Способ получения амидов лактам- @ -уксусных кислот Советский патент 1984 года по МПК C07D207/27 A61K31/341 A61K31/4025 A61K31/4355 A61K31/4523 A61P9/00 A61P25/28 C07D211/70 

Изобретение относится к способу получения новых амидов лактам-N-yKсусной кислоты общей формулы Кл V. К ОН- (Нг- dON: где R и R. - водород, С -С -алкил, фенил или хлорфенил; Rj и R водород, С -С Злкил, Сj-C -циклоалкил, бензил или же совместно взятые Rj и R образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфо.ЛИН, цирролидин, пипери дин или N-бензилпиперап равно 3 или 4, обладающих терапевтическими свойствами (воздействуют на ЦНС, конкретно на мнемонические процессы). Известны амиды лактам-Н-уксусной кислоты, в частности пирацетам или 2-оксо-1-пирролидинацетамид (продукт А) Г1 3. Известны амиды о -алкил-лактам-N-уксусных кислот, типичным представителем которых является с этип-2-ок00-1-пирролидин-ацетамид (продукт В) 1:23. Введение в злкилированную боковую цепь амидов о -алкил-лактам-Н-уксусны кислот гидроксильной группы приводит к получению новых соединений, обладающих терапевтическими свойствами. Соединения формулы I благоприятно влияют на мнемонические процессы и обладают защитным действием против явлений, обусловленных гипоксией, поэтому могут найти применение в области психиатрии старческого возраста там, где существенную роль играют нарушения памяти, обусловленные возраст ными изменениями клеток, а также уменьшением поступления в мозг кислорода вследствие однократного или повторяющихся поражений сосудов. Кроме того, эти соединения могут быть использованы для предупреждения или лечения болезней сосудов головного моз га и сердечно-сосудистой недостаточности, постравматических или токсических коматозных состояний, наруше452НИИ памяти, затрудненной концентрации внимания, Цель изобретения - получение новых амидов лaктaм-N-yкcycныx кислот. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения новых амидов лактам-Н-уксусных кислот формулы (I), основанному на известных реакциях, взаимодействия галоидопро- . изйодного лактона с металлорганическим соединением и лактона с первичным амином СЗ , соединение общей формулыR-f RI .2 - водород, С-(-0,-алкил, где фенил или хлорфенил; п - равно 3 или 4; Me - щелочной металл, подвергают взаимодействию с с -бромлактовом формулыс Нг-с1Нг-с1н-Бг в среде инертного растворителя при 40-80°С с последующим взаимодействием образовавшегося лактона (2-оксиэтил)-лактама-К уксусной кислоты общей формулы (Нг)п с амином общей формулы R, и R, где Kj и к. имеют указанные значения. В примерах, приведенных ниже, положение пиков в ИК-спектроскопии указано в , химические сдвиги в ЯМР-спектроскопии в сГ(м.д.) по отношению к тетраметилсилану, 60 МГц. Пример 1. Получение промежуточных лактонов общей формулы IV.

1.1 Получение 1-(тетрагидро-: -оксо-3-фурил)-2-пирролидинона.

В 575 мл безводного бензола суспендируют 60,5 г (1,265 моль) гидроокиси натрия. В суспензию по каплям 5 добавляют 98 г (1,15 моль) 2-пирролидинона. Затем нагревают с обратным холодильником до прекращения вьвделения газа.

Далее по каплям добавляют раствор 237 г (1,А4 моль) 3-бромдигидро-2(ЗН) -фуранона в 60 мл безводного бензола. Температуру при этом поддерживают 4050 С. По окончании добавления раствор нагревают еще 1ч с обратным холодиль- 5 НИКОМ. Затем охлаждают и отфильтровывают бромистый натрий. Бензольный раствор отгоняют при пониженном давлении и остаток перегоняют при 162164°С / 0,001 мбар. Полученный вязкий 20 дистиллат быстро кристаллизуется.

Получают 100,8 г 1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона, т.пл. 80-81С. Выход 52%. Мол.вес 169.

Вычислено, %: С 56,80i Н 6,51; N 8,28.

CgH.NOj.

Найдено, %: С 56,70; Н 6,58;

N 8,25.

ПК-спектр (КВг): 1785, 1770 (СО 30 2-оксо-ферил)i 1690 (СО пирролидинон).

1.2.Получение 3 метил-1-(тетрагидро-2-оксо-З-фурил)-2-пирролидинона.

