Способ получения производных 2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ -уксусной кислоты или их хлоргидратов Советский патент 1985 года по МПК C07D211/70 A61K31/452 A61P11/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных (дифенилметил ен) -1 -пиперидинилД-ук сусной кислоты общей формулы

C QN-t- .

О ОН где X - атом водорода или атом фтора m 1 или 2, . или их хлоргидратов, обладающих антигистаминным и бронхорасширяющим.свойствами. Указанные соединения могут, быть использованы в медицине. Известны производные 4-(дифенилметилен)пиперидины, обладающие антигистаминным, бронхорасширяющим свойствами, а также влияющие на центральную нервную систему. Типичным соединением является хлоргидрат 2-|2- 2- 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил этокси этокси -этанола Щ . Недостатком известных соединений является их высокая токсичность и побочные седативные действия в относительно небольших дозах. Известен способ получения карбоновых кислот путем гидролиза из сложных ,/ СнЗ« где Хит имеют указанное значение; У - -NK2 или группа - OR , где R - низший алкил, гидролизуют в водно-спиртовой среде в присутствии неорганического осно вания,и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде хлоргидрата. Гидролиз осуществляют в присутствии такого неорганического основания как гидроокиси натрия или калия, в водно-спиртовой среде (метанол, .III где Хили m имеют указанные значения, R - низший алкил; Z - атом галогена. Так,1 может бытьметильным илиэтиль ным ,а Z-атом хлора или брома Такая реакция обычно проводится при нагревании до 80-150 С в течение эфиров и амидов. Реакцию проводят при температуре .от комнатной до темпе ратуры кипения реакционной массы 2 . Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных (дифенилметилен) -I-пиперидинил -уксусной кислоты или их хлоргидратов, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения новых производных 2- 4- (дифенилметилен) -1-пиперидинил1-уксусной кислоты общей формулы I или их хлоргидратов, заключающимся в том, что функциональное производное 2-L4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил --уксусной кислоты общей формулы У НОЛ и т.д. при температуре от до температуры кипения реакционной смеси. Сложные эфиры формулы II, в которой Y -OR используемые как исходные для получения кислот формулы I по указанному способу, могут быть получены следующими методами, Э-1. Путем реакции 4-(дифенилметилен) -пиперидина формулы III с омега-галогенацетатом низшего алкила формулы IV по уравнению 2CH20 CH2C, нескольких часов в инертном растворителе , которым может служить один из алифатических спиртов, бензол, толуол или ксилол в присутствии акцептора кислоты, например, третичрого органического основания (напрИ мер, триэтиламина) или минерального

оснований (например , карбоната натрия).

. Путем взаимодействия соли щелочного металла омега-р4-(дифенш1

метил ен)-1-пиперидини:Л.-этанола формулы V с галогенацетатом низшего алкила формулы VI по уравнению

CH2Cf

0

Ю

OR

VI где R, X и m имеют указанные зна. чения; Z - атом галогена; Me - щелочной металл. Реакция между солью щелочного металла формулы V и галогенацетатом формулы VI проводится в инертном растворителе при температуре между и температурой дефлегмирования реакц онной смеси. Используемая при реакции соль щелочного металла образуется in situ в результате взаимодействия соответс вующего омега- 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинилД-этанола с гидридом ще, + Zf СН где X и m имеют указанные значения; Z - атом галогена. Обычно эта реакция проводится при нагревании до 80-150 С в течение нескольких часов в инертном раствориг теле, выбранном из ряда алифатически спиртов, бензоле, толуоле или ксило- Q ле в присутствии акцептора кислоты, которым может быть третичное оргалочного металла (обычно с гидридом натрия) в инертном растворителе, которым может быть толуол, ксилол или диметилформамид. Способ получения про-, изводных этанола формулы V (Ме-Н) известен. Амиды формулы II, где Y -NK, используемые как сырье для получения кислот формулы I по указанному способу, могут быть синтезированы различными методами. А-1. Путем взаимодействия 4-(дифенилметилен)-пиперидина формулы III с омега-галогенацетамидом формулы VII по уравнению - СНгО- ническое основание (например, триэтиламин) или минеральное основание (например, карбонат натрия). А-2. Путем взаимодействия соли щелочного металла омега-.4-(дифенилметилен)-1-пиперидинилД-этанола формулы V с 2-галогенацетам1адом формулы VIII по уравнению СН2СН20 Ме -f Z - СНгС

,0

(Ш

Шп

tVIII)

1де X и га имеют указанные значения;

Z - атом галогена;

Me - щелочной металл.

