Способ получения -замещенныхлАКТАМОВ Советский патент 1981 года по МПК C07D207/26 A61K31/4015 A61K31/55 A61P7/00 A61P7/06 C07D223/10 

Изобретение относится к способу получения новых N-эамещенных лактамов, которые могут найти применение в медицине, а именно к способу полу чения общей формулы I )h R,-C-CO-N-CH-CO -Nгде R/i.Rj и Kf, означают независим один от другого водород, алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, или фенил, R,j и R - водород или метил , RJ - водород, метил или фенил , R - водород или метил; Rg - водород или Rg и Rj образу ют вместе с атомом углерода цик лопропановое кольцо, п в 3 или 5, При п 3 соединения формулы I являются производными 2-пирролидинона, при п 5, они являются производ ными гексагидро-2Н-азепин-2-она. Соединения формулы 1 имеют ценные фармацевтические свойства. В частности, они проявляют активность в мнезических процессах и згицитную активность против агрессий типа гипоксии. Они могут найти применение в герепсихиатрии, в области, в которой происходят, в основном, расстройства памяти, связанные как с изменением клеток, вызванныгл возрастом, так и с уменьшением притока кислорода к большому мозгу в результате одиночных или повторных сосудистых травм. Соединения формулы 1 могут найти применение в профилактике и лечении черепно-мозговых или сердечно-сосудистых травм, коматозных состояний после травм или отравлений, расстройств памяти, трудностей умственного сосредоточения и т.д. Кроме того, они проявляют активность в качестве средств против образования бляшек и, следовательно, могут также найти применение при лечении инфарктов миокарда, возникающих в результате повьаиенного скопления или повышенного склеивания бляшек, при анесоматических циркуляциях или при использовании клапанных протезов, или же при лечении тромбоэмболических болез- . ней и повышенного скопления бл шек .в венах. Цель изобретения - расширение ас сортимента средств, воздействующих. на живой организм. Способ получения N-замёщенных ла тамов общей формулы Т основан на из вестной реакции взаимодействия карбоновой кислоты с амином в присутст вии водоотнимающих средств, наприме дии;иклогексилкарбодииг«1да (1), и за ключается в том, что соединение общ формулы П . ., N- Re t r R,-C-CO-N-CH-COOZ I I «8 где Ri R и R П - имеют вышеуказанные значения Z - водород, бензил, метил или этил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы Ш , где R и КуИмеют вышеуказанные значения, при температуре между -20 С и температурой кипения реакционной смеси. В случае, если азотистым соединением формулы Н является метиламин процесс проводят при низкой температуре () ввиду летучести амина, причем избегают работать с автоклавом. Когда соединением формулы П- явля ется эфир (г-метил, этил или бензил процесс проводят в присутствии метилата натрия в качестве катализатора а когда соединением формулы явля ется кислота (Z И), процесс прово дят в присутствии конденсирующего агента, например дициклогексилкарбо диимида, в среде хлористого метилен или. хлороформа. Соединения формулы П , в которой Z представляет бензил, метил или