Синтез проводят аналогично приме- 35 ру 1.1, используя в качестве исходного соединения З-метил-2-пирролидинон, нагревая реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученный продукт перегоняют при 140- 40 ,006 мбар.

Выход 8,2 г (22%).

Целевой продукт - вязкая жидкость.

ИК-спектр (пленка): 1775 (СО 2-оксо-фурил); 1680 (СО пирролидинон). 45

1.3.Получение 3-н-бутил-1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидйнона

Синтез проводят аналогично примеру 1.1, используя в качестве исходного соединения З-н-бутил-2-пирролиди- 50 нон. Полученный после отгонки растворителя остаток используют без очистки для .проведения дальнейшего синтеза по примеру 2.4.

Выход неочищенного продукта 71%. 55

1.4.Получение 4-п-хлорфенил-З-фенил-1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона.

Аналогично примеру 1.1 проводят синтез целевого продукта.

Выход почти 100%.

ИК-спектр (пленка): 1775 (СО 2-оксо-фурил)} 1680 (СО пирролидинон), 825 (фенил-паразамещенный), 700, 750 (фенил).

1.5.Получение 3,5-диметил-1-(тетрагидро-2-оксо-З-фурил)-2-пирролидинона.

Целевой продукт получают аналогично описанному. Выход 10%.

ИК-спектр (пленка): 1770 (СО 2-оксо-фурил); 1670 (СО - пирролидинон).

1.6.Получение 1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пиперидинона.

В 50 мл безводного диметилформамида суспендируют 1,25 г (0,05 моль) гидроокиси натрия. Далее добавляют по каплям раствор 4,95 г (0,05 моль) 2-пиперидинона в 20 мл диметилформамида. Затем нагревают при до прекращения газообразования. После охлаж,дения по каплям добавляют, поддерживая температуру 5-10°С, раствор 8,25 г (0,05 моля) 3-бромдигидро-2-(ЗН)-фуранона в 20 мл безводного диметилформамида. Суспензию перемешивают 5 ч при , затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе. Нерастворенное вещество фильтруют через норит. Фильтрат повторно перегоняют, получая 9,8 г вязкого вещества.

Масс-спектр: М 183 м/е.

Продукт используют в примере 2.6 для получения (2-гидроксиэтил)-2, -оксо-1-пиперидинацетамида.

П р Им е р ы 2-4. Получение амидов ci-(2-гидpoкcиэтил)-лaктaм-N-yкcycньгx кислот общей формулы I.

2.1 Получение (2-гидроксиэткп)-2-оксо-1-пирролидинацетамида.