Реакция между солью щелочного металла формулы V и галогенацетамидом формулы VIII осуществляется в инертном растворителе при температуре от 0°С до температуры дефлегмирования реакционной смеси.

Хлоргидраты могут быть получены превращением соединений формулы I с использованием обычных методов синтеза.

Приготовление исходных эфиров формулы II.

Получение этилового эфира (дифенилметш1ен)-1-пиперидиНИЛД ЭТОКСИ ЭТОКСИД-уксусной КИСЛОРаствор 207,6 г (о,616 моль)2- (дифенилметилен)-1-пиперидинил1 ЭТОКСИ этанола .в 1 ,2 л безводного толуола охлаждают до 10 С. К нему порциями добавляют 17,5 г (О, 729 моль гидрида натрия .35 г суспензии гид,рида натрия в парафине с. концентраци ей 50% трижды промывают безводным толуолом|. Смесь медленно нагревают до и вьщерживают при этой температуре в в течение 2 ч. Затем ее охлаждают в атмосфере азота до 0°С, и поддержив эту температуру, вводят 122 г (0,73 моль) бромистого этилацетата. Вначале происходит бурная реакция. По окончании введения этилацетата реакционную смесь в течение 4 ч выдерживают при 40 С, а затем охлаждают до температуры окружающей среды Осадок фильтруют и промывают небольшим количеством толуола. После упари вания фильтрата остается осадок 345,6 г этилового эфира (дифенилметилен) -1-пиперидинитЛ эток си 3TOKcti|-yKcycHou кислоты, используемой- в примере 1-1 без дополнительной очистки. Э-1. Б течение 20 ч при 90-110°С выдерживают смесь 24,93 г 4-(дифенил метилен)-пиперидина, 32 г этилГ2-(2 Т -хлорэтокси)этокси|-ацетата и 18 г безводного карбоната натрия в 80 мл ксилола. Образовавшийся осадок фильтруют. Фильтрат экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты а водную фазу после подщелачивания концентрированным растворам гидроокиси натрия экстрагируют бензолом. Бензольную фазу упаривают в вакууме и полученный осадок (эфир) используют в примере 1-2 без дополнительной очистки. Используемый в этом синтезе этил Г2- (2-хлорэтокси)-этокси -ацетат получают следующим образом. Раствор 100 г 2-(2-хлорэтокси)этокси -ацето нитрила в 500 мл этанола насыщают на холоду газообразным хлористым водородом. Смесь нагревают с обратным холодил-.НИКОМ в течение 5 ч, затем дистиллируют. Выход 81,2%, т. кип. 146-148°С/15 мм рт.ст. Получение этилового эфира 2- 2- 4- (дифенил метилен)--1 -пиперидинил этокси -уксусной кислоты. Этот эфир получают по методу Э-1, используя этил (2-хлорэтокси)-ацетат и 4-(дифенилметилен)-пиперидин. Его вьщеляютй без дополнительной очистки используют для получения -соответствующей кислоты (пример 1-3). Приготовление исходных амидо.в формулы II. 1. Получение (дифенш1метилен)-1-пиперидинил -этокси этокси -ацета мида (метод А-1). В течение 20 ч при 90-110°С нагревают смесь 29,9 г 4-(дифенилметилен)-пиперидина, 36,3 г 2-- 2-; 2-xлopэтoкcи)этoкcи -ацетамида и 18 г карбоната натрия в 80 мл ксилола. Затем добавляют 80 мл бензола, осадок фильтруют и экстрагируют органический слой разбавленным раствором соляной кислоты (20 мл концентрированной соляной кислоты в 80 мл воды). После добавления 30 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстракции бензолом бензольный раствор промывают, сушат на углекислом калии и в вакууме выпаривают бензол. Полученный 4- (дифенилметилен) -1 - -пиперидинил -этоксиТ этокси -ацетамид используют для получения соответствующей кислоты (пример 1-4) без дополнительной очистки. Используемый в данном синтезе (2-хлорэтокси)этокси -ацетамид получают по известному гу етоду. Выход 77%, т.пл. 51-53с. Получение 2- 4- (4-фторфенил) фенилметилен - -пиперидинил этокси -ацетамида. Этот продукт получают по методу А-1. Выход 65%, т.пл. 118-119°С. Вычислено, %:С 71,71; Н 6,84; N 7,60 Найдено, %: С 71,66; Н 6,93; N 7,53. Пример 1. Получение кислот формулы I. 1-1. Хлоргидрат 2- 2- 2--14-(дифенилметилен -1-пиперидинил этоксиТ этокО/4-1-уксусной КИСЛОТЫ. 