Способ получения производных пирролидинона или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D207/12 A61K31/4015 A61P25/04 

1137331

Изобретение относится к области получения новых производных пирроли- динона общей формулы

СН1

ш RI

где R, - фенил, незамещенный или за- мещенный фтором, моно- или дихлором; RJ - водород; RJ - С,- Cj-алкил;

или R1

и Ra одинаковы и означают низший алкил или вместе с атомом азота образуют морфолиновое или N-метилпиперазиновое кольцо, причем аминоалкиль- ная группа находится в положении 4 или 5,

или их кислотно-а,вдитивных солей, которые могут быть использованы в качестве ноотропического средства.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с повышенной биологической актив- ностью при низкой токсичности.

Пример 1. 1-Бензил-4 ди-этил аминометил-пирролидин-2-он.

14 г (0,06 моль) сырого 1-бензил- 4-хлорметил-пирролидин-2-она, 10 г диэтиламина и 50 мл диметилформамида в течение 2 ч перемешивают в автоклаве при 150°С. Затем упаривают в вакууме досуха, поглощают остаток хлористым метиленом, промьшают водой и за- тем дважды экстрагируют 25 мл 2н.НС1 Водную фазу отделяют, подщелачивают натровым щелоком и экстрагируют органическое основание путем встряхивания хлористым метиленом. Хлористоме- тиленовую фазу упаривают и получен- ньш остаток подвергают вакуумной перегонке .

Выход 10 г (61% теоретического выхода) с температурой кипения 155-158°С.

П р и м е р 2. 1- (4-Фтор-бензил) 4-N-мeтилпипepaзинилмeтил-пиppoли- ДИН-2-ОН.

0

-jr

20

25

зо

35

40 45 50

55

82

5 г (0,002 моль) 1-(4-фторбензил)- А-хлорметил-пирролидин-2-она и 4,4 г (0,04 моль) 1-метил-пиперазина в 30 мл диметилформамида кипятят с об- ратньм холодильником 2 ч. Затем отгоняют в вакууме большую часть диме- тилформамида, поглощают остаток хлористым метиленом, промьшают водой, сушат органическую фазу и снова упаривают. Остаток хроматографируют на Sin с использованием в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 95:5. Главную фракцию упаривают и остаток (5 г) растворяют в 30 мл метанола. К полученному раствору добавляют 2,8 г фу- маровой кислоты. В виде кристаллического фумарата выделяются 5,2 г (48%) от теоретического выхода указанного соединения. Т.пл. 179-180°С.

Используемый в качестве исходного сырья 4-хлорметиловое соединение получают следующим образом.

24 г (0,11 моль) 1-(4-фтор-бен- зил)-4-оксиметил-пирролидин-2-она с 10 мл (0,14 моль) хлористого тионила кипятят с обратным холодильником в 200 мл хлористого метилена сначала в течение 10 ч и затем, после добавления дополнительных IО мл хлористого тионила, еще 6 ч. При охлаждении льдом нейтрализуют аммиаком и после отделения органическую фазу сушат и упаривают. Получают 23 г остатка (92% теоретического выхода) в виде красно-коричневого масла.

П р и м е р 3. 1-(4-Фторбензил)-4- морфолинометил-пирролидин-2-он.

6,7 г (0,023 моль) сложного эфира метансульфоновой кислоты 1-(4-фтор- бензил)4-оксиметил-пирролидин-2-она и 2,6 г (0,03 моль) морфолина в 20 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем упаривают растворитель в вакууме, поглощают остаток хлористым метиленом и экстрагируют 50 мл 2н. соляной кислоты. Водные экстракты подщелачивают аммиаком и получаемое маслянистое основание встряхивают хлористым метиленом. Хло- ристо-метиленовую фазу сушат и упаривают. Получаемый остаток поглощают в 30 мл метанола и добавляют в теплом состоянии 1,2 г фумаровой кислоты. После охлаждения выпадает в виде кристаллов фумарат указанного вьш1е соединения.

313733

Выход: 7 г (57% теоретического выхода) бесцветных кристаллов с т.пл. 175-176°С.

Используемый в качестве исходного с соединения сложный эфир получают следующим образом.

К 8,9 г (0,04 моль) 1-(4-фторбен- зш1)-4-о ксиметил-пирролидин-2-она в 100 мл абсолютного хлористого мети- ю лена и 4,8 г пиридина добавляют 6,9 г

(0,06 моль) хлорангидрида метансуль- фоновой кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждают и встряхивают со смесью разбавленного аммиака и воды. Органическую фазу сушат и упаривают. Полу чают 1I г (93% теоретического выхода) сложного эфира с т.пл. 84-86°С.

Аналогично примерам 1-3 получают целевые продукты, указанные в табл.1.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к производным пирролидинона формулы 14. Из -сн IS о CHz 1 где R, - фенил, незамещенный или замещенный фтором, моно- или дихлором; RJ- водород; RI - С,-С5-алкил; или RJ и R одинаковы и означают низщий алкил или вместе с атомом : образуют морфолиновое или Н метилпиперазиновое кольцо, причем аминоалкильная группа находится в положении 4 или 5, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве ноотропического средства. Цель - разработка нового способа получения более активных соединений. Получение целевых соединений ведут из соответствующего 4 (или 5)-замещенного галоид- или мезилоксипроизводного пирро- лидинона и амина с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде кислотно-аддитивной соли. 3 табл. ё (У) со оо 00 00

СоН

-N

-Ш-СН(СН j)

П р и м е р 8. 1-Бензил-5-диметил- аминометил-пирролидин-2-он.

