Хиральные производные ( @ )-или ( @ )-2- @ -( @ -бензилалкил)аминобензофенона как реагенты для получения оптических изомеров @ -аминокислот Советский патент 1985 года по МПК C07D207/16 C07D211/60 C07C101/00 

Изобретение относится к новым соединениям из класса хиральных пеп тидов, а именно к хиральным производным (S)- или (К)-2-М-(ы-бензилалкил)аминобензофенона общей формулы (CUjln, СН-С- Н где п 3-4, которые используются в качестве реагента для получения оптических изо меров oi-аминокислот. Цель изобретения - изыскание в ряду хиральных пептидов новых сое динений, обладающих повышенной стереоспецифичностью. Пример 1. В. стакан помещаю 2 ммоль о-аминобензофенона, 25 мл хлористого метилена и 50 мл буферного раствора с рН 7. При этом обра зуются два слоя несмешивающихся жидкостей: верхний - водный раствор нижний - органический. Полученные верхний и нижний слои раздельно перемешиваются. Во время раздельного перемешивания в нижний слой (органический) по каплям в течение Зи мин при комнатной температуре добавляют раствор, состоящий из 3 ммоль хлоргидрата хлорангидрид -Н-бензил-8-пролина, растворенного в 2 мл сухого хлористого метилена. Одн временно в верхний (водный) слой добавляют концентрированный раствор NaOH таким образом, чтобы рН водного слоя поддерживалось 6-7. Затем верхний (водный) и нижний (органический слои продолжают раздельно перемешива еще в течение 45-60 мин, после чего доводят рН верхнего (водного) слоя до 10 и тогда нижний (органический) слой отделяют от верхнего (водного) Контроль рН раствора осуществляют с помощью р.Н-метра, при этом используют стеклянный электрод и электрод сравнения. Отделенный водный слой промьшают три раза хлористым метиленом по 15 мл. Полученные органичес кие вытяжки объединяют с отделенным органическим слоем. Из .полученного раствора отгоняют расгвориттль под вакуумом при . iTr-u-j-e отгонки растворителя получают смолообразный продукт, который подвергают очистке методом жидкостной распределительной хроматографии, В качестве неподвижного слоя используют силикагель марки L 40/100/, помещенный в колонку размерами 2,5-30 см . В качестве элюента используют пятикомпон.ентную систему хлороформ гдиэтиловый зфир;бензол:этанол абсолютированный: «уксусная кислота в. соотйошении 4:4:4: :1:1. Контроль осуществляют методом тонкослойной хроматографии на силуфоле .марки Silufol иУ-254.Элюент (пятикомпонентная система), содержащий очищенный Продукт, отгоняют, к остатку добавляют 25 мл воды и безводного карбоната натрия до установления в полученной смеси рН 9. Выделившийся в результате обработки продукт экстрагируют хлороформом. Экстракцию проводят три раза, используя по 30 мл хлороформа. Дале:е хлороформ отгоняют и получают (S)-2-N-(N-бензилпропил)аминобензофенон в виде медленно кристаллизующегося масла (1,8 ммоль, выход 60%), которое подвергают перекристаллизации из ацетона и получают кристаллы с т.пл. 95-96 С. Вычислено, %: С 78,12; Н 6,25;N 7,2 Найдено, %: С 78,04; Н 6,22;N 7,33., .tcC -119,5 (СНС1з;4,79х моль/л). ИК-спектр, (вКВг): 1700 (С О, амид I); 1525 (NH, амид Ц); 1655 ( СО бензофенона; 1587, 1495 (Аг); 760, 772 (Аг о-замещенный); 705 (Аг монозамещенный); 1455, 32803100 (). ЯМР-спектр ( Г, М.