этил, используемые в качестве исход ных продуктов, получают путем взаимодействия в среде инертного органического растворителя, такого как хлороформ или хлористый метилен, N-лактам-уксусной кислоты формулы IV с эфиром аминокислоты формулы V, в присутствии конденсирукяцего агент например дициклогексилкарбодиимида. Схема реакции: i( R,- i-ciOOH Лицинаагекс илfu BS HOpcfouui ud + UH-ciH-ciooz где R R,g, Z и n имеют вышеуказанные значения. Соединения формулы 1} , в которой Z представляет водород, используемые в качестве исходных продуктов, получают осторожным гидролизом соответствукяцего эфира с водно-спиртовым раствором или разбавленным гидратом окиси натрия, или же каталитическим гидрированием при помощи палладия на угле (Pd/C) соответствуницего бензилового эфира. N-лактам-уксусные кислоты формулы IV, которые являются исходными соединениями, получают конденсацией натриевой соли R , R,-зaмeщeннoгo лактама формулы VI,с низшим алкиловым эфиром Rj, Rg - замещенной хлор-или . бром-уксусной кислоты формулы УП, полученный таким образом эфир формулы УШ гидролизуют затем с основанием, например,.с гидроокисью натрия, до N-лактам-уксусной кислоты формулы IV: ; fiHz)« « e-rioozi(зш) /«iiLг)„ Н Осно&ание где .R . имеют вышеука-. занные значения, Z - бензил, метил или этил X - хлор или бром. Пример 1. Синтез исходных эфиров формулы Д (Z-метил, этил или бензил). Этиловый эфир N-(2-OKCo-l-пирролидинацетил)-глицина. Суспендируют в 4 л хлористого метилена 167,4 г (1,2 мол) хлоргидрата этилового эфира глицина, Соляную кислоту нейтрализуют добавлением 168 мл ( мол) триэтиламина. Охлаждают до С С и добавляют суспензию из 171,6 г (1,2 мол) 2-ОКСО-1-ПИРРОлидинуксусной кислоты в 1500 мл хлористого метилена. Не превышая , добавляют каплю по капле к этой смеси раствор из 272 г (1,4 мол) дициклогексилкарбодиимида в 300 мл хлористого метилена. Поддерживают перемешивание в течение 2 ч при такой же температуре, затем переходят к комнатной температуре, поддерживая переме шивание в течение 16 ч. Потом добав ляют 80 мл уксусной кислоты, охлаждают до 0°С и удаляют осадок фильтр ванием. Фильтрат выпаривают досуха и остаток снова растворяют в этилацетате. Фильтруют для удаления нерастворимой части . Обрабатывают фильтрат норитом, фильтруют и отгон ют при ,01 мм рт.ст. Таким путем получают 256 г сиропа, который перемешивают в 1500 мл безводного эфира и у которого вызывают кристал лизацию, охлаждая на ледяной бане. Получают 177,5 г (выход 64%) этилово го эфира N-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицииа, т.пл. 63-64 С. После перекристаллизации из смеси этилацетата-безводного эфира (1:2), точка плавления 64-.. Молекулярный вес 228. Вычислено , %: С 52,63; Н 7,01; N12,28. с« о . Получено , %: С 72,7; Н 6,98; N 12,2. Аналогичным путем получают следую щие соединения формулы И : Бензиловый эфир N-(2-oкco-l-пиppo лидинaдeтил)-глицинa, т.пл. , выход 58% (п З; Z бензил. Этиловый эфир М-(о6-этил-5,5-димётил-2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина, т.пл. 61°С, выход 68% (п 3} R RJ 5-метил; RJ- этил;г- этил) Этиловый эфир N-ToC,5, 5-триметил-2-оксо-1-пирролинацетил)-глицина, т.