Способ получения оптически-активных изомеров @ -аминокислот из их рацематов Советский патент 1984 года по МПК C07C99/12 C07B19/00 

Изобретение откосится- к способам получения оптически активных изомеров об аминокислот , из их рацематов и может быть применено в медицине, пи щевой Г1ромы1Ш1енности, а также как исходные соединения в органическом синтезе„ Известен способ получения оптически активных изомеров об-аминокислот, а именно фенилг лицина и его производных и метионина, из их раце матов в присутствии одного из антиподов оптически активной- винной кис лоты путем взаимодействия метиловых эфиров этих аминокислот, имеюших ще лочной характер, с бенэальдегидом ил его замепенными (например, галоген, оксиалкил) производными при 70°С 3 спиртовой срев.е с последующей , крис таллизацией соли, образованнойвведе НЫМ антиподом винной кислоты с СООТ ветствуюаим изомером оптически актив ного эфира аминокислоты, отделения и послелугощего разложения в кислой сре де с дальнейшим выделением целевого продукта путем кристаллизации. Выход .целевых продуктов 30-44%, оптическая чистота 10-60% 1 . Недостатками описываемого способа являЕОтся ог-раниченный ассортимент пoлyчae vl;лx оптически активных аминокислот, а также HeBO3Mo KHocT j осуш,ествле П1я в процессе необратимо направленной дерацемации р. выражающейся в превращении любого изомера оптически активной ами 5окислоты в свой антипод, и того, необходимость стал,ий этерификации аминокислот и последующего гидролиза эфиров амикоккслот, что значительно .усложняет процесс, i Наиболее близким к предлагаемому является способ 1;олучения оптически активных аминокислот путем взаимодействия их рацематов с метанолом (стадия этерификации) дальнейшим взаимодействием полученных эфиров с бен3альдегидом, обработкой полученной реакц1-онной смеси диизопропиламидом лития, имеющим основной харак тер, при температуре - 70 С, последу ющим нзанмодействием полученного полупролукга с оптически активной ,циаци.1: ей и ;:;;;: к cлoтoй, разрушением образовав ого оптически активного ко тлекса в кислой среде с вьгделением эфира соответствующей аминокислоты с выходом 60-95% и оптической чистотой 8--62% Недостатком известного способа выделения аминокислоты (так хе, , как и изложенного Bbniie) является многостадийность процесса, связанная с Наличием стадий этерификации и последующего гидролиза эфиров аминокислот, что значительно усложняет процесс. Кроме того, известный способ включает использование чрезвычайно огне- и взрывоопасного реагента, который к тому же и мало доступен, а проведение процесса требует низкой температуры. Целью изобретения является упрощение процесса. Указанная цель достигается способом получения оптически активных изомеров oi -аминокислот из их рацематов, заключающимся в том, что для образования , оптически активного кo лплeкca рацемат «, -аминокислоты непосредственно вводят во взаимодействие с производными бензальдегида общей формулы J СН- C-NH-f3 KI о ц .R2 idt , д,н, СНо, -снг- сн К2 Н,СНз в щелочной среде в присутствии тяжелых металлов и алкоголятов или гидроокисей щелочных металлов, при необходимости с последующей обработкой образующегося комплекса основаниями при 0-60°С перед его разложением в кислых условиях. Выход целевых продуктов 83-97%,оптическая чистота 4-5,6%. Как правило, в качестве солей тяжелых металлов используют ацетаты и сульфиды меди и никеля. Положительный эффект предлагаемого сг особс1 заключается в упрощении процесса, т.е. для разделения энантиомеров можно использовать непосредственно аминокислоты, а не их эфиры, что приводит к сокращению процесса на 2 стадии, кроме того позволяет проводзить дерацемизацию энантиомера с -аминокислоты в условиях, а именно не требует применения низких температур и огне- и взрывоопасных дорогостоящих реагентов. Используя в качестве рад икала полимерную матрицу, можно сделать комплексообразующий реагент нерастворимым и удобным в технологическом процессе. Примеры 1-8 описывают проведение процесса без дерацемизации, а 9-20 с использованием дерацемизадии. Пример 1,В колбу помешают О,.6 моль К,3-валина в 0,8 мл 1 и.

раствора метилата натрия в метаноле, 3 мл абсолютного метанола, 0,3 ммоль 2-к-бензил-3-пирролидинкарбонил-2-а-линобензальдегида и 150 мг молекулярного сита Wolfen Zeosorb.

