Хлоргидрат 2-/2-/2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ -этокси/-этокси/-уксусной кислоты,обладающий антигистаминной и бронхолитической активностью Советский патент 1984 года по МПК C07D211/70 A61K31/452 A61P11/08 

00

о со. метаном, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток перемешивают со 150 мл этилацетата и оставляют кристаллизоваться. Получают JB г 2-Г2-Г2- 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил2-этокси этоксиJуксусной кислоты. Полученный продукт идентичен полученному в примере 1. Выход 80%. Т.пл. 121-123°С. Вычислено, %: С 72,88; Н 7,39; N 3,54. C HjgNO. Найдено, %: С 71,42; Н 7,45; N 3,57. Полученный таким образом продукт затем превращают в соответствующий хлоргидрат известным способом. Используемый в качестве исходного продукта (дифенилметилен) -l-пипepидинилJзтoкcи этoкcи J-ацетами получают, следующим образом, В течение 20 ч при 90-110°С нагре ва;от смесь 29,9 г 4-(дифенилметилен пиперидина, 36,3 г (2-клорэтокси)этоксиЗ-ацетамида и 18 г карбоната натрия в 80 мл ксилола. Затем добавляют 80 мл бензола; осадок отфильтровывают и органический слой экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты (20 мл концентрирова ной соляной кислоты и 80 мл воды), После добавления 30 мл концентрированного раствора гидроксида натрия и экстракции бензолом бензольный раствор промывают, сушат его над карбона том калия и бензол выпаривают под ва куумом. Полученный (дифенилметилен)-1-пиперазинилJ-этокси этокси)-ацетамид используют для полу чения соответствующей кислоты. Используемый в этом синтезе (2-хлорэтокси) этокси Т-адетамид полу чают согласно способу, описанному в патенте Великобритании № 1357547, Выход 77%. Т.пл. 51-53С, Фармакология. Хлоргидрат (дифенилметилен} - 1-пиперидинил,этокси этокси -уксусной кислоты (про дукт 1) подвергают фармакологическим испытаниям. Результаты этих испытаний сравнивают с известным (4- (дифенилметилен) -1-пиперияинил этокси этокси -этанолом tl (соединение 11), обладающим антигистаминной и бронхолитической активностью. Антигистаминную активность опреде ляют на морской свинке, сравнивают с активностью теофиллина и соединени 11, Анестезированную и кураризирован ную морскую свинку искусственно вен тилируют. Регистрируют эндотрахеальное давление. Повторяющиеся бронхиальные спазмы вызываются путем внутривенных, последовательных и прогрессирующих инъекций, гистамина Испытуемые вещества также вводят внутривенно. Ниже представлены дозы продуктов, мкг/кг, которые ингибируют на 50% (в среднем на совокупность животных) вызванные бронхоспазмл:Продукты Теофиллин2650 Соединение II 70 Соединение 147 Из приведенных данных видно, что по сравнению с теофиллином и с соединением II продукт 1 обладает большей активностью по отношению к визванным гистамином бронхоспазмам. Кроме того, продукт 1, введенный в разовой дозе, проявляет антигистаминную активность продолжительное время. Так продукт 1, введенный морской свинке в дозе 0,1 мг/кг внутривенно, проявляет 61% гистаминной активности спустя 60 мин; продукт 11, введенный в той же дозе, не проявляет гистаминной активности спустя 30 мин. Следовательно, антигистаминная активность продукта 1 более продолжительна, чем продукта 11. Бронхолитическая активность оценена у собаки. Анестезированную и кураризированную собаку искусственно вентилируют. Регистрируют эндотрахеальное давление. Постоянный респира-торннй спазм вызывают непрерывным внутривенным вливанием пилокарпина. Испытуемые вещества также вводят внутривенно. В дозе 320 мкг/кг продукт 1 снижает на 50% (в среднем на совокупность подвергнутых тесту животных) интенсивность вызванного спазма. Введенный в дозе, десятикратно превышающей дозу продукта 1 (3200 мкг/кг) Теофиллин снижает только на 35% интенсивность вызванного спазма; продукт 11 в дозе 320 мкг/кг снижает вызванный спазм только на 45%. Следовательно, продукт 1 имеет высшую бронхолитическую активность, чем Теофиллин и продукт 11, Общее состояние мыши изучают согласно тесту Ирвина. Возрастающие дозы повергаемого тесту продукта вводят интераперитонеально группам из трех самцов мышей (весом 18-22 г), и общее состояние (поведение) животных наблюдают согласно классическим критериям, В качестве стандартных веществ используют следующие