СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-БИС/ХЛОРКАРБОНИЛ/ПИПЕРАЗИНА Советский патент 1996 года по МПК C07D295/16 

Изобретение относится к получению производных пиперазина, а именно к усовершенствованному способу получения 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина, который является важным полупродуктом в синтезе лекарственного препарата ультрапролонгированного действия сульфалена.

Наиболее близким к описываемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина, который заключается в том, что к раствору пиперазингексагидрата и кальцинированной соды в воде и хлористом метилене добавляют фосген при температуре (-2)-(-5)^oC и давлении 10-50 мм рт.ст. со скоростью 40 кг/ч [1] Выход целевого продукта 89,44% от теории, содержание основного вещества 90%
Недостатком данного способа является низкое качество целевого продукта и сравнительно низкий выход.

Это объясняется тем, что уменьшение скорости загрузки и даже незначительное повышение температуры влекут за собой образование полимера из-за постоянного контакта избытка пиперазингексагидрата с 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазином, что затрудняет фильтрацию, снижает выход и ухудшает качество целевого продукта.

Кроме того, фосген приливают в водный раствор, что вызывает гидролиз (при 0^oC в 100 г воды за 20 с гидролизуется 1 г фосгена), поэтому для реакции берут его 54,4%-ный избыток.

При добавлении и же кальцинированной соды возможно образование "корки" на стенках реактора, что изменяет соотношение реагентов в реакционной массе.

Целью изобретения является повышение качества и увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина, который заключается в том, к раствору фосгена в хлористом метилене добавляют водный раствор пиперазингексагидрата и кальцинированной соды при температуре (-7) (-20)^oC.

В раствор 155,23 кг фосгена в 1862 кг (1400 л) хлористого метилена сливают раствор, приготовленный из 780 л воды, 126,0 кг пиперазингексагидрата и 153 кг кальцинированной соды, т.е. всего 1059 кг, время слива 0,5-3 ч.

Скорость слива раствора пиперазингексагидрата зависит от интенсивности охлаждения и равна 2118-353 кг/ч.

Пример 1. В реактор загружают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -15^oC и добавляют 190 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. После 15 мин перемешивания из мерника приливают водный раствор пиперазингексагидрата и кальцинированной соды, приготовленный из 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата и 153 кг кальцинированной соды, со скоростью 2118 кг/ч. Время добавления 30 мин, температура -10^oC.

По окончании добавления реакционную массу выдерживают 15 мин, замеряют рН и осторожно, со скоростью 1^oС в 4 мин, нагревают до 20^oC, отстаивает 15 мин и делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию.

Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина отправляют на отгонку от хлористого метилена до прекращения погона.

Сухой 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазин выгружают в полиэтиленовые мешки.

Получают 138,1 кг (128,26 кг 100%) целевого продукта. Выход 95,6% от теории, считая на пиперазингексагидрат. Качество, содержание 98,6; примеси 0,5.

Пример 2. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -15^oC и добавляют 190 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. После 15 мин перемешивания из мерника добавляют водный раствор пиперазингексагидрата и кальцинированной соды, приготовленный из 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата и 153 кг кальцинированной соды, со скоростью 1200 кг/ч. Время добавления 1,2 ч, температура -12^oC.

Затем реакционную массу выдерживают 15 мин, замеряют рН и осторожно со скоростью 1^oC в 4 мин нагревают до 20^oC, отстаивают 15 мин и делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию.

Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил) пиперазина отправляют на отгонку от хлористого метилена. Отгонку ведут до прекращения погона.

Сухой 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазин выгружают в полиэтиленовые мешки.

Получают 134,9 кг (127,2 кг 100%). Выход 95,4% Качество, содержание 98,5; примеси 0,7.

Пример 3. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -20^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена.

В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и при этой же температуре загружают 153 кг кальцинированной соды. Перемешивают 15 мин до полного растворения и передают в мерник.

Из этого мерника водный раствор соды и пиперазина приливают в охлажденный до -20^oC раствор фосгена в хлористом метилене со скоростью 353 кг/ч, время слива 3 ч. Температура -20^oC.

По окончании реакционную массу выдерживают 15 мин, замеряют рН и осторожно со скоростью 3^oC в 1 мин нагревают до 20^oC, отстаивают 15 мин и делят слои
Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию. От хлористого метиленового слоя-раствора 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина отгоняют досуха хлористый метилен.

Получают 137,2 кг (128,28 кг 100%) целевого продукта. Выход 95,6% Качество, содержание 98,6; примеси 0,5.

Пример 4. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -7^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и загружают при этой температуре 153 кг кальцинированной соды, перемешивают до полного растворения и передают в мерник.

Из него водный раствор соды и пиперазина сливают в охлажденный до -7^oC раствор фосгена в хлористом метилене. Время слива 30 мин. Температура во время слива -7^oC.

По окончании слива реакционную массу выдерживают при температуре -7^oC в течение 15 мин, замеряют рН и нагревают до 20^oC со скоростью 1^oC в 2 мин, останавливают мешалку и отстаивают 20 мин, после чего делят слои.

Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию.

Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил) пиперазина отправляют на отгонку от хлористого метилена. Отгонку ведут при атмосферном давлении и температуре в массе 45-70^oC до прекращения погона. Пары хлористого метилена после охлаждения в холодильнике собирают в сборник и используют на загрузку вместо свежего хлористого метилен.

Сухой 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазин выгружают в полиэтиленовые мешки. Получают 138,1 кг (128,26 кг 100%) целевого продукта.

Выход 95,6% от теории, считая на пиперазингексагидрат. Качество, содержание 98,6; примеси 0,5.

Пример 5. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -20^oС и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена.

