Производные 1-амино-3-(1,2,3,4-тетрагидро-или 1,2,3,4,4 @ ,9 @ -гексагидродибензофуранил-8-окси)-пропанолов-2,обладающие @ -адреноблокирующим,гипотензивным,спазмолитическим,нейротропно-депримирующим и бронхолитическим свойствами Советский патент 1986 года по МПК C07D307/91 A61K31/343 A61P9/02 A61P11/00 A61P13/06 A61P25/00 

Изобретение относится к новым хи мическим соединениям - производным 1-амино-3-(1,2,3,4-тетрагидро- или 1,2,3,4,4а,9 в-гексагидро-дибензофуранил-8-окси)-пропанолов-2, которые обладают |3-адреноблокирукяцей, гипотензивной, спазмолитической, бронхолитической и нейротропно-депримирующей активностями. Указанные свойства дают возможность предположить использование эт соединений в медицине. Известен гид рохлорид 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-пропанола-2 (обзидан), который обладает р-адреноблокирующим и гапотензивным свойствами. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействи на живой организм. Эта цель достигается новой химической структурой, описываемой общей формулой (I) OCH,iCH(OH)CH3R OCH CHiOH CH R О. где R .- азопропиламино-, трет-бутиламино-, диэтиламиноили диизопропиламино-груп па, пиперидил- или морфо ЛИЛ-4, и символ - - - ДВО ная связь или R - изопропиламино- или трет-бутиламино-группа, пиперидил- 1 или имидазолил-1 символ - -. - - одинарная связь. Соединения указанной структуры обладают -адреноблокирующим, гип тензивным, спазмолитическим и нейрртропнб-депримирующим свойствами А также эта цель достигается но вой химической структурой, описыва мой общей формулой I OCH,(OH)CHj ОСН2СН(ОНЮН2Н ОстО где R -н-б у т ил амино-или циклогексиламино-группа или 2,6-д мвтилпиперидил-1и символ д tr -. - двойная связь или R - н-бутиламино-rpynnji и сим вол -. - - - одинарная связь. Соединения указанной структуры обладают /З-адреноблокирующим, ги.потензивр)1м, спазмолитическим, нейротропно-дёпримирующим и бронхолитическим свойствами. Соединения формулы I получают взаимодействием зпихлоргидрина с 8-окси-1,2,3,4-тетрагидро- или 8-окси-1,2,3,4,4а,9в-гексагидродибензофураном в щелочной среде с последукхцей обработкой реакционной смеси амином формулы (И) RH,гдe R имеет указанные значения, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида. П. р и м е р 1. Гидрохлорид 1-трет-бутиламино-3-(1,2,3,4-тетрагидробензофуранил-8-окси)-пропаноа-2 (1). К суспензии 0,35 г (0,016 моль) гидрида натрия в минимальном количестве диметилформамида прикапывают раствор 1,7 г (0,009 моль) 8-окси-1,2,3,4-тетрагидродибензофурана в диметилформамиде. Смесь перемешивают 30 мин, затем прибавляют 6,7 г (0,072 моль) эпихлоргидрина перемешивают 1 ч при и 6ч при 5560°С. Реакционную массу выпивают в воду, экстрагируют эфиром, сушат, сульфатом магния. Эфир упаривают, остаток (2,1 г) растворяют в 15 мп метанола и кипятят с 2,6 г (0,036 моль) трет-бутиламина. МетаНОЛ упаривают, остаток растворяют ; в эфире и прибавлением спиртового раствора хлористого водорода осаждают 2,8 г (87%) соединения (1), т. Ш1. 158-.161С. Найдено,%: CI 10,24. Вычислейо,%: CI 10,02. Обработкой гидрохлорида (1) 10% раствором аммиака выделяют основание (1), т. пл. 86-88°С. Найдено,%: С 71,50; Н 8,60; N 4,63. С,,Н„Шз. Зачислено,%: С 71,88; Н 8,57; N 4,41.. Пример 2. Гидрохлорид 1-бутиламино-2-(1,2,3,4-тетрагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (2). Из 0,17 г (0,008 моль) гидрида натрия, 0,85 г (0,0045 моль) 8-окси1,2,3,4-тетрагидродибензофурана, 3,35 г (0,036 моль) эгшхлоргидрина и 1,3 г (0,019 моль) бутиламина аналогично примеру 1 получают 0,6 г (38 соединения (2); т, пл. 178-180°С. Найдено,%: С1 10,25. 