2- @ 4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил @ -уксусные кислоты или их амиды,или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли,проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность Советский патент 1987 года по МПК C07D295/04 A61K31/495 A61P11/06 A61P37/08 

г

изобретение относится к новым производным пиперазина - (дифенил- метил)-1-пиперазинил -уксусным кислотам общей формулы

131

tu- jQbbtcH cHiavcH,:

,

де у - группа -ОН или -МН, m . 1 или 2j

X - водород, хлор, фтор, меток- си или трифторметилрадикал; х - водород или фтор, причем,

X - всегда водород, за исключением случая, когда х и х одновременно фтор5 X - метокси или трифторметил при

у только группа , m 1 или 2 при X - водород или

хлор;

m 1 при X - фтор или метоксиi m 2 при X ,- трифторметил или X и х одновременно фтор.

2- 2- (дифенилметил)-1-пи- перазинил этокси этокси -ацетамид. 25 Полученный сырой продукт используют в таком виде без дополнительной очистки, для получения соответствующей кислоты (пример 2.2).

2- 12- 2- 4-(4-хлорфенил)фенилмеили их нетоксичным, фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения проявляют спазмолитическую и анти- гистаминную активность.

. Цель изобретения - новые производ- тил -1-пиперазинил -этокси этокси - ные пиперазина, обладающие лучшими ацетамид. свойствами, чем известные структурные, (4-фторфенил)фенилметил1ямятт/ т м 7 т

аналоги.-1-пиперазинил этокси -ацетамид.

1. Получение амидов

35

45

Пример формулы. I (у Ш) .

1.1. Дихлоргидрат (дифенилметил) -1 -пиперазинил этокси -ацетамида.

В течение 4 ч при 90-120°С нагревают смесь 37,8 г (0,15 моль) 1-(ди- фенилметил)-пиперазина, 27,5 г (0,2 моль) 2-(2-хлорэтокси)-ацетами- , да и 26,5 г безводного карбоната натрия в 120 МП ксилола затем к смеси добавляют 120 мл бензола, фильтруют образующийся остаток и экстрагируют органический слой с разбавленным раствором хлористоводородной кислоты (30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 100 мл воды). После добавки 40 мп концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагирования бензолом, промывают бен- зольньй раствор водой, высушивают над безводным карбонатом натрия и выпари- вают бензол до сухого остатка.Остаток после выпаривания растирают в порощок с этиловым эфиром и оставляют кристаллизоваться. Получают 2Выход 54,7%. Точка плавления 105-107 С (ацетонитрил).

.Анализ C-i., H26FN,,Oj.

Вычислено, %: С 67,90; Н 7,09; N 11,31.

Найдено, %: С 68,3;Н 7,40;N 11,21. д Дихлоргидрат 2- 2-С4-(4-метокси- фенил) фенилметил -1 -пиперазинил эток- CHj-ацетамида.

Выход 20%. Точка плавления 175- 176 С (ацетонитрил).

50

Анализ C22HigN 3 Оз 2НС1

Вычислено, %: С 57,8; Н 6,8; N 9,2; С1 15,5.

Найдено, %: С 57,8; Н 7,2; N 9,5 С1 15,9.

2- 4 4-(трифторметил)фенил фенилметил -1-пиперазинилJ-зтокси этокси -ацетамид. Выход 78%. Дихпор- гидрат плавится при 178-181 С (ацетонитрил) .

Анализ С,,НзоРэН,О, 2НС1.,

Вычислено, %: С 53,53; Н 5,99; N 7,80- С1 13,17.

Найдено, %: С 51,47; Н 5,60; N 7,89; С1 13,10.

310397 2

(дифенилметил)-1-пиперазинил этокси -ацетамида с выходом 73%. Точка плавления 119-120 С.

Дихлоргидрат, полученный в этано- 5 ле, плавится при 230°С с разложением. Анализ Cj, Hj7N,Oj-2HCl. Вычислено, %: С 59,15; Н 6,85; N 9,85; С1 16,63.

Найдено, %: С 58,99;Н 6,80; N 9,79; JO С1 16,46.