пл. 88с, выход 55 %.(п 3, R Rj 5-метил;Rj -метилZ этил). Этиловый эфир N-(о6-этил-2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина, т.пл.70 выход 63% (п 3;R3 -этил;г этил). Этилойый эфир Л- (ос-метил-2-окоо-1-пирролидинацетил)-глицина, т.пл. , выход 66% vn 3JR. ме тил, Z этил). Этил 2- i-(2-оксо-пирролидино)-ци лопропанкарбоксамидо -ацетат,т.пл. 171®С, выход 51% (п 3,ftj и Rft образуют циклопропил, Z этил) . Этиловый эфир М-(2-оксо-1-Пирролидийацетил)-саркозина, т.пл. 160°С/0,01 мм рт.ст., выход 67%,(п 3;К4 метил; Z этил). Бензиловый эфир Н-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-саркозина, сироп, выход 87%п 3, R4 метил; Z бензил) . Метиловый эфир М-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-аланика, сироп, выход 79% (п 3;я Z метил). Этиловый эфир Н-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-2-фенйлглицина, т.пл. 89%, выход 80% (п 3;R5 феНИЛ; Z этил) . .,. Этиловый эфир М-(2-оксо-4-фенил-1-пирролидинацетил)глицина,т.пл.79 выход 77%(R 4-фенил; п 35 Z этил).. Этиловый эфир М-(2-оксо-оС-фенил-1-пирролидинацетил)-глицина, т.пл. 115®С, выход 66% (п 3IR, фенил; Z этил). Этиловый эфир М-(5-метил-2-оксо-1-пирролидинадетил)-глицина, сироп, выход 100% (п 3;R. 5-метил; Z этил). Этиловый эфир N-(гeкcaгидpo-2-oкco-ln-aзeпин-l-aцeтил)-глицинa, т.пл. 104С, выход 61% (п 5,Z этил). Этиловый эфир N-(oC п-бутил-2-оксо-1 -пирролидинацетил) глицина. Т. пл. , выход 75% (формула U : (п 3; RJ в п-бутил; Z этил). Этиловый эфир N-(З-п-бутил-2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина, сироп выход 100% (п 3JR. п-бутил Z этил). .Пример 2. Синтез исходных кислот формулы И ().. N-(2-oKco-1-пирролидинацетил)-глицин. Растворяют 2,9 г (0,.01 мол) бензилового эфира М-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина (продукта 16) в 50 мл уксусной кислоты и гидрируют его в присутствии палладия на угле (Pd/C) при комнатной температуре и давлении 4 атм. Отделяют катализатор фильтрованием, выпаривают досуха фильтрат, и полученный таким путем сироп растирают в безводном эфире, получая в конечном итоге белый порошок . Таким путем выделяют 2 г N-(2-.оксо-1-пирролидинацетил)-глицина. Точка плавления 149-150 С. Выход 100%. Вычислено ,%: С 48; Н 6,0, N 14,0. С.Н.,, NjO . Получено ,%: С 47,6, Н 6,21, К 13,88. Таким же образом получают М-(2-оксо-1-пирралидинацетил)-саркоэин, т.пл. 178°С, выход 67%(п 3;R метил; Z Н). 2- 1-(2-оксо-пирролидино)-циклопропанкарбоксамидо -уксусная кислота (п З; R, и RJобразуют циклопропил ;Z Н) . В раствор из 20,4 г (0,08 мол) этилового эфира (2-оксо-пирролидино) -циклопропанкарбоксамидб -уксусной кислоты в 80 мл метанола добавляют раствор из 3,5 г гидрата окиси натрия в 80 мл водел. Нагревают полученный раствор при 40°С в течение 5 ч. Выпаривают спирт, поглощают остаток в воде и подкисляют концентрированной НС1 до рН 1. Выпаривают досуха и перекристаллизовывают статок из воды. Получают 13 г (выод 69%) (2-oкco-ПI ppoлидинo)циклoпpoпaйкapбoкcaмидo -уксусной ислоты, т. пл. 211°с. ,%: С 53,14; Н 6,24} Вычислено ы12,39. С10 .