19 Вычислено,%: С1 10,02, Основание. Т. гш, 66-67°С. Найдено,%: С 72,17; Н 8,79; N 4,45. 17 3 Вычислено,%: С 71,88; И 8,57; N 4,41. Пример. 3. Гидрохлорид 1-ди этиламино-3-(1,2,3,4-тетрагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (3). Из 0,38 г (0,016 моль) гидрид натрия, 1,8 г (0,01 моль) 8-окси-1, 3,4-тетрагидродибензофурана, 7,4 г (0,08 моль) эпихлоргидрина и 1,44 (0,02 моль) диэтиламина получают 1,7 г (48%) основания (3), которое очищают хроматографированием на окиси алюминия (2-й степени, элюэнт - петролейный эфир). Остаток о элюэнта растворяют в эфире и прибавлением спиртового раствора хлористого водорода получают гидрохло рид; т. пл. 111-111,5С. Найдено,%: С 64,58; Н 7,94; N 4,30; С1 9,90. , С Н,„КОз НС1. Вычислено,%: С 64,48; Н 7,95; N 3,96; С1 10,02. Пример 4. Гидрохлорид 1-п перидино-3-(1,2,3,4-тетрагидродибе зофуранил-8-окси)-пропанола-2 (4). Из 0,38 г (0,016 моль) гидрида на рия, 1,8 г (0,01 моль) 8-окси71,2, 4-тетрагидродибензофурана, 7,4 г (0,08 моль) эпихлоргидрина и 1,7 г (0,02 моль) пиперидина аналогично примеру 1 получают 2,3 г (64%) соединение (4); т. пл. 178-80С. Найдено,%: С1 9,92. С„Н,,КО, НС1. Вычислено,%: С1 9,69. Основание. Т. пл. 67-68С. Найдено,%: С 72,82; Н 8,25; N 4,28. ,NO Вычислено,%: С 72,93; Н 8,26; N 4,25. Пример 5. Гидрохлорид I-(4-метилпиперазинил-1)-3-(I,2,3,4 -тетрагидродибензофуранил-8-окси)пропанола-2 (5). Из 0,38 г (0,016 мо гидрида натрия, 1,9 г (0,01 ьюль) 8-окси-1,2,3,4-тетрагидродибензофурана, .7,4 г (0,08 моль) эпихлоргидрина и 3 г (0,03 моль) 1-метилпиперазина получают 1,8 г (51%) основания (5), т. пл. 102-103°С. Найдено,%: С 70,10; Н 8,36; N 8,24. C.. Вычислено,%: С 69,74; Н 8,19; N 8,14. Хлоргидрат получают аналогично примеру I. Т. пл. 238,5-240С. Найдено,%: С1 17,47. C.oH,, 2mi Вычислено,%: С1 17,51. Пример 6. П1дрохлорид 1-. .-изопропиламино-3- (1,2,3,4-тeтpaгидpoдибeнзoфypaншI-8-oкcи)-пpoпaнoлa-2 (VI).-Из 0,38 г (0,016 моль) гидрида натрия, 1,9 г (0,01 моль) 8-окси-1,2,3,4-тетрагидродибензофурана, 7,4 г (0,08 моль) эпихлоргидрина и 4,64 г (0,08 моль) изопропил амина аналогично примеру 1 получа ют 2,7 г (80%) соединения (6), т.пл. 159-16ГС. Найдено,%: С1 10,25. С, «С1. Вычислено,%: С 10,47, Основание. Т, пл. 84-85С. Найдено,%: С 71,13; Н N 4,92. Sa as sВычислено,%: С 71,27; Н 8,30; N 4,62. Пример 7, Псдрохлорид 1-морфолино-3-(1,2,3,4-твтрагидродибензофуранил-8-гокси)-пропанола-2 (7). Из 0,5 г (0,021 моль) гидрида натрия, 2,7 г (0,014 моль) 8-окси-1,2,3,4-тетрагидродибензофурана, 9 г (0,098 моль) эпихлоргидрина и 4,35 г (0,05 моль) морфолина аналогично примеру .1 получают 1,9 г (37%) соединения (7); т. пл. 190192 0. Найдено,%: С 61,70; Н 7,08; N 4,00; С1 9,44. С И NQHC1. Вычислено,Z: С 62,03; Н 7,12; 3,8; С1 9,64. Пример 8. Гидрохлорид 1-дизопрошшаминотЗ-(1,2,3,4-тетрагидодибензофуранил-8-окси)пропанола-2 (8). Из 0,41 г (0,017 моль) гидрида натрия, 2,2 г (0,011 моль) 8-окси1,2,3,4-тетрагидродибензофурана, ,14 г (0,088 моль) зпихлоргидрина 3,3 г (0,033 моль) диизопропиламиа шалоп чио примеру I получают 2 г (45%) соединения (8), т, rai. 162163 С.. . Найдено,%: С 66,17; Н 8,45; N 3,82; С1 9,06. С,, НС1. . Вычислено,%: С Н 8,44; N 3,66; С1 9,28. Пример 9. Гидрохлорид 1-(2,6-диметилпиперидино)-3-(1,2,3,Л -тетрагидродибензофуранил-8-окси) г -пропанола-2 (9). К раствору 0,52 г (0,013 моль) едкого натра в 2 мл во ды.