По описанному методу получают следующие соединения,

(4-хлорфенил)фенилметил - -1-пиперазинил этокси -ацетамид. Вы- ход 47%. Точка плавления 111-112°С (этанол).

Анализ Cj, H2gClN,02. Вычислено, %: С 65,02; Н 6,71, N 10,83J С1 9,14.

Найдено, %: С 64,59 Н 7,00; ;N 10,82; С1 9,54.

2- 2- (дифенилметил)-1-пи- перазинил этокси этокси -ацетамид. 25 Полученный сырой продукт используют в таком виде без дополнительной очи20

стки, для получения соответствующей кислоты (пример 2.2).

2- 12- 2- 4-(4-хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил -этокси этокси -ацетамид. (4-фторфенил)фенилметил1

Выход 54,7%. Точка плавления 105-107 С (ацетонитрил).

.Анализ C-i., H26FN,,Oj.

Вычислено, %: С 67,90; Н 7,09; N 11,31.

Найдено, %: С 68,3;Н 7,40;N 11,21. Дихлоргидрат 2- 2-С4-(4-метокси- фенил) фенилметил -1 -пиперазинил эток- CHj-ацетамида.

Выход 20%. Точка плавления 175- 176 С (ацетонитрил).

45

50

Анализ C22HigN 3 Оз 2НС1

Вычислено, %: С 57,8; Н 6,8; N 9,2; С1 15,5.

Найдено, %: С 57,8; Н 7,2; N 9,5 С1 15,9.

2- 4 4-(трифторметил)фенил фенилметил -1-пиперазинилJ-зтокси этокси -ацетамид. Выход 78%. Дихпор- гидрат плавится при 178-181 С (ацетонитрил) .

Анализ С,,НзоРэН,О, 2НС1.,

Вычислено, %: С 53,53; Н 5,99; N 7,80- С1 13,17.

Найдено, %: С 51,47; Н 5,60; N 7,89; С1 13,10.

313103974

2- 2-С2- 4- бис(4-фторфенил ме- (Анализ С, , CjH OH-ZHCl.

Вычислено, %: С 55,27; Н 7,16; N 7,43; С1 12,55 ,22.

Найдено, %: С 53,10, Н 6,93, 5 N 7,18; С1 12,56; С1оец18,79.

1.3. 2- 2-f4-t(4-хлорфенил)фенил- метил -1-пиперазинил этокси -ацетатил -1 -пиперазинил этоксиЗ -этоксиЗ - ацетамид. Выход 90%. Дихлоргидрат плавится при 188-190°С (ацетонит- рил).

Анализ С23 Н г) FZ э HCl.

Вычислено, %: С 54,54; Н 6,17) N 8,29; С1 14,0.

Найдено, %: С 54,01, Н 6,38; N 8,07; С1 13,75.

1.2. Дихлоргидрат (ди- фенилметил)-1-пиперазинил зтокси - этокси -ацетамида.

Добавляют 24,2 г (0,53 моль) гидрида натрия в раствор 172,9 г (0,508 моль) 2-L2- 4-(дифeнилмeтил)- -1-пипepaзинилЗ зтоксй -этанола в 180 мл диметилформамида. После окончания добавки смесь нагревают до 40°С в течение 30 мин. После охлаждения в смесь добавляют за 10 мин 60 г (0,624 моль) 2-хлорацетамида. Температура реакционной смеси поднимается до 40°С и вьщерживают эту температуру еще 30 мин. Охлаждают, до- 25 бавляют 30 мл воды и выпаривают до jcyxoro остатка. Остаток взбалтьтают в 1 л воды и экстрагируют полз ченную суспензию в бензоле. Органическую фамид.

Растворяют 2,3 г (0,0057 моль) ме- 10 тил (4-хлорфенил)фенш1метш13- -1-пипepaзинилJэтoкcиЗгaцeтaтa в 100 мл безводного метанола. Охлаждают этот раствор до 5-10 С и вводят в .него аммиак в течение 20 ч. Вьтаривают 15 растворитель в вакууме, остаток растирают в порошок в эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 1,2 г 2- (4-хлорфенил)фенилметил -1- Ш1перазинил7этокси -ацетамида.