Реакционную смесьперемешивают с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение 1 ч, затем удаляют молекулярные сита, К смеси реагентов добавляют раствор 0,3 моль безводной уксусной меди в 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 45. мин и добавляют 0,3 мл 1 н. раствора метилата натрия в метаноле и 30 мл смеси вода-хлороформ (1:1).

Образовавшийся комплекс экстрагируют хлороформом еще 3 раза по 15 мл, вытяжки объединяют и хлороформ отгоняют, получая в остатке комплекс реагента с аминокислотой и медью.

Оставшийся после экстракции раствор подкисляют 1 н, соляной кислотой до рН 1-2, пропускают в раствор сероводород, для осаждения следов меди, раствор фильтруют, упаривают, растворяют в 10 мл воды. К раствору добавляют 2 г ионообменной смолы КУ-2 в -форме. Смесь переметают 15 мин, смолу отфильтровывают.промывают 50 мл воды и затем сорбированую аминокислоту элюируют со смолы 5%-ным водным аммиаком, заливая 2 раза по 10 мл и выдерживая каждый раз в растворе по 15-20 мин. Элюаты объединяют и упаривают. Получают 0,29 ммоль валина, содержащего по энантиомериому анализу 28,5% и 71,5% фop.1ы. Полученный комплекс ралагают, растворяя его в 3 мл метакола и добавляя в раствор 5 NUT 1 н. раствора соляной кислоты (pf-l 1 ) , выдерживают 10 мин при комнатной температуре до тех пор, пока раствор из красного не перейдет в слабожелтый цвет. Затем добавляют 15 мл воды, пропускают сероводород до прекращения образования осадка. Осадок отфильтровывают, к фильтрату добавляют концентрированный аммиак до рН 9-10 и выделившийся реагент экстрагируют хлороформом 3 раза по 20 мл. После упаривания хлороформа получают 0,23 ммоль (75%) исходного реагента. Еще 0,6 ммоль реагента моно получить, подвергнув экстракции хлороформом осадок сульфида меди.

Водный раствор освобождают от солей и выделяют аминокислоту на КУ-2 как это указано BHiiie.

Получают 0,25 моль валина, содержащего 71,4% S- и 28,6% R-формы.

Пример 2 . То же, что и в примере 1, но вместо Р,5-валина берут н,5-лейцин. Получают из раствора лейцин, содержащий 47,9% S- .

Получают из комплекса лейцин, содержащий 51,7% Sи 48,3% К-фор.№,1.

П р и м е р 3, То же, что и в примере 1, но вместо Е,С-валина берут R,S-фенилаланин. Получают из раствора фекилалан1- н, содержащий 32% S- и 68% R-формы. Получают из комплекса фенилаланин, содержащий

64S О- и 36% Н-фОрЬЕз.

Пример л. То же. что к в примере 1, но в.мосто R, 3-валр:;-:а берут п , S-норвалин . Получают из рг. ра норвалин, содержащий 48л, S .и , 52% R-qjOpf-bj, Получа.ют из ко.чплекса норвалин, содержащий 52,8% S- и 47,2% R-формы.

Пример 5, То же, что и в 1, но вместо к,- залина берут 3S-фенилглицин, Получают из раствора фенилглицинf содержащий 37% S- :-:; 63% Р;-фор1 1ы. Получают из комплекса фенилглицин, содержащий 62% S- н 38% Е-фор-.ы.

Пример 6, То же, что и в примере 1, но вместо 2-к-бензил-sпнрролидинкарбонил-2 - -аминобенэальлегида берут 2-г;-бензил-3-пиперидинкарбонил-2 -аминобензальдегид. Получают из раствора валин, содержащий 35% г;- и 65% К-фор,-гы. Получают из комплекса валин, содержащий 64% S- и 36%. R-фop г з.

Пример 7. Вместо 2-М-бензил, Э Пироллидинкарбонил-2-аминобен-зальдегида берут Е Пирролидин-2карбснил-2 -аминобснзальдегид, а вместо а,8-вали1 а берут R,S-треонин Получают из раствора треогиш, содержащий 35% У- и 55% K-фop ЯD, Получарст из комплекса треонин, содержащий 5 4 % S- и 4 6 % R-формы.

Пример 8. То же, что и в пр1-:;.;ере 1, но гместо 2-И-бензил-8пиррО-.тидинкарбокил-2-аминобензальдег:;да берут 2-N-бензил-5-пирролидинкарбонил-2-ам :ноацетофенон, а Б:,ссто ,3-валина берут Н,;-аланин. из раствора аланин, содержащий 30% В- и 70% R-формы. Получают из комплекса аланин, содержащий 69% Б-И 31% R-формы.