8,5 г (0,03 мол ь) сложного эфира метансульфоновой кислоты 1-бензил-5- оксиметил-пирролидин-2-она вместе с раствором 10 г диметиламина в 60 мл диоксана нагревают в автоклаве в течение 3 ч до 150°С. Охлажденную реакционную смесь в вакууме сгущают досу ха. Остаток растворяют в 2 н. соляной кислоте и экстрагируют простым эфиром. Кислую водную фазу подщелачивают концентрированным аммиаком и путем встряхивания экстрагируют с хлористым метиленом. Раствор хлорис-

Таблица 1

А - СН2

О

Выход, % теории

Т.кип.005 5 (основание)

86

Т.кип. 175 (основание)

90

того метилена сушат и упаривают. Остаток (6,5 г) с эквивалентным количеством фумаровой кислоты переводят в кислый фумарат указанного соединения. Выход: 6,4 г (61% теоретического выхода); т.пл. 137-138 С.

Используемое в качестве исходного продукта соединение получают следующим образом.

К раствору iO,26 г (0,05 моль) 1-бензил-5-оксиметш1-пирролидин-2-она и 5,6 г (0,055 моль) триэтиламина в 80 мл хлористого метилена добавляют 6,3 г (0,055 моль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 20 мл хлористого метилена. Затем реакционную смесь нагревают с обратньм холодильником в течение 1 ч и после охлаждения экстрагируют путем встряхивания с водой. После сушки над безводным сульфатом натрия органическую фазу

ja

-- -N I

CHn

О

Пример

R,

R.-N(C,Hj)jН

10

, н

11

-NCCH,)

Н

12-N(CjH5),Н

13

-N(CH)j

Н

14

-N(CjH5)iН

/

П р и м е р 15. I-Бензил-4-диме- тиламинометил-пирролидин-2-он.

68 г (0,24 моль) сложного эфира метилсульфоновой кислоты 1-бензил-4- гидроксиметилпирролидин-2-она растворяют в 500 мл диоксана и подвергают взаимодействию с 100 г диметиламина при 150°С в течение 3 ч. Затем смесь поглощают в 500 мл метиленхлорида и встряхивают 100 мл воды. Органическую фазу отделяют, сушат и испаряют растворитель. Остаток смешивают с 50 мл спиртовой соляной кислоты и осаждают гидрохлорид приведенного соединения путем добавления простого эфира.

упаривают в ротационном испарителе. Получают 14,1 г мезилата в виде желтого масла.

Аналогично примеру 8 получают соединения, указанные в табл.2.

Таблица 2

Т.пл.°С/ т.кип.,°С

Выход,% теории

163-164 (гидрохлорид) 65

258 (дигид- рохлорид)

157-158 (фумарат)

149-151 (гидрохлорид) 68

167-168 (фумарат)

62

159-161 (гидрохлорид) 60

Получают 33,7 г (52% теоретического выхода) с т.пл, 175°С.

Результаты фармакологических опытов.

Для исследования устраняющего действия, вызванной дачей скополами- на деменции, в качестве подопытных животных используются крысы, кот.орых обучали спасаться в клетке на платформу, когда через донную решетку передгиот импульсы тока, 80% животных научились через некоторое время, что они в безопасности на платформе. Когда животньм дают скополамин (0,6мг/кг внутривенно), то у 80% крыс можно установить ретрогенный эффект на

кратковременную память, т.е. животные забьшают, что они в безопасности на платформе.

Вещество, которое в состоянии про- тиводействовать мозговой недостаточности, может устранять это действие. После дачи скополамина животным дают

Соединение

1-(4-Фторбензил)-4-К-метилпиперазинил-метил-пирролиДИН-2-ОН

I-Бензил-4-диэтиламинометил- пирролидин-2-он

1-(3,4-Дихлорбензил)-5-ди- этиламинометил-пирролидин-2-о

1-{4-Фторбензил)-4-морфолино- метил-пирролидин-2-он

Пирацетам (известен)

Данные табл.3 свидетельствуют о более высокой активности новых соединений по сравнению с известньм структурным аналогом.

Новые производные пирролидинона не являются токсичными.

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидинона общей формулы

)-СНг 0

-N/

СН2 RI

фенил, незамещенный или замещенный фтором, моно- или дихлором; водород; С,-С}-алкил;

одинаковы и означают низший алкил или вместе с

g

33I8

исследуемое вещество и определяют, сколько процентов животных не потеряло кратковременной памяти после дачи скополамина. В табл.3 приведена доза исследуемых веществ, устраняющая в среднем у 50% животных демен- цию, вызванную скополамином.

Таблица 3

Доза,введенная kpыce через рот, мг/кг

атомом азота образуют мор- фолиновое или N-метилпипе- разиновое кольцо, причем 35аминоалкильная группа находится в положении 4 или 5 или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Х-СН2

0

СН2

RI

где R, имеет указанное значение; X - атом галоида или мезилоксирадикал,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы NH 3

где R, и RJ имеют указанные значения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.