Выход 54%. Точка плавления 109- 110°С.

Анализ Cj HjgClN,0.

Вычислено, %: С 65,02; Н 6,7Г, N 10,83; С1 9,14.

Найдено, %: с б5,13; Н 6,59; N 10,95; С1 9,54.

Используемьй в качестве исходного продукта метил (4-хлорфенил) фенилмётил -1-пиперазинил этокси 20

ЗУ высушивают над карбонатом калия и 30 ацетат получают следующим образом, затем вьшаривают. Остаток очищают Нагревают с обратным холодильником хроматографией на колонке на дву- в течение 40 ч при хорошем перемеши- окиси кремния (элюант : хлороформ- вании смесь 87 г (0,30 моль) 1-и(4- этанол, 95 : 5). Полученный продукт хлорфенил)фенилметил -пиперазина,

35

растворяют в 45 МП этанола, к которым добавляют 24 мл этанолового раствора хлористоводородной кислоты 5,1 N.

Получают 19 г хлоргидрата 2- 4-(дифенилметил) -1 -пиперазинштГ зтоксиЗэтокси -ацетамида с выходом 8%.

58 г (0,38 моль) метил (2-хлор- этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль) карбоната натрия в 500 мл безводного ксилола.

Охлаждают, фильтруют и промывают

40 твердое вещество бензолом и отделяют промытое твердое вещество. Фильтрат вьшаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния. Таким образом поТочка плавления 196-197°С (ацето- нитрил).

Анализ , NjOj-2НС1.

Вычислено, %: С 58,72; Н 7,07; N 8,93; С1 15,07.

Найдено, %: С 58,29; Н 6,83; N 8,44i С1 15,01.50

По описанному методу получают также Дихлоргидрат (4-хлорфенил) фенилметил -1-пиперазинил этокси зтокси -ацетамида.

Данное соединение перекристаллизо- вьшают в изопропиловом спирте с одной молекулой растворителя.

Выход 11%. Точка плавления 100- 102 С.

40

45

мид.

Растворяют 2,3 г (0,0057 моль) ме- ил (4-хлорфенил)фенш1метш13- -1-пипepaзинилJэтoкcиЗгaцeтaтa в 100 мл безводного метанола. Охлаждают этот раствор до 5-10 С и вводят в .него аммиак в течение 20 ч. Вьтаривают растворитель в вакууме, остаток растирают в порошок в эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 1,2 г 2- (4-хлорфенил)фенилметил -1- Ш1перазинил7этокси -ацетамида.

Выход 54%. Точка плавления 109- 110°С.

Анализ Cj HjgClN,0.

Вычислено, %: С 65,02; Н 6,7Г, N 10,83; С1 9,14.

Найдено, %: с б5,13; Н 6,59; N 10,95; С1 9,54.

Используемьй в качестве исходного родукта метил (4-хлорфенил)- енилмётил -1-пиперазинил этокси

ацетат получают следующим образом, Нагревают с обратным холодильником в течение 40 ч при хорошем перемеши- вании смесь 87 г (0,30 моль) 1-и(4- хлорфенил)фенилметил -пиперазина,

58 г (0,38 моль) метил (2-хлор- этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль) карбоната натрия в 500 мл безводного ксилола.

Охлаждают, фильтруют и промывают

твердое вещество бензолом и отделяют промытое твердое вещество. Фильтрат вьшаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния. Таким образом получают 34 г (выход 27,8%) целевого сложного метилового эфира.

Анализ ,.

Вычислено, %: С 65,60; Н 6,70; N 6,95.

Найдено, %: С 63,87; Н 6,55; N 6,59.

Получены также две аддитивные сли .

Дихлоргидрат (точка плавления 123-125°С).

Анализ ,.-2EC.

Вычислено, %: С 55,50; Н 6,10; N 5,89; С1 14,92.

51

Найдено, %: С 55,20; .н б,23;

N 5,65; С1 13,2.

Димапеат (точка плавления 128- 130°С).

Анализ C H gClN-jO .

Вычислено, %: С 56,70, Н 5,51; N 4,41.