А.): о 1,92,3 (мультиплет, 4Н, CHj кольца), 3,3 (мультиплет, ЗН, oiH + СН у N кольца;) 3,61 „„ Л CHj - бензил. (J 14 Гц); 7,7 (мультиплет, 12Н, ароматика); Q V квартет системы АН, фрагмент о-аминобензофенона, (J... 10 Гц); 12,2 (С, 1Н, -NH-) . Полученное вещество имеет формулу СН2 .) N РН П ) Пример 2. Поступают анало гично примеру 1, но вместо хлоргидрата хлорангидрида-Ы-бензил-З-проли на в нижний органический слой вводя хлоргидрат хлорангидрида-Н-бензил-К-пипеколиновой кислоты и получают (R)-2-N-(N -бензилпипеколил)аминобензофенон (0,6 ммоль, выход 20%) с т.пл. 94-95С. Вычислено, %: С 78,39; Н 6,53; N 7,04. Найдено, %: С 78,41; Н 6,52; N 7,06 . 0 +99,0 (СНС,; 5-1О моль ИК-спектр, см- (в КВг) : 1700 { С О, амид I); 1520 (NH, амид II); 1660 (СО бензофенона); 1585 149Ь (Аг); 760, 772 (Аг о-замещенный), 705 (Аг монозамещенный); 1460 3280-3100 (). ЯМР-спектр (.сЛ,м.А.): с 1,0-2, (мультиплет, -8Н, СН, ppic); 2,84 (мультиплет 1Н, o -H-ppic); 12,84 (уширенный сигнал, 1Н, -N-H-C-); квартат системы АВ бензильной группы CHj ( 14 Гц); (. квартет системы АВ Н ,Н фраг мента о-аминобензофенона; 6,78-7,47 (мультиплет 12Н Аг). Полученное вещество имеет формул /СН2 Н2С № Примеры конкретного использован полученного реагента (S)-2-N-(N-бензилпролил)аминобензофенона для получения оптических изомеров нокислот следующие. Пример 1. Получение S-вал на из RS-валина, 1.1. Получение комплекса. В колбу помещают 0,3 ммоль (S)-N-(N -бензилпропил)аминобензофено 3 мл метанола, 0,33 ммоль сернокис лой меди в воде, 0,6 мл 1 н.раство метилата натрия в метаноле и 0,33 ммоль RS-валина в 0,6 мл 1 н. раствора метилага натрия в метанол Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Окончание реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии до исчезновения в реакционной смеси агента (S)-2-N-(N -бензилпропил)аминобензофенона. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл смеси воды и хлороформа в соотношении 2:1 и образовавшийся комплекс экстрагируют хлороформом три раза по 15 мл. Хлороформные вытяжки объединяют и хлороформ отгоняют. 1.2. Разложение комплекса и вьщеление о(-аминокислоты. 0,2 ммоль полученного комплекса растворяют в 2 мл метанола, добавляют 5 мл 1 н. .раствора соляной кислоты (рН 1), смесь вьщерживают в течение 10-15 мин, затем выпаривают досуха, к сухому остатку добавляют раствор концентрированного аммиака. Вьщелившийся (S)-2-N-(N -бензш1пропил)аминог бензофенон экстрагируют хлороформом три раза по 20 мл. После упаривания хлороформа получают 0,18 ммоль исход ного реагента (S)-2-N-(N-бензилпропил)аминобензофенона. Оставшийся после экстракции хлороформом аммиачный раствор пропускают через смолу КУ-2 в NH -форме, чтобы избавиться от ионов меди. Раствор после колонки упаривают, .остаток растворяют в 10 мл воды и затем раствор пропускают через смолу КУ-2 в Н -форме. Смолу промывают 50 нл воды и сорбированную на смоле о{-аминокислоту элюируют 10%-ным водным раствором аммиака. Элюат упаривают. Получают 0,184 ммоль валина, содержащего энантиомерный избыток S-формы 50% (по известному способу получают валин, содержащий энантиомерный избыток S-формы 30%). Пример 2. Получение S-валина из RS-валина. 2.1.Процесс ведут аналогично примеру 1,1, но вместо сернокислой меди берут раствор хлористого никеля в метаноле. Реакционную смесь выдерживают в термостате при 40-42С в течение 8 ч. 2.2.Процесс ведут аналогично примеру 1.2, но добавляют 1 н. раствор соляной кислоты, нагретый до 50-60с, и вьщерживают раствор в течение 1 ч. Получают валин с энантиомерным избытком S-формы 91% (известный валин содержит энантиомерный избыток S-формы 50). Пример 3, Получение S-лейцина из R-лейцина. 