Пoлyчe o ,%:C53,20JH6,3) N 12,36.

Пример 3. Синтез лактамов формулы-1. 2-(2-оксо-1-пирролидин-, ацетамидо)-ацетамнд, соединение А, (п З; все R означают водород).

Растворяют 17,1 г (0,075 мол) этилового эфира N-(2-oкco-l-пиppoлидинaцeтил)-глицинa в 350 мл метанола. Насыщают раствор потоком NH (приблизительно 2 4.J и поддерживают его при перемешивании в течение 3 комнатной температуре. После выпаривания досуха в вакууме реакционной смеси остаток быстро кристаллизуется Таким путем получают 14,9 г (выход 100%) 2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамида, т.пл. 147-148®С.

Молекулярный вес 199.

Вычислено ,%: С 48,24 Н 6,53j N 21,10

СдН зМ ОзНайдено ,%; С 48,11| Н 6,49; N 21,24.

Ы-И-Бутил-2-С2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид (соединение Б), (п 3;R п-бутил).

-В течение 12 ч кипятят с обратным холодильником 9,12 г (0,04 мол) этилового эфира М-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина с 7,7 г (0,1 мол) п-бутиламина. Затем выпаривают досух в вакууме и кристаллизованный остаток промывают эфиром. Фильтруют, промывают эфиром и сушат остаточный продукт. Таким путем получают 9,9 г (выход 97%).

N-п-бутил-2- (2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. Т.пл. 105-106°С Молекулярный вес 255. Вычислено ,%: С 56,51} Н 8,23 N 16,47

CiaHiiNjOs.

Найдено ,%: С 56,66, Н 8,34, N 16,36.

Н-метил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидр)-аиетамид (соединение в) (п 3, R 6 - метил) .

Добавляют 31 г (1 мол) метиламина и 18,24 г (0,0,8 мол) этилового эфира М-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина. Реакционную смесь поддерживают при -20°С в течение 8 ч при перемешивании. Затем выпаривают и перекристалл из овывают остаток из абсолютного этанола. Получают 15,7 г (выход 92%) Ы-метил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамида, т.пл. 139140С.

Молекулярный вес 213. Вычислено .,%: С 50,74; Н 7,04 N 19,72.

.

Получено ,%: С 50,80 Н 7,1; N 19,6;

2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-N-фенилацетамид (соединение Г) (гт 3 J R 6 -фенил).

в колбе смешивают 23,2 г (0,102 мол) этилового эфира N-(2-OKсо-1-пирролидинацетил)-глицина с 51 мл анилина (0,51 мол) и 10,5 мл метанола. Б этот раствор добавляют , порциями 0,39 г (0,017 мол) натрия. Температуру реакционной среды доводят приблизительно до 50°С, чтоЛы полностью растворить натрий, затем кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 17 ч. Потом удаляют спирт и добавляют 150 мл.безводного толуола. Фильтруют образовавшийся осадок, промывают его эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Таким путем вьаделяют 7,4 г (выход 26,5%). 2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-N-фенилацетамида, т.пл. 200-201°С.

Вычислено , %: С 61,14) Н 6,18) N15,28,

, .

Получено , %: С 61,12| Н 6,22, N 15,30.

2-(М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-N-фенилацетамид) (соединение д) (п метил;R фенил ).

Добавляют раствор из 3,8 г (0,04 мол) анилина в 40 мл хлористого метилена к суспензии из 8,6 г (0,04 мол) N-(2-oкco-l-пиppoлидинацетил)-саркозина в 60 мл хлористого метилена. Охлаждают смесь до 0°С и добавляют к ней по каплям 9,2 г (0,044 мол) дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 20 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре между О и 5°С, затем в течение 18 ч при комнатной температуре, потом отфильтровывают дициклогексилмочевину и добавляют 6 мл уксусной кислоты к фильтрату который выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в этилацетатё, отделяют нерастворимую часть фильтрованием (дициклогексилмочевина) и выпаривают фильтрат досуха. Получают сироп, который перемешивают в толуоле, чтобы его кристаллизовать. Можно также производить хроматографию на колонке с двуокисью кремния (растворитель CH OH/CHClj 1/9). Фильтруют, промывают и сушат. Отбирают 9,5 г (выход. 82%) 2-(М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-Н-фенилацетамида, т.пл. 145-14бс.

Молекулярный вес 289. Вычислено ,%: С 62,33 Н 6,57.J N 14,54;

Получено ,%: С 62,3, Н 6,5

N 14,48.

Следующие соединения Е- ц ормулы 1 получают вышеописанным способом.Дл каждого соединения указаны соответственно способ его получения, выход. его точка плавления и элементарный анализ.

Соединение Е..

Н-изопропил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид.(п 3;R4 изопропил). Выход 80%, т,пл..

Молекулярный вес 241.

Вычислено в %: С 54,81; Н 7,881 N 17,43;

С-(1 9 .

Получено в,%: С 54,6 Н 7,8,

N 17,36.

Соединение Ж.

2- (о -этил-5,5-диметил-2-оксо-1--пирролидинацетамидо)-ацетамид, т.пл. 151°С, выход 95% (п SJR,, Rj 5-метил; этил) .