10,15 г (0,06 моль) 1(тетрагидро-2-оксо-3-фур1ш)-2-пирролидинона раст воряют в too мл метанола. Затем раствор насьидают NHj, при этом температура возрастает до 40 С. Смесь выдерживают при этой температуре 30 мин, пос ле чего реакционная масса остывает до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разгоняют при пониженном давлении. Полученный порошок перекристаллизовываютиз абсолютного этанола. Получают 10 г (90%) (2-гидpoкcизтил)-2-oкco-1-пиppoлидинaцeтaмидa, т.пл. 164-165 С мол.вес 186. С 51,65; Н 7,58; Вычислено, %: N 15,05. . , С 51,70; Н 7,60; Найдено, %; N 14,86, ИК-спектр (КВг): 3340, 3180 (NH 1695 (СО пирролидинон); 1650 (СО а 1075 (ОН). ЯМР-спектр (ДМСО): 2,15 мультип 6 Н;4Н пирролидинон +2Н этил, 3,40 мультиплет 4Н;2Н5 пирролидино +2Е этил 4,46 мультиплет 2H:OH+H 7,08-7,30 уширенный 2HVCONH2. Аналогично получают соединения 2.2-2.6. 2.2.о/-(2-Оксиэтил)-3-метил-2-о -1-пирролидинацетамид. Выход 86%, т.пл. 101-102С, мол.вес 200. Вычислено, %: С 54i Н 8; N 14. CgH.. Найдено, %: С 53,7Г; Н 7,95 N 13,92. ИК-спектр (КВг): 3470 (ОН)j 331 3160 (Ш); 1695 (СО пирролидинон) 1640 (CONH2); 1065 (ОН). ЯМР-спектр (ДМСО): 1,05 дублет ЗН:СН,, 1,25-2,35 мультиплет 5 Н: .Y пирролидинон+2Н этил/ 3,35 мультиплет 4Н:2Н пирролидинон + 2 ЭТИЛ; 4,45 мультиплет 2Н : ОН + Н 7,15 дублет 2H:CONH2. Масс-спектр: М 200 м/е. 2.3.oi--(2-Oкcиэтил)-3,5-димeти -2-oкco 1 -пирролидинацетамид. Целевой продукт - вязкая жидкос выход 51%, мол. вес 214. Вычислено, %: С 56,07; Н 8,4t; N 13,.08. CioH,eN20 . Найдено, I: С 55,5 Н 8,5; N 12 ИК-спектр (CHCIj): 3470 (ОН); 3360, 3180 (NH2); 1660-1690 (СО); 1050 (ОН). ЯМР-спектр (CDClj): 1,21 мульти плет 6Н:2СН2; 1,6-2,9 мультиплет 5Н: ЗН пирролидинон + 2Н этил; 3,,6 мультиплет 4Н:ОН+Н пирролидин + 2Н этил; 4,30 квадруплет 1Н:Но6, 6,20-7,30 уширенный 2Н CONH. Масс-спектр: 214 м/е, 2.4. 3-н-Бутил-о6-(2-оксиэтил)-2 -оксо-1-пирролидинацетамид, , ыхол целевого продукта 26%. т.пл, 90-91°С, мол. вес 242. Вычислено, %: С 59,5; Н 9,09; N 11 ,57. CizH22 2°3Найдено, %: С 59,67; Н 9,20; N 11,54. ИК-спектр (КВг): 3390, 3340, 3180 (OH-NH); 1710 (СО пирролидинон); 1660 (СОМН). 1050 (ОН). ЯМР-спектр (CDClj): 0,7-2,5 мультиплет 13Н: С4Н9+2Н пирролидинон +2Н этил, 3,2-4,0 мультиплет бИтЗИ пирролидинон+2Н этил+ОН; 4,86 триплет 1Н:НоЦ 6,20 и 7,05 дублет 2Н: :CONH,. СI Масс-спектр: М 242 м/е, 2.5, 4- -Хлорфенил-о(2-оксиэтил)-З-фенил-2-оксо-1-пирролидинацетамид. Выход целевого продукта 23%, т.пл. 60-61°С, мол.