Способ получения производных ксантина или их аддитивных солей с кислотами Советский патент 1986 года по МПК C07D473/04 A61K31/522 A61P11/08 C07D295/02 C07D473/12 

1

Изобретение относится к способу получения производных ксантина - новых- биологически активных соединений, обладающих фармакологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - пол гчание новых производных- ксантина, обладающих более высокой бронхорасширяющей активностью при низкой токсичности..

Предлагаемый способ иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1. 1-Метил-3-изобу- ти.п-7- (2-гндроксиэтил )-8-/2- (4-дифе- нилметилпиперазинил )этил/ксантин. 1б г 1-Метил-3-изобутил-8-/2-(4- -дифенилметилпиперазш1)-эти л/ксан- тина и 37,6 г карбоната калия перемешивают в 200 мл диметилформамида и вьщерживают реакционную смесь при 100°С. К ней добавляют 10 мл гликоль- хлоргидрина и перемешивают в течение

1 ч при 110 Ci Зат«м к реакционной смеси быстро добавляют 20 мл гликольхлоргидрина и выдерживают в течение 1 Ч при при перемешивании, после чего добавляют 40 г карбоната калия, а затем - 20 мл гликоль- хлоргидрина. Общую смесь выдерживают

при 110°С в течение 3,5 ч, после чего - при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, остаток извлекают смесью хлористого метилена и

воды. Органическую фазу суша т над сульфатом натрия,, после чего концентрируют досуха. Остаток подвергают хроматографированию на 750 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм). Элюирование

проводят с использованием сначала хлористого метилена, затем - чистого этилацетата, после чего смесью этил- ацетата с метанолом (95:5), и наконец смесью этилацетата и метанола (90:10),

Пример 8 о 1,7-Диметил-З- -изобутил-8-,/3- (4-ди-пар.а-фторфенил метилпиперазинил )-пропш1/ксантин. Температура плавления , Темпер тура :гшавления соответствукщего фум рата 180 С (этанол).

Пример 9. 1,7-Димeтил-3-н -пpoпlчл 8-3-(4-дифeнилмeтилпипepaэи нил )проп:ил/ксантин. Температура ппа

Таким способом получают 8,6 г основания, которое растворяют в 50 мл изопропанола. К раствору добавляют эфирный раствор соляной кислоты в

количестве, достаточном для создания

слабокислой среды. Хлоргидрат цепево- ления 162°С. Температура плавления го продукта осаждают значительным из- соответствующего фумарата бытком безводного эфира. Осадок от- (этанол).

деляют и промьшают эфиром. ПослеПример 10. 1,7-Диметнл-3сушки при и давлении 0,6 мм рт.сто получают 8,7 г дихлор- гидрата 1-метил-3-изобутш1-7-(2-гидроксиэтил )-8-/2-(дифенилметилпипера- зинил )этил/ксантина, имеющего темпе. -изобутил-8-/2-(4-дифенилметш10ксипи 55 перид11 но)этил/ксантин. Температура плавления 98°С. Температура плавлени соответствующего фумарата в капилляр (н-пропанол).

61

ратуру плавления (в капилляре) 190

(изопропанол/эфир ), температура плавления основания 86°С.

П р и м .е р 2. -Метил-3-изобутил-7-(2 уЗ-дигидроксипропил )-8-/2- - (4--дифенилметилпиперазинил )этил/ксан- тин., температура плавления , ди- хлоргидрат имеет температуру плавления (в капилляре) 145-155°С (изопропанол).

Пример 3, 1,3,7-Tpимeтнл- -8-/3-i4-дифeнилмeтилпипepaзинил )- -пропил/ксантин. Температура плавле- ния . Температура плавления соответствующего фумарата 198°С (этанол ).

Пример 4, ,7-Днметил-З- -изобутил-8-/3-(4-дифенилметилпи- перазинил )-пропил/ксантин. Темпе- ратура плавления . Температура плавления соответствующего фумарата (этанол/эфир ).

Пример 5. 1,7-Диметил-З- -изобутил-8-/2-(4-дифенипметилпипера- зини;г1)-этил/ксантин. Температура плавления 157°С. Температура плавления соответствующего хлоргидрата (в капилляре ) 214-2 18 °С (н-пропано л / /эфир),

П--р и м е р 6. I ,7-Диметил-З- -фенил-8-/3-(4-дифенилметилпиперази- НИЛ )--пропил/ксантин. Температура плавления 150°С (изопропанол).

Пример 7. 1,7-Диметил-З-изобутил-8-/2-(4-ди-пара-4 торфенш17 метш:;пиперазинил )этил/ксантин. Температура плавления , Температура плавления соответствующего дималеата (н-прспанол).

Пример 8 о 1,7-Диметил-З- -изобутил-8-,/3- (4-ди-пар.а-фторфенил- метилпиперазинил )-пропш1/ксантин. Температура плавления , Темпера- тура :гшавления соответствукщего фумарата 180 С (этанол).

Пример 9. 1,7-Димeтил-3-н- -пpoпlчл 8-3-(4-дифeнилмeтилпипepaэи- нил )проп:ил/ксантин. Температура ппав

ления 162°С. Температура плавления соответствующего фумарата (этанол).

Пример 10. 1,7-Диметнл-3. -изобутил-8-/2-(4-дифенилметш10ксипи- 55 перид11 но)этил/ксантин. Температура плавления 98°С. Температура плавления соответствующего фумарата в капилляре (н-пропанол).

П р и м .е р 11, 1,7-Диметил-З- -иэобутил-8-/3-(4-дифенилметилокси- пиперидино )прогшл/ксантин. Температура плавления , Температура плаврасширения бронхов была изучена н морских свинках согласно способу Г. Концентт и Р. Росслер, При это бьшо установлено, что соединения.

Ленин соответствующего фумарата 194 С s полученные предлагаемым способом,

(этанол). .

Пример 12. 1-Этил-З-изобу- тил-7-метил-8-/3-(4-дифенилметилпи- перазинил )пропил/ксантин. Температура

при введении внутривенно в различ дозах (в зависимости от соединени от 1 до 5 мг/кг ) полностью ингиб ют спазмы бронхов, вызываемые вну венным введением либо гистамина, бо серотонина а также частично - воздействие ацетилхолина и медлен реагирующих агентов.

плавления 125-Со Температура плавления соответствующего малеата 193 С (н-пропанол).

Проведены биологические испытания соединений, полученных предпагаемым способом.

Активность соединений в отношении

Как видно из данных таблицы сое- хорасширяющую активность, чем .динения, полученные предлагаемым используемый в настоящее вре- способом, обладают низкой токсично- мя в медицинской практике стью и проявляют более высокую брон- аминофиллин.

Заказ 3931/60 Тираж 379

Проиэв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

расширения бронхов была изучена на- морских свинках согласно способу Г. Концентт и Р. Росслер, При этом бьшо установлено, что соединения.

полученные предлагаемым способом,

при введении внутривенно в различных дозах (в зависимости от соединений от 1 до 5 мг/кг ) полностью ингибиру- ют спазмы бронхов, вызываемые внутривенным введением либо гистамина, либо серотонина а также частично - воздействие ацетилхолина и медленно реагирующих агентов.

Сравнительные результаты испыта- НИИ по фармакологической активности- приведены в таблице.

Подписное