0

Пример 9. В колбу помещают 0,3 м.-оль Г,; -залина в 0,3 мм 1 н. раствора метилата натрия в метаноле , 3 абсолютнсго метанола, 0,3 -.;моль 2-гЬ-банзил- -пирролидинкарбонил-2-а.мипобензальдегида и 150 мг молекулярного сита г/с1Геп Zeoscrb ЗА. Реакционную смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре в течение 1 ч, затем удаляют молекулярKrjc сита. смеси реагентов добавляют 0,3 ммоль тонко измел11ченной безводной уксуснокислой меди, реакционную смесь перемеривают в течение 45 мин и добав-яют 0,5 мл 1 н. рас-

5 твора метилата натрия в метаноле и смесь перемешивают в течение 1 ч. Полученный комплекс разлагают, добавляя в раствор 5 мл 1 н, раство ра соляной кислоты (рН раствора AI 1 ) выдерживают 10 мик при комнатной температуре до тех пор, пока раство из красного не перейдет в слабо-жел тый цвет, добавляют 16 мл воды и пропускают сероводород для осаждени меди до прекращения образования оса дка. Осадок отделяют на центрифуге при 8 тыс. об/мин и промывают 1 раз водой -метанолом (50/50) при 40-50° и опять центрифугируют, К фильтрату добавляют концентрированный аммиак До рН 9-10 и выделившийся реагент экстрагируют хлороформом 3 раза по 20 мл. Хлороформенные вытяжки промывают равным количеством воды и во ду добавляют к водному раствору реагентов. После упаривания хлороформа полу чают 0,23 ммоль исходного реагента. Еще 0,06 ммоль реагента можно получить, подвергнув экстракции хлорофо мом осадок сульфида меди. Водный раствор упаривают, добавляют 2 г ионообменной смолы КУ-2 в форме, смесь перемешивают 15 мин смолу отфильтровывают, промывают 50 мл воды и затем сорбированную аминокислоту элюируют со смолы,заливая ее 10 мл 5%-ного водного амми ака 2 раза, выдерживая каждый раз в растворе15-20 мин. Элюаты объеди няют и упаривают. Получают 0,295 ммоль валина (выход 93%), который содержит 77% Sи 23% R-формы. Пример 10. То же самое, чт и в примере 1, но вместо К,3-валина взят R,S-лейцин. Получают 0,29 ммол лейцина (выход 97%), который содержит 61% 8-и39% R-формы. Пример 11. То же, что и в примере 1, но вместо В,5-валина берут R,s-фенилглицин. Получают 0,298 ммоль фенилглицина (выход 99% который содержит 70% s- и 30% Н-фор мы. Пример 12. То же, что ив примере 2, но вместо в,з-валина берут RS-фенилаланин. Получают 0,290 ммоль фенилаланина (выход 97% который содержит 71% s- и 29% к-формы. Пример 13. То-же, что ив примере Ij но вместо 2-и-бензил-8пирролидинк арбонил-2-аминобенз альдегида берется 2-м-бензил-5-пирролидин карбонял-2-аминоцетофенон, вместо К,8-валина берется к,8-аланин. Получают 0,295 ммоль аланина (выход 98% который содержит 65% s-и 35% R-формы, Пример 14. То же, что и в примере 1, но вместо 2-М -бензил-5 пирролидинкарбонил-2-аминобензальдегида берется 2-н-бензил-Б-пиперидинкарбонил-2-аминобензальдегида. Получают 0,299 ммоль валина (выход 99%), который содержит 75% Sи 25% R-формы. Пример 15. То же, что и в примере 1, но вместо 2-N-бeнзил-Sпирролидинкарбонил-2-аминобензальдегида берут И-алкилированный сополимер стирола с дивинилбензолом 2-амино-п-пирролидинкарбонил-2-аминобензальдегид, а в реакционную смесь не добавляют молекулярные сита, и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем добавляют уксуснокислую медь, метилат натрия, как в примере 1. Смолу отфильтровывают, промывают 50 МП воды на фильтрате Шотта в течение 30 мин и высушивают под вакуумом при 30-40°С. Полученную смолу, содержащую комплекс, далее используют для проведения процесса ретрорацемизации, для чего заливают ее 5 ммоль 0,01 н. раствора метилата Натрия и выдерживают, изредка перемешивая, в течение 4-х часов. Затем в раствор добавляют 5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, вьщерживают при 2 ч, смолу-реагент отфильтровывают. -Ионы меди удаляют, как