прибавляют -при перемешивании 2,4 (0,012 моль) 8-ОКСИ-1,2,3,4-тетрагидродибензофураиа, а затем прибавляют по каплям 1,25 г (0,013 моль) эпихлоргидрина. Реакционную смесь нагревают 4 ч при , через 18ч извлекают хлороформом, хлороформный раствор промывают водой, сушат суль фaтoм маг1гая, упаривают остаток (4,2 г) растворяют в 5 мл 50% спирта и обрабатывают 6,8 г (0,06 моль) 2,6-диметилпиперидина в 7 мл 50% спирта. Смесь нагревают 1 ч при . , выливают в воду, извлекают хлороформом. Хлороформный раствор сушат сульфатом натрия, упаривают, получают 1,5 г (30%) соединения (9 т. пл. 213,5-215°С. Найдено,%:С 6 7,10; Н 8,36 j N 3,78; С1 8,73. .NO,. НС1. Вычислено,%: С 67,07; Н 8,19; N 3,56; С1 9,01. Пример 10. Гидрохлорид 1циклогексиламино-3-(1,2,3,4-тетрагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (10). Из 0,7 г (0,021 моль) едкого натра, 2,9 г (0,015 моль) 8 -окси-1,2,3,4-тeтpaгидpoдибeнзoфypaиa, 1,6 г (0,017 моль) эпихлоргя рина и 5,9 г (0,06 моль) циклогексиламина аналогично примеру 9 пол чают 2 г (40%) соединения (10), т. пл. 201-202,5С. Найдено,%: С 66,23; Н 8,06; N 3,64; G1 9,05. НС1. Вычислено,%: С 66, Н 7,96; N 3,69; С1 9,34. П р и м е р 11. Гидрохлорид 1-изопропиламино-3-(1,2,3,4,4а,9вгексагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (11). Из 0,45 г (0,018 моль) гидрида иатрчя, 2 г (0,01 моль) 8-окси-1,2,4.4а.9вгексагидродибензофурана, 7,4 г . 6 0,08 моль) зпихлоргидрина и 4,7 г 0,08 моль) изопропиламина аналогичо примеру 5 получают 2 г (62% ) снования И, т. пл, 66-68°С. Найдено,%: С 70,45; Н 8,85; 4,77. С H, . Вычислено,%: С 70,79; Н 8,91; 4,58. 1 дрохлорид получают аналогичо примеру 1. Т. пл. 110-111 с. Найдено,%: N 3,99; С1 10,44. НС1. Вычислено,%: N 4,09; С1 10,37. Пример 12. Гидрохлорид 1-бутиламино-3-(1,2,3,4,4a,9в-гeкaгидpoдибeнзoфypaнил-8-oкcи)-пpoанола-2 (12). Из 0,27 г (0,011 моль) идрида натрия, 1,3 г (0,006 моль) -окси-1,2,3,4,4a,9в-гeкcaгидpoдиензофурана, 4,4 г (0,048 моль) эпилоргидрина и 1,3 г (0,018 моль) буиламина.аналогично примеру 1 поучают 0,7 (30%) соединения (12), . пл. 130-132°С. Найдено,%: N 3,87; С1 10,06. НС1 Вычислено,%: N 3,93; С1 9.96. Основание. Т. пл. 85,5-86°С. Найдено,%: С 71,17; Н 8,93; N 4,30. С,зН„Шз. Вычислено,% С 71,44; Н 9,15; N 4,38. Пример 13. Гидрохлорид 1-трет-бутиламино-3-(1,2,3,4,4а,9в-гексагидродибензофуранил-8-окси)-пропанола-2 (13). Из 0,36 г (0,015 моль) гидрида натрия,. 1,9 г (0,01 моль) 8-ОКСИ-1,2,3,4,4а,9вгексагидродибензофурана, 7,4 г (0,08 моль) эпихлоргидрина и 2,2 г (0,03 моль) трет-бутиламина аналогично примеру 1 получают 1,2 г (34%) соединения (13), т. пл. 143Найдено,%: С 64,05; Н 8,60; N 4,36; С1 9,85. НС1. Вычислено,%: С 63,95; Н 8,75; N 3,92; С1 9,93. Пример 14. Гидрохлорид 1-(имидазолил-1)-3-(1,2,3,4,4а,9в гексагидродибензофуранил-8-окси) пропанола-2 (14). Из 0,5 г (0,02 моль) гидрида натрия, 2,9 г (0,013 моль) 8-окси-1 2,3,4,4а,9в-гексагидродибензофурана, 9,9 г (0,1 моль) эпихлор7гидрина и 1,2 г (0,018 моль) имидазола аналогично примеру 1 получают 2,2 г (48%) соединение (14), т, гш. 124-125 С. Найдено,%: С 61,93; Н 6,57; N 7,95; С1 9,80. Ss Вычислено,%: С 61,63; Н 6,60; 7,98, С1 Л0,10. Фармакологическое изучение 1-ами но-3-(1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2,3, 4,4а,9в-гeкcaгидpoдибeнзoфypaнил-8-oкcи)-пpoпaнoлoв 2 Влияние препаратов на уровень ар териального давления, частоту сердечных сокращений и -адреноблокирующую активность изучали в опытах на наркотизированных тиопентап-натрием (45 мг/кг, внутрибркяпинно) бес породных белых крысах самцах весом 250-300 г, спонтанно-гнпертензивных крысах (линия Ямамото-Саки) весом 280-310 