В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и при этой же температуре загружают 153 кг кальцинированной соды, перемешивают 15 мин до полного растворения и передают в мерник.

Из этого мерника водный раствор соды и пиперазина сливают в охлажденный до -20^oC раствор фосгена в хлористом метилене, время слива 3 ч, температура -20^oC.

По окончании слива реакционную массу выдерживают при -20^oC 15 мин и нагревают до +20^oC со скоростью 1^oC в течение 3 мин, останавливают мешалку и отстаивают 20 мин, после чего делят слои.

Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию.

От хлористо-метиленового слоя раствора 1,4-бис(хлоркабонил) пиперазина отгоняют досуха хлористый метилен. Хлористый метилен-отгон используют на последующих загрузках.

Получают 137,2 (128,28 кг 100%) целевого продукта, выход составляет 95,6% Качество, содержание 98,6; примеси 0,5.

Пример 6. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -7,0^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена.

В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин при температуре 18-25^oC и при этой же температуре загружают 153 кг кальцинированной соды, перемешивают 15 мин до полного растворения и передают в мерник.

Из этого мерника водный раствор соды и пиперазина сливают в охлажденный до -7,0^oC раствор фосгена. Время слива 30 мин. Температура слива -7^oC.

По окончании слива реакционную массу выдерживают при температуре -7^oC 15 мин и нагревают до +20^oC со скоростью 1^oC в 4 мин, останавливают мешалку, отстаивают 15 мин и делят слои.

Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л хлористого метилена сливают в канализацию.

От хлористо-метиленового слоя раствора 1,4-бис-(хлоркарбонил)пиперазина отгоняют досуха хлористый метилен, хлористый метилен-отгон используют на последующих загрузках. Целевой продукт выгружают в барабаны. Получают 134,9 кг (127,2 кг 100%). Выход 95,4% от теории.

Качество, содержание основного вещества 98,2; примеси 0,7
Пример 7. В реактор помещают 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -10^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и загружают при этой температуре 153 кг кальцинированной соды, перемешивают до полного растворения и передают в мерник. Из него водный раствор соды и пиперазингексагидрата в охлажденный до -7^oС раствор фосгена в хлористом метилене приливают со скоростью 530 кг/ч. Время слива 2 ч. Температура слива 0^oC. По окончании слива реакционную массу выдерживают при температуре 0^oC 15 мин и нагревают до 20^oC cо скоростью 1^oC в 3 мин. Останавливают мешалку и отстаивают 15 мин, после чего делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л метилена хлористого сливают в канализацию.

Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил) пиперазина отправляют на отгонку хлористого метилена. Отгонку ведут при 45-70^oC в массе до прекращения погона.

Получают 138,0 кг (128,1 кг 100%) целевого продукта, выход 95,5% Качество, содержание 98,2; примеси 0,5.

Пример 8.

В реактор добавляют 1400 л хлористого метилена, охлаждают до -10^oC и приливают из мерника 109 л (155,23 кг 100%) жидкого фосгена. В другой реактор загружают 780 л воды, 126 кг (123,48 кг 100%) пиперазингексагидрата, перемешивают 30 мин до полного растворения при температуре 18-25^oC и загружают при этой температуре 153 кг кальцинированной соды, перемешивают до полного растворения и передают в мерник. Из него водный раствор соды и пиперазингексагидрата в охлажденный до -7^oC раствор фосгена в хлористом метилене сливают со скоростью 351 кг/ч. Время добавления 3 ч. Температура слива 4^oC. По окончании слива реакционную массу выдерживают при температуре 4^oC 15 мин и нагревают до 20^oC со скоростью 1^oC в 3 мин. Останавливают мешалку и отстаивают 15 мин, после чего делят слои. Верхний водный слой после дополнительной экстракции 200 л метилена хлористого сливают в канализацию.

Хлористо-метиленовый слой раствор 1,4-бис-(хлоркарбонил) пиперазина отправляют на отгонку хлористого метилена. Отгонку ведут при 45-70^oC в массе до прекращения погона.

Получают 138,0 кг (128,1 кг 100%) целевого продукта. Выход 95,5% Качество, содержание 98,2, примеси 0,5. Остальные примеры представлены в таблице.

Предложенный способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом и улучшенным качеством.

Кроме того, в данном процессе исключается возможность образования "корки" в аппарате, а также постепенное прибавление водного раствора пиперазингексагидрата к раствору фосгена способствует быстрой и полной их реакции, исключая присутствие пиперазингексагидрата в водном слое, что до минимума снижает возможность контакта его с 1,4-бис-(карбонил)пиперазином и образования полимеров.

Предложенный способ позволяет также снизить избыток фосгена с 54,4 до 23,4% а избыток соды с 58 до 36% по сравнению со стехиометрией.

Способ получения 1,4-бис(хлоркарбонил)пиперазина взаимодействием пиперазингексагидрата с фосгеном в среде хлористого метилена и воды при пониженной температуре с добавлением в реакционную массу кальцинированной соды, отличающийся тем, что, с целью повышения качества и увеличения выхода целевого продукта, к раствору фосгена в хлористом метилене добавляют водный раствор пиперазингексагидрата и кальцинированной соды при температуре (-7)-(-20)^oС.

Способ получения 1,4-бис(хлоркарбонил)пиперазина взаимодействием пиперазингексагидрата с фосгеном в среде хлористого метилена и воды при пониженной температуре с добавлением в реакционную массу кальцинированной соды, отличающийся тем, что, с целью повышения качества и увеличения выхода целевого продукта, к раствору фосгена в хлористом метилене добавляют водный раствор пиперазингексагидрата и кальцинированной соды при температуре (-7) - (-20)^oС.