вес 372,5. Вычислено, %: С 64,43, Н 5,64; N 7,52. . Найдено, %: С 63,39, Н 5,50; N 7,64. . ИК-спектр (КБг): 3360, 3200 (ОН, NH); 1670 (уширенный СО)-, 1050 (ОН), 820 (Г)-хлорфенил); 700, 750 (фенил), ЯМР-спектр (CDClg): 2,0 уширенный 2Н:2К этил. 3,30-4,10 мультицлет /: TI. / гг 3 4-4+5 . /лг, 2 6Н:4Н пирролидннон + 2Н этил, 5,0 триплет 1H:Hot, 5,85 уширенный 1Н:ОН; 7,15 мультиплет 11Н:9Н два фенила + CONH2. Масс-спектр: м/е. 2,6. о6-(2-Оксиэтил)-2-оксо-1-пиперидин-ацетамид. Смолы, полученные после разгонки, хроматографируют на колонке с оксидом кремния (элюент - смесь хлороформ - метанол в соотношении 95:5), затем отделяют светлоокрашенный порошок, ИК-спектр: (КВг): 3430 (ОН): 3180-3270 (NH2); 1695 (СО пиперидинон), 1615 (CONHj). ЯМР-спектр (CDCl): 1,5-2,7 мультиплет 8Н: 6Н 3 пиперидинон+2Н этил; 2,9-4,0 мультиплет 5Н:2Н пиперидинон+2Н этил + ОН; 5,3 мультиплет 1Н:Но 6,3 и 6,92 дублет 2H:CONH2, Масс-спектр: 200 м/е. Пример 3. 1. Получение N-H-бутил-ot- (2-оксиэтил)-2-аксо-1-пирролидинацетамида. Растворяют 10,14 г (0,06 моль) 1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона в 50 мл метанола и добавляют к раствору 8,78 г (0,12 моль) н-бутиламина. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 5°С в течение 3 ч, затем перегоняют в глубоком вакууме. Получают 12,3 г (85%) вязкой жидкости (целе вой продукт), мол. вес 242. Вычислено, %: С 59,5; Н 9,09{ N 11,6. .HH., С 59,32 Н 9,09,Найдено, %; N 11,54. ИК-спектр (пленка): 3440 (ОН), 3300 (NH); 1690-1640 (СО); 1540 (Ш 1055 (ОН). ЯМР-спектр (CDCl): 0,8-2,8 мул типлет 13Н 3,0-4,0 мультиплет 7Н пирролидинон + N-CH2(бутил) ЮН, 4,88 триплет 1H:Hдд,фa, 7,15 плет 1Н:Ш. Масс-спектр: 242 м/е. Аналогично получают соёдинение 3.2-3.4. 3.2. Н-Циклогексил-с -(2-оксиэти -2-оксо-1-пирролидинацетамид. Выход целевого продукта 73%, т.пл. 122-123°С, мол. вес 268. Вычислено, %: С.62,7; Н 8,95i N 10,44. Найдено, %: С 62,52, Н 8,94J N 10,42. ИК-спектр: (КВг): 3500 (ОН); 3300 (NH); 1660 (СО)-, 1530 (Ш); 1050 (ОН). ЯМР-спектр (CDCPj): 0,9-2,8 мул плет 16Н:4Н пирролидинон+2н этил +10Н циклогексильных СН2, 3,30-4, мультиплет 6Н:2Н пирролидинон+2Н этил СН циклогексила + ОН; 4,85 триплет ГН:Но(, 6,98 дублет 1Н:Ш. Масс-спектр: М 268 (м/е). 3.3. N,N-Диэтил-oi-(2-oкcиэтшl) -оксо-1-пирролидинацетамид. Целевой продукт - вязкая жидко выход 33%. ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН); 1660 (СО пирролидинон); 1635 (СО амид); 1055 (ОН). ЯМР-спектр (CDClj): 1,1-1,18 д триплета 6Н:2 СНз (диэтил), 1,7мультиплет 6Н:4Н пирролидинон + этил, 3,1-3,8 мультиплет 9Н:2СН2 этил) + 2Н пирролидинон + 2Н эти +ОН, 5,18 триплет Ml:l,f,. Масс-спектр: М 242 м/е. 3.4. зС-(2-Оксизтил)-Ы-изопроп -2-ОКСО-1-пирролидинацетамид. Целевой продукт - вязкая жидко