г и на наркотизированных уретаихлоролозой кошках весом 2-3 к Вещества растворяли в 0,9% изотоническом растворе хлорида натрия в ряде случаев в присутствии тайна-80 и вводили внутривенно. При этом на полиграфе Мингограф-81 регистрировали с помощью электроманометров артериальное и венозное давленне и ЭКГ. В опытах на кошках и крысах изучали влияние препаратов на тахикардию и гипотензию, вызванные (5 адреностимулятором изопротеренолом (доза изопротеренола для крыс 0,06-0,25 мкг/кг, для кошек: 0,51,5 мгк/кг, внутривенно). -Адрено блокирующую активность исследуемых соединений сравнивали с соответству ющей активностью обзидана. Нейтротропную активность исследо вали в опытах на белых мьппах весом 18-20 г и беспородных белых крысах весом 180-200 г. Вещества вводили внутрибрюшинно. Эффекты регистрировали спустя 30 мин после введения веществ. При этом использовали следующие тесты: влияние на продолжительность тиопентап-натриевого наркоза (тиопентал-натрия вводили внут ривенно в дозе 30 мг/кг), спонтанную двигательную активность, способ ность предупреждать судорожное действие коразола (коразол вводили подкожно в дозе 10 мг/кг), на фенаминовую стереотипию (фенамин вводили внутрибркяпинно в дозе 13 мг/кг), способности вызывать миорелаксацию. 8 Острую токсичность определяли на белых мышах весом 18-20 г, числ1выживших животных определяли через сутки. Спазмолитическую активность изучали на отрезке кишки морской свинки, роге матки крысы в фазу этруса и полоске аорты кролика. Сокращение соответствующих органов вызывали с помощью хлорида бария (5 10 5 10 г/мл), ацетилхолином (5 ), норадренапином (1 10 г/мл) , серотонином (5- 10 г/мп) ; для того, чтобы судить о степени избирательности спазмолитического эффекта и наличии или отсутствии влияния изучаемых соединений на Д- и М-серотонинергические, М-холинерге- ческие и ct -адренолитические структуры. Влияние веществ на тонус бронхов и бронхоспазм, вызванный гистамином, изучали на морских свинках, наркотизированных уретаном с до- бавлением миорелаксанта диплацина. Тонус бронхов регистрировали по методу Konzett. Результаты экспериментов свидетельствуют, что соединения формы I обладают р-адреноблокирующим и гипотензивным действиями, отличаясь между собой величиной эффекта, спектром фармакологической активности и токсичностью (см, табл. 1), Следует отметить, что степень активности исследованных соединений, отмеченной в опытах на кошках, существенно не отличаются от таковой, полученной на Крысах, Из таблицы 1 видно, что наиболее активными соединениями, способными вызывать брадикардию, являются 10, 9, 13, 11 и 12, Эти же вещества являются активными р -блокаторами. Из таблицы видно, что вещества в значительно большей степени влияют на вызванную -стимулятором изадрином тахикардию, чем на соответствую- щую гнпотензию. Если для оозидаиа соотношение EDc на блокаде изадриновой тахикардии относится к EDg nq гипотензни как то для заявляемых препаратов это соотношение 55 колеблется от 1:4 до 1:14, Таким образом, соединения выгодно отличаются от обзидана большей кардиоселек тивностью (изадриновая тахикардия, как известно, обусловлена возбуждением Р рецепторов сердца, изадриновая гипотензия - возбуждение р рецепторов гладких мьшщ сосудов). В клинике препараты, блокирующие р, рецепторы гладких мыщд, вызывают ря нежелательных зффектов, в первую очередь повышение тонуса бронхов и часто бpoнxocпaз я I, Позтому ведётся актив1в 1й поиск кардиоселективных /3-блокаторов, Как видно из таблицы, степень влияния препаратов на