в примере 1. Фильтрат, промывные воды объединяют, выпаривают и В дцеляют аминокислоту на КУ-2, как указано в примере 1. Получают 0,28 ммоль валина, (выход 94%), который содержит 75% S- и 25% R-фop Щ. Пример 16. В колбу помещают 0,3 ммоль 2-к-бензил-8-пирролидинкарбонил-2-аминоацетофенона и растворяют его в 5 мл абсолютного метанола. К раствору при перемешивании добавляют 0,3 ммоль сернистой меди в 1 мл ВОЛК1, 0,6 мл 1 н. раствора метилата чатрия и 0,6 ммоль глутаминовой кислоты, растворенной в 1,8 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия в метаноле, и смесь перемешивают в смеси вода-хлороформ (1:1), смесь подкисляют уксусной кислотой до рН 3,0 и далее образовавшийся комплекс выделяют, разлагают, выделяют аминокислоты из раствора и комплекса так же, как описано в примере 1. Получают из водного раствора 0,31 ммоль глутаминовой кислоты, содержащей 80% S- и 20% К-формы, из комплекса 0,26 ммоль глутаминовой кислоты, содержащей 72% S- и 28% R -формы. Пример 17. То же, что и в примере 16, но вместо RS-глутаминовой кислоты берут RS-лизин, а после добавления к реакционной массе 30 мл смеси вода-хлороформ (1:1) смесь не подкисляют уксусной кислотой. Получают из водного раствора 0,30 ммоль лизина, содержащего 64% S-формы и 36% R-формы из комплекса 0,28 ммоль лизина, содержащего 65% s- и 35% К форкм. Пример 18, То же, что и в примере 1, но вместо сернокислой меди берут хлористый никель, вместо R,S-глутаминовой кислоты берут R,Sвалин, растворенный в 1,2 мл 1 н. ра створа метилата натрия, и смесь пере мешивают в течение 2 ч при 40с. Получают из раствора 0,3 ммоль валина, содержащего 83% S-формы и 17% R -формы из комплекса 0,29 ммол валина, содержащего 78% S-формы и 22% R-формы. Пример 19. В колбе растворяют 0,3 ммоль 2-н-бензил-5-пирроли динкарбонил-2-аминоацетофенона в 3-х мл этанола, добавляют 0,3 мл 1 н. водного раствора хлорной меди и 0,3 ммолг, S-лейцина в 1,1 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор оставляют на ночь в холо дильнике при температуре (-1) -0°С, Далее раствор пропускают через колонку со смолой КУ-2 в форме, промывают смолу водой до нейтрально реакции и элюируют аминокислоту со смолы 5%-ным водным раствором аммиа ка. После фильтрации и-упаривания элюата выделяют 0,29 ммоль лейцина, содержащего 51,9% S- и 48,1% R-форм Пример 20, В колбе растворяют 0,3 ммоль 2-N-бeнзил-S-пиppoлидинкарбонил-2-аминоацетофенона в 3-х мл метанола, добавляют 0,3 мл 1 н, водного раствора хлористого никеля и 0,3 ммоль R-аланина в 0,6 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия в метаноле, Раствор выдерживают в течение 20 мин при 60°С, затем добавляют 5 мл 1 н, раствора серной кислоты, 15 мл хлороформа и 10%-ный раствор аммиака. Раствор перемешивают и отделяют в делительной воронке хлороформ, в который перешел реагент2-Н-беизил3-пирролидинкарбонил-2-аминоацетофенон. Водный раствор пропускают через смолу КУ-2 в Н -формё для отделения ионов сорбирующихся смо- лой, а элюат выпаривают, Вьвделяют 0,28 ммоль аланина, содержащего 90,8% S- и 9,2% R-формы, Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в упрощении процесса получения оптически-активных о -аминокислот из их рацематов, заключающемся в сокращении количества стадий процесса и повьппении его экономичности пожарои взрывабезопасности,

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ot-АМИНОКИСЛОТ ИЗ ИХ РАЦЕМАТОВ путем образования оптически активного комплекса с производньзми бензальдегида с использованием основания. разложением комплекса в кислых условиях и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрошения процесса, рацемат или антипод аС-аминокислоты вводят во взаимодействие с производными бензальдегида общей формулы I СН2)п :сн-С-ин N II i; « с-о