Способ получения оптически активного треонина Советский патент 1982 года по МПК C07C99/12 

с производньдм 2-Ы-алкилкарбонил-2-аминобинзальдегида общей формулы .(1)

О

(сна)- сн - с -NH о с

FtI

1Но

г9в ,4v , , CH-CHg;

, снз

в присутствии ионов тяжелых металлов , например меди, с последующей обработкой образующегося комплекса ацетальдегидом и основанием, вьздержкой реакционной смеси, подкислением с последующим выделением целевого продукта.

Пример 1.В колбу помещают 073 ммоль глицина в 0,6 мл 0,5 N раствора метилата натрия в метаноле, З«мл абсолютного метанола, 0,3 ммоль 2-к-бензил-К-пирролидинкарбонил-2-амино-бенэальдегида, 150 мг молекулярного сита Wolfen Zeosorb

3°А

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, из раствора удаляют молеKyjiHpHHe сита, добавляют 0,3 ммоль измельченной уксуснокислой меди, перемешивают 1ч, добавляют 3 мл 0,3 N раствора метилата натрия в метаноле, 10 ммоль ацетальдегида и выдерживают, при комнатной температуре в течение 1ч.

К смеси добавляют б мл 1 N раствора соляной кислоты, выдерживают 15 мин, отгоняют ацетальдегид, затем добавляют 15 мл воды, пропускают сероводород и выпавший сульфид меди отфильтровывают.

Реагент 2-Ы-бензил-Н-пирролидинкарбонил-2 -аминобензальдегйд экстрагируют из фильтрата хлороформом после того, как рН фильтрата будет доведена концентрированным аммиаком до 9-10. После удаления хлороформа получают чистый, неизмененный реагент.

Водный слой, содержащий аминокислоты, перемешивают с 2 г сухой см$лы в Н форме при комнатной температуре в течение 20 мин, смолу отфильтровывают, промывают водой, а сорбированную аминокислоту элюируют с смолы 5% раствором аммиака 2 раза по 10 мл, выдерживая каждый раз смолу в элюате 15-20 мин Элюат упаривают и получгиот 0,28 ммоль изомеров треонина. Соотношение треонина и аллотреонина 6:1 Треонин содержит 80% S и 20% R формы.

Пример 2. Аналогично примеру 1, но вместо 2-Ы-бензил-Н-пирролидинкарбонил-2 -аминобензальдегида берут 2-Ы-бензил-5-пирролидинкарбонил-2-аминоацетофенон. Получен треонин, содержащий 5% аллотреонина. Треонин содержит 97% избыток R формы.

Пример 3. Аналогично примеру 1, но вместо 2-Ы-бензил-К-пир0 ролидинкарбонил-2 -аминобензальдегида берут 2-метил-5-пирролидинкарбонил-2-аминобензальдегйд.

Соотношение треонина и аллотреонина 2:1. Треонин содержит 48% S и 5 52% R формы.

Пример 4. Аналогично примеру 1, но вместо 2-N-бeнзил-R-пиpролидинкарбонил-2 -аминобензальдегида берут 2-К-бензил-8-пиперидивкарбонил-2-аминобензальдегйд.

Соотношение треонина и аллотрео-: нина 5:1. Треонин содержит 73% S и 27% R формы.

Пример 5. Аналогично при- меру 1, но вместо 2-N-бeнзил-H-пиpролидинкарбонил-2 -аминобензальдегида берут 1 г смолы - реагента-Ы-ашкилированного сополимером стирола с Дивинил-бензолом 2-метил-8-пирролидинкарбонил-2 -аминобензальдегида. В смесь не добавляют молекулярные сита и время выдержки увеличивают до 2ч. После выдержки с ацетальдегидом в течение 1,5 ч смолу отфильт-ровывают, выдерживают в 2 мл 1 н. 5 раствора соляной кислоты в течение 0,5 ч, промывают раствором двууглекислого натрия в течение 2 ч, водой и получают 1 г реге нерированного неизмененного реагента. 0 , Соотношение треонина и аллотреонина 6:1. Треонин содержит 80% R и 20% S формы.

if р и м ер 6. Аналогично примеру 1, но вместо 0,3 мл 0,3 N раствора метилата натрия и 10 ммоль ацетальдегида берут 1,8 ммоль триэтиламина (основания) и 1,0 ммоль ацетальдегида, а смесь выдерживают при в течение 4ч. Q Получают соотношение треонина и аллотреонина 2:1. Треонин содержит 25% S и 75% R формы.

Пример 7. Аналогично примеру 1, но вместо глицина берут аллотреонин.

Получают соотношение треонина и аллотреонина 6:1. Треонин содержит 80% S н 20% R формы.

Пример 8. Аналогично примеру 1, но вместо глицина берут рацемат треонина.

Получают соотношение треонина и аллотреонина 6:1. Треонин содержит 80% S и 20% R формы.

Описываемый способ оптически активного треонина имеет следуювдае

преимущества, так как для синтеза используются хиральные реагенты производные 2-Ы-алкилкарбонил-2-аминоСензальдегида общей формулы (1), которые не расходуются в процессе реакции, легко выделяются в неизменном виде и могут использоваться многократно.

При использовании этих реагентов в реакцию вводится непосредственно глицин, а не его дипептид, что упрощает технологию, так как отпадает трудоемкая стадия получения дипептида, а затем гидролиза получающегося треонилглицина и отделения треонина от глицина.

Формула изобретения

Способ получения оптически активного треонина.взаимодействием соответствующей аминокислоты, хирального карбонилсодержащего реагента и ионов тяжелых металлов, например меди, смешением образующегося кстплекса с льде гидом и основанием, выдержкой реакционной смеси, подкислением с последующим выделением целевого продукта, отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве хирального карбонилсодержащего реагента используют производное 2-Н-алкилкарбонил-2-аминобензальдегида общей формулы

(сНг)„-СН-С / NH-С V

N

Rt 9 0 н,

, в CHj- CH-CHjBjsB, CHj

которое подвергают взаимодействию с глицином или аллотреонином, или

рацематом треонина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Г. YU. N. Belokon, V.M.Belikov, S.V.Vitt А simple stereochemlcal model of pyridoxal- dependent aldolase. Tetrahedron 33,2551, 1977; .

2. Yu. N. Belokon, V.M. Belikov, I.E. Zeltzer, N.M.Iveln, V.A. Tairyapkin, G.G. Alexandrbv, I.H.Kussanov, Z.N. Parnes, Yu.T, Struchkov. Asimmetric, conversion of the amino acid.- Tetrahedron 36, 1089 , 1980 (прототип).