выход 83%, мол. вес 228.

пиперидин -1-2Н бутирил, 3,2-4,0 мульВычислено, %: С 57,89; Н 8,17; N 12,28. . Найдено, %: С 55,08; Н 8,38, N 12,76. ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН) 3300 (NH); 1660-1690 (СО); 1540 (NH); 1055 (ОН). ЯМР-спёктр (CDC1,): 1,12 дублет 6Н:2СНз (изопропил), 1,7-2.6 мультиплет 6н:4Н +4 пирролидинон + 2Н этил; пирролиди3,3-4,2 мультиплет 6Н, нон +2Н ;этил + СН (изопропил) 4-ОН, 4,80 триплет 1Н:Н , 7,0 дублет 1Н:Ш. Масс-спектр: М+-.228 м/е. Пример 4.1. Получение 4-Г4-окси-2-(2-оксо-1-пирролидинил)бутирил 3-морфолина. Смешивают 5,07 г (0,03 моль) 1-(тетрагидро-2-оксо-З-фурил)-2-пирролидинона с 10,45 .г (0,12 моль) морфолина и нагревают смесь при 110 С в течение 5 ч. При охлаждении кристаллизуется продукт. Егоотфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира. Получают 6,3 г (82%) целевого продукта, т.пл. 105-106 С, мол. вес 256. Вычислено, %: С 56,25, Н 7,8-, N 10,93. C-12«2o%Of Найдено, %: С 56,15; Н 7,82, N 10,90. ИК-спектр (КВг): 3450 (ОН), 1680 (СО пирролидинон)-, 1650 (СО амид); 1050 (ОН). ЯМР-спектр (CDCl-j): 1,8-2,6 мультиплет 6Н: 4Н пирролидинон + 2Н бутирил; 3-4 мультиплет 13Н:2Н- пирролидинон + 8Н морфолин + 2Н Оутирил -t- ОН; 5,2 триплет 1Н:Н2 бутирил. Масс-спектр: N-256 м/е. Аналогично получают соединения 4.2-4.8. 4.2. 1-С4-ОКСИ-2-(2-оксо-1-пирролидинил)бутирил Зпиперидин. Выход целевого продукта 89%, т.пл. 129°С, мол. вес 254. Вычислено, %: С 61,4; Н 8,66; N 11,02. C-13H22N203. Найдено, %: С 61,21; Н 8,59,К 11,0. ИК-спектр (КВг): 3420 (ОН), 1680 (СО пирролидинон); 1625 (СО амид) ,1055 (ОН). ЯМР-спектр (СВС1з): 1,3-2,7 мультиплет 12Н:4Н пирролидинон + 6Н типлет 9Н, 2Н пирролидинон + АН пи перидин + 2Н бутирил + OHJ 5,2 три плет 1Н:Н бутирил. Масс-спектр: М 254 м/е. 4.3. (2-Oкcиэтил)-N-пpoпил-2-оксо-1-пирролидинацетамид. Целевой продукт - вязкая жидкост выход 98%, мол. вес 228. Вычислено, % С 57,89; Н 8,77;N 12,28.. C-,,H . Найдено, %: С 56,96; Н 8,60; N 12,46. ИК-спектр (пленка) : 3420 (ОН), 3300 (NH); .1650-1690 (СО); 1535 (NH 1055 (ОН). ЯМР-спектр (CDClj): 0,92 триплет ЗН; CHj (пропил)J 1,2-2,7 мультипле 8Н:4Н пирролидинон -f СН (пропил +2Н этил; 3,0-4,1 мультиплет 7Н:2Н пирролидинон -t-CH (пропил) этил -ЮН, 4,9 триплет 1H:FJj, 7,20 треплет 1Н:т. Масс-спектр: 228 м/е. 4.4.1-Бензил-4-С4-окси-2-(2-оксо -1-пирролидинил)-бутирил пиперазин. Целевой продукт - вязкая жидкость выход 67%. ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН); 1640-1690 (СО); 1055 (ОН); 745, 700 (фенил). ЯМР-спектр (СВС1з): 1,6-3,8 мульт плет 21Н; 5,18 триплет 1Н:Н2 бутирил 7,28 синглет 5Н:5Н фенил. Масс-спектр: М 345 м/е. 4.5,Ы-Циклопентил-о -(2-оксиэтил -2-оксо-1-пирролидинацетамид. Вязкую жидкость, полученную после вьшаривания реакционной смеси при по нилсенном давлении, очищают хромотогр фией на колонке с оксидом кремния (элюент - смесь хлороформ - метанол в соотношении 95:5). Соответствуюпще фракции объединяю выпаривают и оставшуюся вязкую жидкость перемешивают с эфиром, содержа щим несколько капель хлороформа, затем выкристаллизовывают целевой продукт, т.пл. 81-83 С, выход 72%, мол. вес 254. Вычислено, %: С 61,41-, Н 8,66; N 11,02. С -„H22N 03 Найдено, %: С 61,44j Н 8,66; N 10,98. ИК-спектр (КВг): 3450 (ОН); 3260 (NH); 1680 (СО пирролидинон); 1650 (СО амид); 1550 (NH амид); 1060 (ОН) ЯМР-спектр (CDClj): 1,6-2,8 мультиплет 14Н:8Н циклопентильных СН -ьАН- пирролидинон +2Н этил, 3,3-4,4 мультиплет 6Н:2Н пирролидинон + 2Н этил- -«-циклопентильный СИ - ОН 4,85 триплет 1Н:Ц. 7,20 дублет 1Н:Ш. Масс-спектр: 254 м/е. 4.6. Ы-Бензил-с -(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамид. Полученную после выпаривания реакционной смеси вязкую жидкость очень медленно кристаллизуют. Кристаллы промывают эфиром. Выход целевого продукта 71%, т.пл. 90-92®С, мол. вес 276. Н 7,24; С 65,21Вычислено, %: N 10,14. C.s c O}Найдено, %: С 65,02; Н 7,43; N 10,23. ИК-спектр (пленка): 3400 (ОН); 3300 (NH); 1640-1690 (СО); 1540 (Ш); 1065 (ОК), 710 (фенил). ЯМР-спектр (СВС1з): 1,7-2,5 муль-. типлет 6Н:4Н парролидинон + 2Н этил, 3,2-3,9 мультиплет + триплет 5Н:2Н пирролидино + 2Н этил + ОН; 4,4 дублет 2Н:СН2 (бензил); 4,9 триплет 1Н:СН , 7,23 синглет 5Н:5Н фенил 7,6 триплет 1H:NH. Масс-спектр: 276 м/е. 4.7.