Найдено, %: С 57,01; Н 5,22; N 4,45.

Пример 2. Получение кислот формулы I (у ОН).

2.1. (-хлорфегот)фенил метил -1-пиперазинил -этoкcиJ-yкcyc- ная кислота.

Растворяют 16,8 г (0,0417 моль) метил (4-хпорфенил)фенил- метил -1-пиперазинилЗ этокси -ацета- та (полученного по примеру 1.3) в 65 мл абсолютного этанола, Добавля- гот 42 мл IN этанольного раствора гидроокиси калия. Смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч. Охлаждают и удаляют осадок фильтрацией после промывки этиловым эфиром. Фильтрат выпаривают досуха. Растворяют в порошок остаток в этиловом эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 10,5 г (4-хлорфенил)фе- ншIмeтил -1-пипepaзинилJэтoкcиJ-aцe- тата калия (гигроскопичен).

Выход 59%. Точка плавления 161- 163°С.

Анализ С .

Вычислено, %: С 59,0; Н 5,63; N 6,56.

Найдено,%: С 57,97; Н 5,77, N 6,48.

Растворяют содержащую калий соль в 100 мл воды и нейтрализуют 10%-ной |а1ористоводородной кислотой до . Раствор экстрагирздат хлоройормом и высушивают над сульфатом магния. Выпаривают досуха. Растирают в порошок остаток в этиловом эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 7,5 г 2- (4-хлорфенил)фенилметил -1- пиперазинил этокси -уксусной кислоты

Выход 81%. Точка плавления 110- 115 С.

Анализ С, H jgClN O 3.

Вычислено, %: С 64,80; Н 6,48; N 7,20.

Найдено, %: С 62,3; Н 6,48; N 6,92.

Соответствующий дихлоргидрат, по- лученньш в толуоле с выходом 80% плаО

вится при 225 С.

76

Анализ С,,, H.jyClN O,- 2НС1. Вычислено, %: € 54,60; Н 5,85; N 6,07; С1 15,38 С1оБы, 23,07.

Найдено, %: С 54,42; Н 5,60; N 6,or, С115,29; С1„бц 23,08.

2.2. (дифeншIмeтшI)-1-пи- пepaзинил)этoкcи -yкcycнaя кислота.

Нагревают с обратным холодильником 3 ч смесь 19 г (0,054 моль) 2-Г2- 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил эток- си -ацетамида (полученного по примеру 1.1) в 200 мл этанола и 27 мл водного раствора гидроокиси натрия 4N. Нейтрализуют 29,7 мл хлористоводород- ной кислоты (3,6IN) до рН 6,3. Вьта- ривают этанол в вакууме. Фильтруют осадок. После выпаривания растворителя получают 17,4 г (дифенилметил) -1-пиперазинил этокси -уксус- ной кислоты,.

Выход 91%. Точка плавления 100°С. Анализ C- HjgNzOi. Вычислено,%: С 71,1; Н 7,39; N 7,90. Найдено,%:С 69,1; Н 7,07 ; N 7,12.

Дихлоргидрат точка плавления 217- 218 С (изопропршовый спирт). Анализ С,,, ,-2НС1. Вычислено, %: С 59,02; Н 6,60, N 6,55; С1 16,59.

Найдено, %: С 58,83; Н 6,94;fN N 6,33; С1 15,90.

По описанному методу сле- дзпощие новые соединения. Дихлоргидрат (дифeнил)- мбтилj 1-пилеразинил -этокси -этокси - уксусной кислоты.

Выход 57%. Точка плавления 85°С (лиофилизированный; разложение). Анализ ,,gN. 2НС1.

Вычислено, %: С 58,60; Н 6,84; N 5,94s С1 15,04.

Найдено,%: С 56,82; Н 7,82; N 6,02; С1 16,76.

Дихлоргидрат (4-хлор- фенил)фенилметил -1-пилеразинил эток- cиJэтоксиЗ-уксусной кислоты.

Выход 82%. Точка плавления 112°С (лиофилизированный).

Анализ С,, Н„ ClNj.04- 2НС1. Вычислено, %: С 54,6; Н 5,78i; . N 5,54, С1,е,,,21,03.

