1,(3H-Бyтил-2-oкco-пиp poлидинo)мeтил -2-тиoмoчeвинa (соединение 25). Т. пл. ng-uo c. д.1, ЦЗ Н-Бутил-2-оксо-пир ролидино)метилJ-2-тиомочевина (соед нение 26). Т. пл. . Соединения 25 и 26 являются двум диастереоизомерами, которые были ра делены хроматографически на колонке с двуокисью кремния. Пример 3. Получение 1,3-ди мещенных мочевин формулы I. Этот пример иллюстрирует:вариант способа примера 1а, в котором исход ная 1,(оксиметил)-мочевина образуется in situ из мочевины и форм альдегида . Постепенно нагревают до 70 С сме состоящую из 17 г (0,2 модь) 2-пирр лидинона, 6 г (0,1 моль) мочевины и г (0,2 моль) формальдеги.в присутствии 0,5 г п-толуолсульфокислоты в 120 мл воды. Раствор мутнеет и наблюдается выделение газов. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение -x ч, после этого охлаждают ее и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха и осуществляют хроматографическую очистку на колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с 5% метанола. Таким образом, получают З, г (0,013 моль) 1 ,3-биc(2-oкco-пиpролидино)метил -мочевины, которая представляет собой уже указанное соединение 1. Выход 13,t. Фармакологические результаты. Полученные продукты подвергают фармакологическим тестам (испытаниям) , результаты которых представлены ниже. 1. Воздействие на мнемонические (мнезические) процессы. а. Воздействие на мнемонические процессы в первую очередь показано на способности продуктов улучшать сохранение памяти у крыс. Принцип теста активного обгона (devitement actif), проводимого в лабораториях и используемого для этого случая, заключается в следующем. Наблюдают реакцию возвращения лапы крысы, подвергнутой возрастающему и квантованному давлению. Давление, при котором реакция проявляется, называется по-рогом реакции и выражается числом единиц на градуированной шкале в сантиметрах используемого прибора (Анальгезиметр фирмы UGO-Basiie,Милан) и, следовательно, соответствуетминимальному давлению, которое ,оказывае- . мое на лапу животных, вызывает возвращение. Испытанные спустя 2 ч контрольные животные не показывают никакого видимого сохранения в памяти предыдущего испытания: обгон осуществляется при интенсивности стимуляции, сравнимой с таковой накануне. Наоборот, животные, обработанные веществом, которое обладает положительным воздействием на мнемонические процессы (например пирацетам) показывают значительную степень задержи-; вания: стимул, при котором крысы реагируют на рефлекс обгона, стати чески ниже такового контрольного животного. Используют минимально по 20 крыс на тест (10 обработанных и 9 10 контрольных крыс) и в активной дозы опрёделяют дозу, снижающую стимул ниже 11 единиц по шкале. Введение подкожно соединений форму-$ качестве экспериментальных условиях составляет минимальную S мин. 936810 Если спинальное сечение осуществляется до срока этого интервала, например спустя 35 мин после установ
при котором фармакологическая реактивность находится в хорошей корреляции с клинической физиопатологией. У крысы, после одностороннего повреждения мозжечка, имеет место постуральная асимметрия задних лап, которая может продолжаться даже после спиналь ного сечения, если животное пробыло Iдостаточно долго в этом положении. Время спинальной фиксации в указанных 5д 2. Защита по отношению к агрессии гипоксического типа. Защита по отношению к агрессиям гипоксического типа доказывается они жением индуктированной летальности из-за кратковременного нервно-паралитического воздействия оксидипейтонийхлорида. В используемых дозах это кураризующее вещество вызывает респираторную депрессию, которая, в свою 11 очередь, вызывает гипоксический синдром. Продукт, способный защищать мозг в течение этого краткого периода гипоксии обеспечивает выживание. Продукты вводятся группам по 10 мышей за час до инъекции курари зующего вещества; параллельно контрольная группа из 10 мышей (получает 93681012 гиперкапни- физиологическую сыворотку перед введением кураризующего вещества. Этот тест также осуществляется в лабораториях. Введение интраперитонеально соединений формулы I дает результаты, представленные в табл. 3Таблица 3
5936810 16
где Rj, Rjj RiM n имеют указанныегде X и R4 имеют указанные значения,
значения, в присутствии кислого катализатора.
юдвергают взаимодействию с ,Источники информации, 1 моль 1,(Н |-оксиметил)-(2-тио)- принятые во внимание при экспертизе
-йочевины общей формулы III5 1. Патент СССР № 212S57,
HO-CH.-NK-C-HN-CH.-OHкл. С 07 D 201/02, 1965.
I И I2. Патент СССР № 552896,
R X . RIVкл. С 07 С 127/19, 197.