345,6 г этилового эфира 2- 2-L2- 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил этоксиТ этокси -уксусной кислоты растворяют в 0,9 л этанола. Этот раствор при добавляют к раствору 288 г гидроокиси калия в 1,5л воды. Спирт 98°С ( отгоняют при температура колон ки). Затем реакционную среду упаривают досуха, а осадок смешивают с безводным толуолом. В результате получают две фазы и небольшое количество твердого вещества. Толуольную фазу отделяют и упаривают. Получают 291 ,5 г осадка. Его растворяют в 1,5л изопропялового спирта, в который при 20°С добавляют 137 мл спиртового раствора соляной кислоты (4,91 н)-. Раствор упаривают досуха, а осадок подвергают перекристаллизации из ацетонитрила, затем из изопропилового спирта. Таким образом получают 104 г хлоргидрата 4-(дифенилметилен)-1-пипepидинилJ этокси этокси -уксусной кислоты. Выход 39%, т.пл. 139-140°С. Вычислено, %: С 66,7; Н 6,95; N 3,24; С 8,40, . КС1 Найдено, %: С 66,62; Н 6,95; N 3,27; С1 8,21. 1-2. Кислота, полученная в примере 1-1, может быть приготовлена также из этого эфира, полученного по методу Э-1. : Осадок (эфир), полученный по мет ду Э-Г после упаривания в вакууме, растворяют в 100 мл этанола и 23 мл гидроокиси натрия (3,95 н). После . полуторачасового нагревания с обрат ным холодильником реакционную смесь нейтрализуют 20,7 мл соляной кислоты (4,38 н), а зтанол удаляют испарени ем в вакууме. Осадок экстрагируют Дихлорметаном, органическую фазу после сушки над сульфатом натрия упаривают досуха. Осадок взбалтывают в течение часа со 100 мл этилацетата и оставляют кристаллизовать ся. Получают 13,4 г (дифенилметилен)-1-пиперидинил -этокси этоксиД-уксусной кислоты. Выход 67,5%, т.пл. 120-123°С. 1-3. Хлоргидрат (дифeнил мeтилeн) -1-пипepидинилJ этокси -уксу ной кислоты получают по примеру 1 -2 но-ИСХОДЯ из этилового эфира 4- (дифенилметилен) -1 -пиперидиншТ этоксиД-уксусной кислоты, полученного как описано вьш1е. Выход 71%, т.гш. 193-194°С. Вычислено, %: С 68,12;,Н 6,75; N 3,61; СГ 9,14. CjjEjj-NO,- НС1 Найдено, %: С 67,37; Н 6,78; N 3,56; СГ 8,93. 1 -4.2-{2- 2- 4-(Дифенилметилен) -1 -. -пиперидинил этокси этокси -уксусная кислота. (Дифенилметилен)-1-пиперидинил этокси этоксиД-ацетамид растворяют в 120 мл этанола. Добавляют 60 мл водного раствора гидроокиси натрия (3,95 н) и кипятят смесь в течение 1,5 ч..После охлаждения смесь нейтрализуют добавлением 54 мл соляной кислоты (4,38 н) и в вакууме выпаривают этанол. Полученный в результате раствор экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Осадок взбалтывают со I50 мл этилацетата и оставляют для кристаллизации. Получают 38 г 2- 2- 2- 4- (дифенилметилен) - l-пипepидинил этoкcиJэтoкcиJ-yкcycнoй кислоты. Полученный продукт идентичен продукту, синтезированному в примере 1-2. Выход 80%, т.пл. 121-123°С. Вычислено, %: С 72,88; Н 7,39; N3,54, С Найдено, %: С 71,42; Н 7,45; N 3,57. 1-5. (4-Фторфенил)фенилметил ен -1 -пиперидинил | этокси -уксусную кислоту получают по примеру 1-4 путем гидролиза (4-фторфе- нил) фенилметилен1-1-пиперидинил2 этокси -ацетамида. Выход 96%; т.