Найдено, %: С 52,48; Н 6,10; 5,72; С1овц22,19.

Гидрат (4-фторфенил)фе- нилметил - -пиперазинил этоксиJ-уксусной кислоты.

Выход 100%. При плавлении продукт постепенно размягчается, начиная от 70°С.

Анализ С,, ,-3/2 HjO.

Вычислено, %: С 63,1; Н 7,0; N 7,0.

Найдено, %: С 63,7; Н 7,6 N 6,9.

Дихпоргидрат 2- 2-С2- 4- бис(4- -фторфенил) метил -1 -пиперазинил эток- си этокси -уксусной кислоты.

Выход 40%. Точка плавления 181- 183 с (ацетонитрил) .

Анализ C Hz8F N 04 2HCl.

Вычислено, %: С 54,54; Н 5,95; N 5,52; С1 13,3.

Найдено, %: С 54,26; Н 6,13; N 5,57; С1 15,29.

Следзтощие продукты подвержены фармакологическим испытаниям, результат которьгк приводятся ниже.

Дихлоргидрат 2- 2- (дифенилме40

----,-, , - - пиперазинил -уксусная кислота (про пиперазинил этокси -ацетамид (про- 3), (4-xлopфeнил)фeнил- .Г метил -1-пиперазинил -уксусная кис- 1.3); (4-фторфенил)фенилме- (продукт 4).

тил -1-пиперазинил этокси -ацетамид Спазмолитическая и антигистамин- (продукт С, полученныи по примеру 1.1) 30 „ая активность. . дихлоргидрат 2- 2- 4- (4-метоксифе- нил)фенилметил -1-пиперазинил -эток- си |-ацетанида (продукт D, полученньй по примеру 1.1); дихлоргидрат 2- L4- ( дифенилметил) -1 -пиперазинил зтокси этокси -ацетамида (продукт Е, полученный по примеру 1.2); дихлоргидрат 2- 2- (4-хлорфенил) - фенилметил -1-пиперазинил -этокси этокси -ацетамида (продукт F, полученный по примеру 1.2); (4- хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси -ацетат калия (продукт G, полученный по примеру 2.1); инъекциями, соответственно серотони- -|(. 4-хлорфенил) фенилметил -1-пиперази- 5 нил этокси -уксусная кислота (продукт Н, ползгчепный по примеру 2.1); дихлоргидрат (4-хлорфенил)фе- нилметил -1-пиперазиниЯ этокси -ук- сусной кислоты (продукт 1, полученный по примеру 2.1); (дифе- нилметил)-1-пиперазинил зтокси -уксусная кислота (продукт I, полученный по примеру 2.2); Дихпоргидрат 2- -|2- (дифенилметил)-1-пиперазинил этокси этокси -уксусной кислоты (продукт к, полученный по примеру 2.2); чихлоргидрат 2- 2- 2- 4- t( 4-хлорфе- иил)фенилметил -1-пиперазинил этокси

Эта активность измерена на морских свинках по методу Г.Конзета и Р.Рёсслера (Haunyn-Schmidibergs Arch exp. Path. Pharmacol 195(1940), 71- 35 74) и сравнена с активностью теофил- лина.

Морская свинка под действием анестезии и под нервно-паралитическим воздействием искусственно провентилирована. Было замерено эндотрахеаль- ное давление. Повторяющиеся бронхиальные спазмы вызваны последовательными и постепенными внутривенными

на и гистамина.

Подлежащие исследованию вещества вводились также внутривенно.

В приведенной таблице показаны дозы продуктов (DI 50 в ммоль/кг), ко- 50 торые затормаживают у всех живот- ных в среднем на 50% введенные брон- хоспазмы.

55

этокси-уксусной кислоты (продукт L, полученный по примеру 2.2), гидрат (4-фторфенил)фенилметил -1- пиперазинил этокси -уксусной кислоты (продукт М, полученный по примеру 2.2); Дихпоргидрат (три- фторметш1)фенил фенилметил -1-пиперазинил этокси этокси -ацетамида (продукт N, полученный по примеру 1.1) дихлоргидрат 2- (бис(4-фтор- фенил)метил -1-пиперазинил этокси этокси -ацетамида (продукт О, полученный по примеру 1.1)J дихлоргидрат (4-фторфенил)ме- 5 тил -1-пиперазинил -этокси этокси - уксусной кислоты (продукт Р, полученный по примеру 2.2).