продукты: гидроксизин: 1- (п-хлор-с/-фенилбензил) -4-(2-оксиэтоксиэтил)-пиперазин; оксазепам: 7-хлор-1,З-дигидро-З-окси-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, Ниже приведены дозы продуктов, мг/кг, которые вызывают первые симп-. ТОМЫ транквиллизации у животных. Продукты Гидроксизин27 Оксазепам2,6 Соединение 11 l9,5 Соединение I 130 Иэ приведенных данных следует, что продукт I обладает малым седатив ным эффектом по сравнению со стандартными веществами, в особенности по сравнению с продуктом И. Токсичность. Соединение Г малотоксично, его токсичность более слабая, чем токсичность продукта II В таблице приведены результаты опытов по острой токсичности (ЛДдц) 367 внутри34 внутривен но (в 10 раз венно более токсич но) 959 перо246 перораль но (в 4 раза рально более токсич но) 30 внутривен 73 внутрино (в 2,4 ра венно за более ток сично) 431 перораль 1903 пероно (в 4,4 раральноза более токсично) 56 внутривенболее 200 Собака но ( 2,5 ра Beagle внутривенза более токносично) 240 пероральболее 500 но ( 2 раза перорально более токсично)Предельная токсичность. При введении крысам в течение 3 мес 180 мг/кг в день (перорально) соединения 1 никакого значительного )екта не наблюдается. При введении соединения 11 наблюдаются раздра жение центральной нервной системы, хараАтеризу501цееся дрожанием и тремором; замедление кривой веса животных .повышение щелочных фосфатаз, контрольные животные со значительными за болеваниями печени . При введении собакам (внутривенно соединения 1 никакой значительной аномалии при дозе 18 мг/кг в день в :течение 1/2 мес. не наблюдается. При введении соединения II наблюдаются поражения вен и вокруг вен; увеличение (содержания L.DH,; модификация состояЬния, происходящая от раздражения центральной нервной системы, при дозе 10 мг/кг в день в течение 1 мес. Тератогенез (эмбриотоксичность). При введении беременным крысам (перорально) соединения Г ни эмбриотоксичности, ни тератогенеза при дозах 250-375 мг/кг в день на наблюдается. При введении соединения 1Г наблюдаются уродства конечностей при дозах 50-100 мг/кг в день. Из приведенных данных следует, что в противоположность соединению и продукт 1 практически лишен токсических эффектов. Дозировка и введение. Фармацевтические композиции, содержащие продкут 1 могут быть введены перорально, парентерально или ректально. Их можно также использовать в виде капель в нос (аэрозоли) или в форме мазей или кремов. Используемые для введения перорашьно фармацевтические композиции могут быть твердалми или жидкими, например в форме таблеток (в оболочке или без) пилюль, драже, капсул из желатины, растворов, сиропов и т.д. Используемые для парентерального введения композиции находятся в формах, фармацевтически известных для такого введения, например в виде растворов,суспензий или эмульсий, водных или масляных. Таким образом, хлоргидрат 2- 2- 2-С4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил зтокси этокси}-уксусной кислоты (продукт 1) по сравнению с хлоргидратом 2--{2- 2- 4 (дифенилметилен) -1-пиперидинил э ток си Ззтокси этанол а (продукт II) обладает высшей (ЭД 47по сравнению с 70 мкг/кг для продукта II) и более прологнированной антигистаминной активностью; лучшей бронхолитической активностью. Кроме того, продукт Г обладает более слабой токсичностью, принимая во внимание острую токсичность (ЛД j), которая в 3-10 раз меньше, чем у продукта 11, и в противоположность продукту 11 отсутствие предельной токсичности у лабораторных животных и тератогенных эффектов. Продукт Г обладает незначительным седативным эффектом (первые признаки транквиллизации обнаружены при 130 мг/кг по сравнению с 19,5 мг/кг для продукта 11. Клинически не наблюдается никакого вторичного нежелательного эффекта при введении продукта I, тогда как введение продукта 11 вызывает вторичные эффекты (сухость вп рту, головные боли, беспокойство,J

711080908

головокружения, сонливость, плохое сердечных сокращений (тахикардия),

самочувствие, тошнота и т.д.), а так- делающие этот продукт неприемлекым же значительное повышение частотыв терапии человека.

Хлоргидрат (дифенилметилен)-1-пиперилинил -этокси этокси -уксусной кислоты формулы Оч, ЮCHjCHjOCUjCHjOCH COOH- НС1 обладающий антигистаминной и бронхслитической активностью.