Изобретение относится к способу получения серина, который является с рьем для лекарственных препаратов и используется в синтезе пептидов. Известен способ получения S -сери на из о(., /1 -дибром-пропионатов и JCH ральных бензиламинов с образованием хи ральных азиридинкарбоксилатов и после дующим их восстановлением.Выход целев го продукта составляет. 28-39% Ll3. Недостатками данного способа являются трудиодоступность исходных реагентов, низкие выход целевого про дукта и оптическая чистота. Наиболее близким к предлагаемому является способ получения серина алкилированием формальдегидом хелатного комплекса глицина с пировино градной кислотой и ионом меди (И) в щелочной среде при комнатной темпе ратуре с последующей вьщержкой реакционной смеси, подкислением соляной кислотой и выделением целевого продукта с выходом 45% 2. Недостатками данного способа являются низкий выход серина (даже при оптимальном режиме проведения синтеза мольное соотношение глицина к формальдегиду. 1:1,1 и время выдержки 7 ч,выход 45%); образование продукта диалкилирования -ai- оксиметилсерина (более 23%); наличие непрор агировавшего глицина в конечном продукте (более 11%); длительность процесса (до 7). Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения серина, заключающемуся в оксиметилироваНИИ формальдегидом хелатного комплекса глицина с карбонильным соединением и ионом тяжелого металла в щелочной среде, выдержке реакционн смеси и подкислеции разбавленной соляной кислотой с последующим вьщелением целевого продукта,в качестве комплекса используют соединение, сос тоящее из 2-Ы-алкилкарбонил-2-аминобензальдегида, иона тяжелого металла и глицина,общей формулы п .о .0--f где П 3 или 4; --«г-О 2Л Н - гили -СН В -н или Me - ион тяжелого металла, такой как Ni. Как правило, для получения оптически активного серина используют оптические изомеры комплекса указанной общей формулы. При вьщелении оптически активных форм серина ( R или 5) оптическая чистота 42,0-59,4%. Время процесса 1-4 ч. Примеры 1-8. В колбе при перемешивании растворяют в метаноле 1,45 Ммоля соответствующего комплекса глицина, добавляют расчетное количество 1N водного раствора основания и 11 N водного раствора формальдегида. Объем реакционной смеси составляет 14,5 мл. Реакционную смесь вьщерживают при указанной температуре в течение заданного времени. К смеси добавляют концентрированную уксусную кислоту до рН 4-5. Для удаления избытка формальдегида реакционную смесь упаривают досуха пбд вакуумом, осадок растворяют в 20 мл этанола, добавляют 12 мл 1К водного раствора НС до изменения окраски реакционной смеси и вьщерживают 15 мин, Вьщеление серина из реакционной смеси проводят одним из трех указанных ниже способов. 1. Через смесь пропускают сероводород и выпавший сульфид металла отфильтровывают, рН фильтрата доводят до 10 25%-ным водньи аммиаком и обрабатьюают трехкратно хлороформом по 10 мл. Водный слой, содержащий аминокислоты, упаривают досуха-под вакуумом, осадок растворяют в 5 мл воды и фильтруют. Фильтрат пропускают через колонку со смолой КУ-2 в Н -форме (вес сухой смолы 7,0 г) при комнатной температуре. Сорбированную аминокислоту элюируют со смолы 10%-ным водным аммиаком до отсутствия аминокислоты в элюате (проба с нингидридом). Элюат упаривают и получают бесцветные кристаллы. 1. рН смеси быстро доводят до 8-9 25%-ным водным аммиаком и сразу смес пропускают через колонку со смолой КУ-2 в МН -форме (вес сухой смолы 10 г). Затем через колонку пропускаю 10%-ньй водный аммиак до отрицатель ной пробы на НИН гидрид .Элюат фильтруют упаривают.Получают бесцветные кристалл Ш. Смесь пропускают через колон ку со смолой F(y-2 в Н -форме (вес сухой смолы 10 г). Колонку промывают водой.до нейтральной реакции. Сорбированную аминокислоту элюируют со смолы 10%-ным водным аммиаком до отсутствия аминокислоты в элюате (проба с нингидрином) .Элюат фильтрJTOT упаривают.Получают бесцветные кристал Условия проведения процесса по пр рам 1-8 представлены в табл.1. С целью получения серйна, свободного от сопутствующих веществ (о(,-оксиметилсерин и непрореагировавший глицерин), образующихся в процессе синтеза, вьщеляемые кристаллы перекристаллизовывают из водно-спиртовой смеси (50:50). При этом получают бесцветные кристаллы серйна, т.пл. (выходом 93%), что соответствует справочным данным. Получае мый серии хроматографически чист. Пример 9. Получение комплек са на твердом носителе. В колбу помещают 1,70 г сополимера стирола с 0,5% дивинилбензолом, М-алкилированного 2-амино-Р,5-пирро.