артериальное давление нормотензивных крыс не коррелируется с влиянием соединений на гипотензивные реакции, вызванные изопротеренолом. Соединения 2 и Ш были изучены и в опытах на спонтанно-гипертензивных крысах (линия Ямамото-Оаки) при ведении веществ в течение пяти дней (два раза в день, внутримышечно в дозе 10-15 мг/кг), Активность препаратов сравнивали с активностью /3-адреноблокатора обзидана. Результаты (см, табл. 2) статистически достоверны и свидетельствуют, что 2 и to проявляют активность ид животных, страдающих гипертонией. Наряду с указанными свойствами выявлена способность соединений фор 30 мулы I уменьшать спонтанную двигательную активность. При зтом активность веществ располагается следующим образом (пo убывающей): контрол ная группа - 321 пробежк а за. 30 мин соединение 10 - 119; 2 - 147; 5 227; 4 - 232; 3 г- 235; 13 - 241; 6 - 257; 1 - 269; 7 - 283; 11 .- 365 8 - 388; 14 - 418; обзидан - 265 (все вещества вводили внутрибрюшиино в дозе 15 мг/кг, за 30 гтк до начала эксперимента). Вещества 10, 2 и 12 выраженно уд линяют продолжительность тиопенталнатриевого наркоза (10 - на 254, 2 - на 169%, 12 - на 139%; вещества вводили внутрибркшинно за 30 мин в дозе 15 мг/кг). Препараты не влияют на судорожные припадки, вызванные коразолом. Несколько снижают фенаминовую стереотипию. Миорелаксирующим действием препараты не обладают. Следовательно, изученные препараты обладают и центральнодепримирукщим действием. Опыты, проведенные на отрезке кишки морской свинки, свидетельств юэ о спазмолитической активности 10 препаратов. Выявлена способность угнетать спазмы отрезка кишки, вызванные хлористым барием. Наиболее активными в этом отношении являются соединения Ш (сокращение угнетается в концентрациях 1-5-10 г/мл), 9 (1-5-10 г/мл), 11 (1 - 5-10г/мл) 2- (5-10 - 5-10 г/мл), 1 (5-10 510 г/мл), 4 ( 1-10® г/мл), 12 (1 -10 г/мл). Проведенный анализ показал, что наряду с угнетением Спазмов, вызванных хлористым барием, изученные вещества угнетают в тех же концентрациях сокращения отрезка кишки морской свинки и рога матки крысы, вызванные серотонином и ацетилхолином, что свидетельствует в пользу универсального, вероятно,, миотропного характера действия против избирательной блокады рецепторов клеточной мембраны. Этот вывод подтверждается и в опытах, проведенных на полосках аорты (сосуд зластического типа), Ни один из изученных препаратов в концентрации до 1-10 г/мл не уменьшает, а в ряде случаев даже усиливает сокращения полоски, вызванные как серотонииом, так и норадреналином, Следовательно, блокада реакций на серотонии матки и кишки не вызвана угнетением серотонинореактивных структур, В опытах на морских свинках соединения 2,. 9, 10, 12 в дозах 13 мг/кг на 30-50% снижают тонус бронхов (обзидан в дозе 3 мг/кг тонус бронхов повышает на 100%), Вещества 9 и 10 в дозах 3-10 мг/кг на 50-80% уменьшают бронхоспазм, вызванный гистамином, Обзидан в дозе 3 мг/кг усиливает гистаминовый бронхоспазм в 4-5 раз. Таким образом, в отличие от наиболее широко применяемого в клинике (3 -блокатора - обзидана ( -фор ма пр опро напола), зая вляемые соединения не только не увеличивают тонус бронхов и бронхоспазмы, а напротив, уменьшают их, что может иметь большое клиническое значение. Выгодно отличаются от обзидана соединения 2, 9, 10, 12 и по влиянию на смертность морских свинок, вызванную вдыханием азрозоля.гистамина, обусловленную, в основном, спазмом бронхов, Таким образом, заявляемые вещества - производные 8-оксидибензофурана обладают выраженной (3-дрене11 8692782