3.1.Процесс ведут аналогично при меру 2.1, но вместо RS-валина берут R-лейцин, Реакционную смесь вьщерживают в термостате при 40-42 0 в течение 4ч. 3.2.Процесс ведут аналогично при меру 2.2, получают лейцин, содержащий энантиомерный избыток S-формы 81,8% (известный лейцин содержит энантиомерный избыток 5-фор1 61,2%) Пример 4. Получение S-фенилаланина из RS-фенилаланина. 4.1. Процесс ведут аналогично при меру 2.1, но вместо RS-валина берут RS-фенилаланин. 4.2.Процесс ведут аналогично при меру 2.2, получают феннлаланин, содержащий энантиомерный избыток S-фор мы 96% (известный фенилаланин содер жит энантиомерный избыток S-формы 80%) . Пример 5. Получение треони на. Процесс ведут аналогично примеру 2, но вместо RS-валина берут 0,4 ммоль глицина. Полученный комплекс далее не разлагают, а берут его в количестве 0,2 ммоль и растворяют в 2 мл 0,1 н. раствора метилата натрия в метаноле, добавляют 20 ммоль ацетальдегида.Смесь вьщерживают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют 5 мл 1 н.раство ра соляной кислота нагретой до ЗО-бО С для разложения комплекса. После 20 мин вьщержки отгоняют ацетальдегид. Далее процесс ведут анал.огично примеру 2.2. Получают треонин и аллотреонин в соотношении 20:1. Энантиомерный избыток (R)-треонина 98% (по известному способу получают треонин и аллотреонин в соотношении 19:1. Энантиомерный избыток (R)-треонина 97%) . Пример 6. Получение серина. Поступают аналогично примеру 5, но 0,2 ммоль комплекса растворяют в 2 мл 0,2 н. раствора метилата натрия в метаноле. Затем добавляют 0,21 мл 11 н. водного раствора форм альдегида. Смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем добавляют уксусную кислоту до рН 4-5. Для удаления избытка формальдегида реакционную смесь затем упаривают досуха под вакуумом, остаток растворяют в 2 мл метанола, добавляют 5 мл 1 н. соляной кислоты для разложения комплекса. Смесь выдерживают в течение 20 мин. Далее продесс ведут аналогично примеру 2.2. Получают серин содержащий энантиомерный избыток R-формы 76% (известный серин содержит энантиомерный избыток R-формы 58,6%). Пример конкретного использования полученного реагента (R)-2-N-(N-бензилпипеколил)аминобензофенона для получения оптических изомеров о -аминокислот . Получают треонин следующим образом. Процесс ведут аналогично примеру 5, но вместо (8)-2-Ы-(ы-бензилпролил)аминобензофенона берут (R)-2-N-(N-бензилпипеколил)аминобензофенон. Получают треонин и аллотреонин в соотношении 20:1. Энантиомерный избыток (S)-треонина 94% (по известному способу 92%). В таблице приведены данные,характеризующие стереоспецифичность хиральных реагентов по известному способу (S)-2-N-(N - бензилпролил)аминоацетофенона (t) и (S)-2-N-(N-бензилпролил)аминобензофенона (II), выраженную через энантионерный избыток целевого изомера (S или R--H3OMepa oi-аминокислоты), полученного с помощью хиральных реагентов I и Л из рацематов различных оС-аминокислот через соответствующий комплекс,включающий ион металла.

2 Си Си Ni Ni Ni Ni

3

4

38(S)

88(S)

30(S)

50(S)

60(S)

94(S)

50(S)

91(S)

80(S)

96(S)

8,6(R)

76(R)

Хиральные производнвде (S) или (К)-2-Н-(К-бензш1алкил) аминобензофенона общей формулы (СН2ЪО N CH-C-l H-) СН2с 0 С№ где п 3-4, как реагенты для получения оптических изомеров с -аминокислот. 00 со 00 ел