лидинкарбонил-2- аминоацетофеноном (0,6 Ммоля) и этаноламином ( Ммоля) формулы о с-ш CHgUH-/ CHgMlC HsOH заливают 8 мл IN водного раствора СоЗО, вьщерживают при периодическом перемешивании 24 ч. Смолу отфильтровьгеают, промывают водой до исчезновения меди. Смолу з-аливают 4 мл 1,6N раствора глицина в воде и 4 МП IN водной NO ОН. Вьщерживают при периодическом перемешивании в течение 24 ч. Смолу отфильтровьгоают,. промывают водой до исчезновения глицина (реакция на нингидрин). Полученный продукт представляет собой гранулы черного цвета. Пример 10. Полученный комплекс на твердом носителе (, CH-CH2-V -CH;) как описано выше, помещают в колбу, заливают 4 мл воды, добавляют 0,75 мл 11N формалина и 0,6 мл IN водной МйОН. Затем смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровьшают и промывают водой до исчезновения запаха формальдегида. Затем смолу заливают 10 мл IN НС , выдерживают при периодическом перемешивании 10 ч, отфильтровывают. Серин, содержащийся в фильтрате, вьщеляют одним из указанных способов. Суммарный выход продуктов реакции 10% от расчетного. Состав кристаллов, %: RS -серин 75, оС-оксиметилсерин 15, глицин 10. Примеры 11 и 12. Получают Р5-серин аналогично примерам 1-8. Условия проведения процесса представлены в табл.2. Технико-экономический зффект применения предлагаемого способа заключается в увеличении выхода целевого продукта (серйна) с 45% до 69-93% и упрощении процесса, вьфажающемся в сокращении его длительности (с 7 ч до 1-4 ч) и упрощении вьщеления целевого продукта .(отсутствие необходимости дополнительной очистки |для повышения чистоты после стадии оксиметилирования).
Таблица 1
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Хиральные производные ( @ )-или ( @ )-2- @ -( @ -бензилалкил)аминобензофенона как реагенты для получения оптических изомеров @ -аминокислот | 1984 |
|
SU1189859A1 |
Способ получения L-серина | 1988 |
|
SU1555324A1 |
Производные R- и S-2-аминоалкилкарбонил-2-аминобензальдегида в качестве реагента для получения оптически активных аминокислот | 1981 |
|
SU960172A1 |
Способ получения оптически-активных изомеров @ -аминокислот из их рацематов | 1981 |
|
SU1087513A1 |
Способ получения оптически активного треонина | 1981 |
|
SU952839A1 |
Способ получения энантиомеров @ -аминокислот | 1984 |
|
SU1198063A1 |
Способ получения рацематов кислых аминокислот | 1976 |
|
SU594106A1 |
СПОСОБ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО α-ГИДРОКСИАЛКИЛИРОВАНИЯ ГЛИЦИНА | 2014 |
|
RU2575710C1 |
Способ выделения @ -триптофана | 1985 |
|
SU1305156A1 |
Способ получения оптически активных S-фенил-L-цистеина или S-бензил-L-цистеина | 1986 |
|
SU1337385A1 |
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРИНА,. включающий оксиметилирование формальдегидом хелатного комплекса глицина с карбонильным соединением и ионом тяжелого металла в щелочной среде, выдержку реакционной смеси и подкисле ние с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве комплекса используют ,соединение,, состоящее из 2-М-алкилкарбонил-2-аминобензальдегида, иона тяжелого металла и глицина, общей формулы ® где П 3 или г- ) -снХ -сн-™гили в 2 - я или -снз; Me - ион тяжелого металла,такой как Си или NiZ-- -, со Q 2.Способ по п. 1, о т л И ч а10 щ и и с я тему что, с целью получения оптически активного серина используют оптические изомеры комплекса указанной формулы.
Метанол для растрения комплекса, мл
Основание Мм ОЛЬ
Формальдегид, Ммоль
Температура реакции,
Время выдержки,ч Способ выделения
Суммарный выход продуктов реакци
Состав смеси до выделения индивидуального серина,%:
Серин
oi-Оксиметилсерин Глицин
Асимметрический выход,%: 5-форма 5-форма R-форма
Примечание; глицин, А - 2 -N- бензилпирролидинкарбонил-2-аминоацетофенон-, В - 2 -(Ц-бензиллиперидинкарбонил-2-аминоацетофенон.
12,912,412,92,55 12,412,9
КОН конNaOH(..4N NaOHNaOH
.f L b
1,951,951,9543,0 1.951,95
1,52 7,23 1,52 5,8 7,52 1,52
95,2 96,5
96,197,0
93,6
86,3
85,592,3
4,9 11,0
11,56,5
1,5 2,7
31,2
20,7
71,0 79,3 29,0
Условия проведения процесса
Количество метанола для растворения комплекса, мл .
Таблица 2
Примеры
11 I 12 Комплекс
:BR5-C-eE).Cu(ii) (R5-D-G y).Cu(i)j
.
.1
12,9
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
Harada К | |||
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
Soc., Chem | |||
Coramun, 1978, |
Авторы
Даты
1984-07-30—Публикация
1983-03-15—Подача