Следующие известные структурные аналоги подвержены тем же самым фармакологическим испытаниям: (ди0

фенилметил)-1-пиперазинил -ацетамид (продукт 1); (4-хлорфенил)фе

Спазмолитическая и антигистамин- „ая активность.

инъекциями, соответственно серотони-

Эта активность измерена на морских свинках по методу Г.Конзета и Р.Рёсслера (Haunyn-Schmidibergs Arch, exp. Path. Pharmacol 195(1940), 71- 74) и сравнена с активностью теофил- лина.

Морская свинка под действием анестезии и под нервно-паралитическим воздействием искусственно провентилирована. Было замерено эндотрахеаль- ное давление. Повторяющиеся бронхиальные спазмы вызваны последовательными и постепенными внутривенными

инъекциями, соответственно серотони-

на и гистамина.

Подлежащие исследованию вещества вводились также внутривенно.

В приведенной таблице показаны дозы продуктов (DI 50 в ммоль/кг), ко- торые затормаживают у всех живот- ных в среднем на 50% введенные брон- хоспазмы.

5

55

91310397JO

Продолжение таблицы продолжительной антигистаминной активностью. Так, например, продукт 1, введенный морской свинке в дозе 1 ммоль/кг внутривенным путем, пос- 5 ле 5 ч сохраняет еще активность, рав- яую 100%.

Токсичность у мыши (тест Ирвина). Эта токсичность изучена по тесту

IQ Ирвина (SIRWIN, General philosophy and methodology of Screening: a multidimensional approach, Gordon Research Conference on Medicinal chemistry, Aug 3-7 (1959) at Colby Junior

|r College-New London).

Постепенные дозы исследуемого продукта вводятся через брюшину группам из трех мышей-самцов (весящих от 18 до 22 г).

2Q Смертельные дозы (два животных из трех) для предлагаемых продуктов и для продуктов 1, 2, 3 и 4 (не соот- вествующих изобретению, m 0) следующие :

Предлагаемые соединения лишены

холинергической активности. Из этой таблицы вытекает, что данные продукты имеют отличн5то активность относительно бронхоспазм, вызванных ссответст- венно серотонином и гистамином с более заметной избирательностью по отношению к последнему. И напротив,продукты 1, 2, 3 и 4 (не соответствзтощие изобретению, m 0) оказываются зна- чительно менее активными.

Кроме того, этот тест выявляет то, что определенные соединения, введенные в единственной дозе, обладают

Продукты

А В С D Е F G Н I J К L М N О Р

Смертельная доза, мг/кг

255

232

386

456

282

339

277

116

138

708

9Д2

505

372

161,5

506

507

11131039712

1927Смертельная доза (DL 50).

Слабая токсичность предлагаемых

21030 продуктов была подтверждена измерением DL 50, при введении per os.

.620 5 Так, для продукта 1 у крысы, она

составляет 703 мг/кг для крысы-сам- 68,8 ца и 865 мг/кг для срысы-самки.

Для мьгаш для того же самого проВ этом тесте токсичность предлага- дукта DL 50 соответственно составляемых продуктов оказывается очень ет 600 мг/кг (мьшь-самец) и 752 мг/кг слабой.(мьппь-самка).

(Дифенилметил)-1-пипера- зинилЗ-уксусные кислоты или их амиды общей формулы Х-/ О , If CVH jMCHjCHjplniCHrCC I где у - группа -ОН или Ш ; m 1 или 2; X - водород, хлор, фтор, меток- си или трифторметилрадикал; X - водород или фтор, причем, х - всегда водород, за исключением случая, когда х и х одновременно фтор; X - метокси или трифторметил при у - только группа m L 1 или 2 при X - водород или хлор, m 1 при X - фтор или метокси,. га 2 при X -трифторметил или X и х одновременно фтор, или их нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность. I (Л с со со Nj