блокирующей, преимущественно кардио-том согласно LD невелика, терапевселективной активностью тическая широта достигает 1:728).

Сочетание.подобных -адренобло- .

кирующих.. свойств с бронхолитическими.Данные испытаний соединений формуспазмолитическими, гипотензивными,5 лы (I) на спазмолитическую, нейроцентрально-депримирующими может пред- тропно-депримирующую и бронхолитиставлятьв дальнейшем интерес дляческую активность представлены в

клиники (острая токсичность препар-а-таблицах 3 и 4,

(Таблица I

Дозы: 2-15 мг/кг; 10-10 мг/кг; Обзидан 10 мг/кг расчет дозы производится по формуле: ЬР е-Х-З 50

Таблица 3

1. Производные l-a мнo-3-(l,2,3, 4-тетрагидро- или 1,2,3,4,4а,9в-гек сагидродибеизофуранил-8-ок.си)-пропанолов-2 общей формулы ОСН2СН(ОИ)СН2В HCi V где R - изопропиламино-, трет-бутиламино-, диэтиламино- или диизопропиламино-группа, пиперидил-1 или морфолил-4 и символ - - - двойная связь. или R - изопропиламиио, трет-бутиламиногруппа, пиперидил-1 или имидазолил-1 и символ -- .-. одинарная связь, обладающие /Э-адреиоблокирующим,. гипотензивным, спазмолитическим и нейротропно, -депримирукяцим свойствами, 2. Производные 1-амино-3-

5-10 5 10

-5 1-5 10

-6

1-5 10

с 5

1-5 10

-5

1-5 10

,-6

1-5 10

Не влияет

169