пл. 72-74°С. Вычислено, %: С 71,52; Н 6,52; N 3,74. Найдено, %: С 71,05; Н 6,05; N 3,90. Масс-спектр: ионизированная моле кула М+ т/е 369. Фармакология: следующие продукты, полученные в соответствии с изобретением, были подвергнуты фармакологическим испытаниям: хлоргидрат 2- 2- 2-Г4-(дифенилметилен) -1 -пиперидин ш этокси этокс -уксусной кислоты (продукт А, полученный в примере 1 -1/) ; хлоргидрат 2-С2-14-(дифенилмети- лен) -1 -пиперидинилТэтокси -уксусной кислоты (продукт в, полученный в при мере .1-3); (4-фторфенш1)фенилметилен|1 71-пиперидинил1 этокси|руксусная кисло та (продукт С, полученный в примере 1-5). Для сравнения берУт известный хло гидрат (дифенилметилей)-пиперидинилТ этокси этокси -этанола (продукт X). Антитистаминная активность, Провед вы измерения этой активности на морс кой свинке методом Конзетта и Рёссле ра, а также сравнение с теофиллином и продуктом X. К усыпленной и подверженной действлю кураре морской свинке подведена система искусственного дыхания Эндотрахейное давление регистрируется приборами. Повторяющиеся бронхиальные спазмы возбуждаются путем последовательных и постепенно увеличивающихся в дозах внутривенных вливаний гистамина. Подлежание испытанию вещества также вводятся внутри венно . Ниже приведены дозы вводимых продуктов, которые в среднем у..50% подопытных животных устраняют возбуждающие спазмы бронхов, /цг/кг: Теофиллин2650 X70 А47 В37 С58 Из данных следует, что по сравнению с теофиллином и продуктом X-получаемые продукты обладают ценной активностью в отношении бронхиальных спазмов, вызываемых гистамином. Кроме того, указанный тест выявил, что некоторые соединения, вводимые в неизменном количестве, отличаются длительной антигистаминной активностью. Так, например, продукт А, вводимый морской свинке внутривенно в количестве 0,1 мг/кг, по прошествии часа еще продолжает обладать 61%-нрй антигистаминной активностью. А то же количество продукта X через 30 мин после введения не оказывает антигистаминного действия. Бронхолитическое действие. Исследовалось на собаке с помощью теста собака-пилокарпин. К усыпленной и подверженной действию кураре собаке подводится сис тема искусственного дыхания. Эндотрахейное давление регистрируется приборами. Постоянные дыхательные спазмы возбуждаются путем непрерывйой внутривенной перфузии пилокарпина. Подлежащие испытанию вещества также вводятся внутривенно. При дозе 320лг/кг: продукт А сокращает на 57% (в среднем на общее число подопытных животных) интенсивность возбужаемых спазмов. Теофиллин, введенный в 10-кратном размере (3200 мг/кг), сокращает лишь на 35% интенсивность возбуждаемых спазмов: продукт X при дозе в 320 мг/кг сокращает спазмы только на 43%. 7 Таким образом, продукт А обладает более значительной бронхолитической активностью, чем теофиллин или продукт X. Общее поведение мышей /тест Ирвина) . Исследовалось с помощью теста Ирвина. Постепенно увеличивающиеся дозы испытуемого вещества вводятся внутри брюшинно группам, состоящим из трех мыщей самцов (вес 18-22 г), и поведение животных изучается на основании классических критериев. Для сравнения берут следующие вещества: гидроксизин: 1 - (п-хлор-альфа-фенил -бензил)-4-(2-гидрокси зтоксиэтил)-пиперазин;оксазепам: 7-хлор-1,3-дигидро-З-гидрокси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиа:зеПИН-2-ОН. Ниже представлены дозы, вызывающие первые щ)оявления успокоения у животных, мг/кг: Гидроксизин 27 Оксазепам2,6 X.19,5 А130 В105 СПО Таким образом, продукты, полученные по изобретению, обладают незначительным седативным эффектом по сравнению с обычно Используемыми средствами, в частности по сравнению с веществом X. Кроме того, в результате этого испытания обнаруживается слабая токсичность продуктов, получаемых в соответствии с изобретением. Ниже приведены данные по токсичности веществ

Способ получения производных 2- -(дифешшметилен) 1 -пиперидинил|.- уксусной кислоты общей форму- лы I 1 0 гСН, он циональное производное .f -дифeнилмeтшIeнJ- 1 - пиперидинил -уксусной кислоты общей формулы 1 1 где Хит имеют указанное значение; У - -NHa или группа - OR где R- низший алкил, гидролизуют в водно-спиртовой среде в присутствии неорганического основания, и цедевой продукт выделяют в свободном виде или в виде хлоргидрата.