Молекулярный вес.255.

Вычислено в,%: С 56,51, Н 8,23/ N 16,471

. N,0, . .

Получено в %: С 56,56 Н 8,29) N 16,48.

Соединение 3.

2-(Л, 5,5-триметил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. (п З; R R2 5-метил, Ra метил У. Выход 80%, т.пл. 202°С.

Молекулярный вес 241.

Вычислено в,%: С 54,82| Н 7,88| N 17,42;

1 13

Получено в %: С 54,9, Н 7,72

N 17,45.

Соединение И.

2- {с(-этил-5,5-диметил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо) N-n-пропилацетамид, т.пл. 177°С, выход 90%(п З; R « Rj 5-метил R, этил; RJ п-пропил).

Молекулярный вес 297.

Вычислено в,%: С 60,65; Н 9,09 N 14,14:

, NjOj.

Получено в.%: С 60,59 Н 9,1, N 14,18.

Соединение К.

2-(о -метил-2-оксо-1-пирролидинацтамидо)-ацетамид. (п BJRj метил) Выход 85%., т.пл. 119°С.

Молекулярный вес 213.

Вычислено в,%: С 50,74j Н 7,04; N 19,71.

с н х зОзНайдено в.%: С 50,8; Н 7,12, N 19,76.

Соединение Л.

2- (о(-этил-2-оксо-1-пирролидйнацетамидо)-ацетамид. (п 3,Rij этил), т.пл. 122°С, выход 70%.

Молекулярный вес 277.

Вычислено в %: С 52,9; Н 7,49Г N 18,51;

С,о Н,, N,0,Получено в %: С 53,о Н 7,60} N 18,58.

Соединение М.

(2-оксо-пирролидино)-циклопропанкарОоксамидо -ацетамид, . т.пл. 180 С, выход 78% (п 3| R + R образуют циклопропил).

Молекулярный вес 225.

Вычислено в %: С 53,33| Н 6,66; N 18,66; C,o 5N303.

Получено В;%: С 53,42) Н 6,74, N 18,60. Соединение Н.

N,К-диметил-2-(2-ОКСО-1-ПИРРОЛИдинацетамидо)-ацетамид. т.пл. 121°С, выход 40%.

Молекулярный вес 227.

Вычислено в %: С 52,86, Н 7,49) N 18,51.

С(д .

Получено,: с 52,80, Н 7,42/ N 18,70. 5 Соединение О.

2-(М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. (п метил) i Выход 40%, т.пл. 159С.

Молекулярный вес 213.

0Вычислено в.%: С 50,74) Н 7,04}

N 19,72.

СрН,, N303.

Получено в %: С 50,85) Н 6,99, N 19,80. г Соединение П.

М-метил-2-{М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид,т.пл. , выход 61%, (п З; Rji R метил).

Молекулярный вес 227. J Вычислено в %: С 52,9, Н 7,49/ 0 N 18,51.

C,oHi, N303.

Найдено в %: С 52,84J Н 7,45 N 18,30.

Соединение Р. 5 N,Н-диметил-2-(М-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. т.пл. , ВЫХОД 10%, (п 3JR4 К R, метил) .

Молекулярный вес 241.

0 Вычислено в %; С 54,8li Н 7,88; N 17,49;

/ -fi 49 3)

Найдено В, %: С 54,84 J Н 7,79,

Ы 17,36.

Соединение С.

2-метил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. (п 3;R метил). Выход 50%, т.пл. . , Молекулярный вес 213.

. Вычислено в.%: С 50,74, Н 7,04, N 19,7i;

C.H jNjOj.

Найдено, в.%: С 50,64; Н 7,0/

N 19,70.

55

Соединение Т.

2-(2-оксо-1-пирролнцинацетамидо) -2-фенилацетамид. (п з; R5 Фе.нил). Выход- 53%., т.пл. . 40Молекулярный вес 275.

Вычислено в %: С 61,14) Н 6,18/ N 15,28. v 3Получено в %: С 60,47 Н 6,11/ 65 N 15,07./