(2-Оксиэтил)-Ы-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамид. Выход- целевого продукта 94%, т.пл. 80-83 0, мол.вес 200. Вычислено, %: С 54,00; Н 8,00; N 14,00. CgH-teNfO Найдено, %: С 53,43, Н (,N 13,70. 4.8. 1- 4-ОКСИ-2-(2гоксо-1-пирролидинил) -1-Бутирил пирродидин. Целевой продукт - маслянистая жидкость, выход 92%, мол. вес 240. Вычислено, %: N 11,67. С 2%0«20эНайдено, %: N 11,06. Исследование фармакологической активности соединений формулы I. Действие соединений формулы I на мнемонические процессы определяется их способностью улучшать тип запоминания у крыс. Определение активного избегания. Наблюдают реакцию отдергивания крысой апы, на которую оказывают возрастаюее давление, определяемое ко;(ичественно. Порог реакции, (минимальное давление, вызывающее отдергивание лапы) измеряется количеством делений на шка ле анальгезиметра. При повторении опыта через 24 ч у контрольных животных не наблюдается никакого видимого запоминания предыдущего испытания: отдергивание лапы происходит при интенсивности стимуляции, сравнимой с интенсивностью накануне. Напротив, животные, получавшие вещество, оказывающее положительное действие на мнемонические процессы (например, пирацетам), проявляют значительную степень запоминания: раздражитель, на который крысы реагируют рефлексом отдергивания лапы, статистически меньше раздражителя, на который реагируют контрольные крысы. В каждом опыте применяют минимум 20 крыс (10 крыс, получающих испытуемое вещество, и 10 контрольных крыс) и активной дозой считают минимальную дозу, снижающую раздражительность ниже 1 1 делений. Результаты подкожного введения некоторых соединений формулы I приве дены ниже. Продукт приАктивная доза, ммоль/кг мера 0,0002 0,0002 0,0001 0,0002 А (сравнение) В (сравнение) Как видно из результатов испытаНИИ, в этом опыте все соединения, полученные по предлагаемому способу, проявляют большую активность, чем продукты А и В. Действие на мнемонические процессы также может быть определено по сокращению продолжительности спинапьной фиксации элементарная модель памяти, которая обладает фармакологической реактивностью, хорошо согласующейся с клинической физиопатологией. У крыс при одностороннем поражении мозжечка наблюдается постуральная асимметрия задних лап. Эта асимметрия может сохраняться даже после спинапьного сечения, если животное находилось достаточно долго в этом положении. Этот интервал времени (продолжительность спинальной фиксации) составляет в принятых условиях эксперимента 45 мин. Напротив, если спинальное сечение сделано до истечения этого времени, например через 35 мин после установления асимметрии, последняя исчезает. Ни у одно.го хдавотного, получавшего плацебо, не сохраняется асимметрия в этих условиях. Наоборот, всякий продукт, способствующий сохранению крысами асимметрии (сохраняющий спинальную фиксацию) когда спинальное сечение сделано через 35 мин, считается активным. Интраперитональное введение некоторых соединений формулы I дает результаты, представленные в таблице. Отношение количества животных, показавших положительную реакцию в данном опыте, к общему количеству .животных, испытанных прк указанной дозе. Как видно из результатов исследова ния, соединения формулы I. обладают такой же активностью, что и взятые для сравнения продукты, но при определенно меньших дозах. Установлено, что соединения формулы I проявляют заметную активность по отношению к работе сердца.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ЛАКТАМ-К-УКСУСНЫХ КИСЛОТ общей формулы I )п i. TS2 I ОН- Н- dONXT водород, С -С галкш, где R и R2 фенил или хлорфенил; водород, С-,-С,-алкш1, Rg И R Сг Cg гциклоалкил, бензил или R J и R вместе с атомом азота, их соединяющим, образуют морфолин, пирролидин, пиперидин или N-бензилпиnepasHHj : n равно 3, или 4, :отличающийся тем, что соединение общей формулы II XdHzln где R-,, R2 и n имеют указанные значения, а Me означает щелочной металл, подвергают взаимодействию сс.бромлак I тоном формулы III /-dHg-ciHz-ciH-Br V о -- в среде инертного растворителя при сл температуре 40-80 С с последующим взаи1 одействием образовавшегося лактона oi -