Изобретение относится к способу получения производных 1 -аланил- -пролина или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения указанных производных 1 -аланил- - тролина путем конденсации N-карбоксиангидрида (S)- этоксикарбонил-3-фенилпропил -Ьаланина с солью пролина. Процесс идет в водно-органической среде при температуре (-20) - (20)°С.
Недостатком известного способа является проведение дополнительной стадии - получение N-карбоксиангидрида (S)- этоксикарбонил-3-фенилпропил -1--аланина
путем кипячения (5)-этоксикарбонил-3- фенилпропил -Ьаланина в хлористом метилене, содержащем высокотоксичный фосген. Выделение указанного N-карбоксиангидрида из реакционной массы - процесс трудоемкий и длительный (8 ч).
Цель изобретения -упрощение процесса
Поставленная цель достигается способом получения производных 1 -аланил-1 - пролина формулы (I) COOR
§ -сн2снгсншснсоыО
СН3 СООН
VI ел
XI
N
VI
со
где R-этил или водород или их фармацевтически приемлемых солей, заключающимся в конденсации N,0- бистриметилсилил- -пролина формулы (II):
(CH3)
coosi(cH5)3
с М-(5)-Этилоксикарбонил-3-фенилпропил - L-аланиновым производным общей формулы (III):
СООС2Н5
®-CH2CH2CHNHCHCOHet
СН3
где Het - имидазолил-1 или бензтиазолил-2- тио, в неполярном органическом растворителе, в частности дмоксане, тетрагидрофуране, хлористом метилене, предпочтител ьнее в тетрагидрофуране, при температуре от -5 до 20°С, и в случае необходимости проводят гидролиз полученного соединения формулы (I), где R - этил, с получением соединения формулы (I), где R - водородный атом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илм в виде фармацевтически приемлемых солей.
Описываемый способ предполагает использовать другое активное производное N- 1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропил -ала- нина в виде амида или тиоэфира, которое получают в реакционной массе непосредственно перед проведением процесса конденсации с производным пролина Причем производное пролина .O-бис-триметал- силил-1-пролина добавляют к реакционной массе, содержащей активное производное (5)-этоксикарбонил-3-фенил -1 -аланин (т.е. процесс ведут In situ).
Таким образом, время процесса сокращается на 8 ч и при этом описываемый способ за счет исключения высокотоксичного фосгена экологически более чист
Целевой продукт получен с высокие аы- ходом ( 80%).
Пример 1, М-(5)-этоксикарбонил-3- фенилпропил -1.-аланил- п рол инма леи новая соль
В раствор 2,8 г (5)-этоксикарбонил- 3-фенилпропил -1-аланина в 40 мл хлористого метилена в условиях охлаждения до температуры -5°С добавляют 2 44 г N N1- карбонилдиимидазола и смесь перемешивают в течение 3 ч при темпеоатуре от 0 до
-5°С. Тем временем добавлением 4,2 мл триэтиламина и 2,8 мл триметилхлорсилана в суспензию 1,72 г L-пролина в 40 мл хлористого метилена и перемешиванием в течение получаса при температуре 40°С и в течение 2 ч при комнатной температуре получают М.О-бис-триметилсилил-Ьпролин. Из полученного таким образом М,0-бис-триме- тилсилил-1-пролина после охлаждения от0 фильтровываютобразовавшийся
тризтиламингидрохлорид и фильтрат выливают в М-(8)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пил -1-аланилимидазол. Перемешивание продолжают при температуре от 0 до -5°С.
5 После установления жидкостным хроматог- рафическим анализом с высокой разрешающей способностью отсутствия исходного соединения выпаривают хлористый метилен, К остатку добавляют 40 мл воды и 15 мл
0 этилацетата и добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия величину рН доводят до 8,7. РГДНЫЙ слой еще раз промывают 10 мл этилацетата, а затем до насыщения добавляют хлористый натрий и 15 мл этилаце5 тата. Добавлением соляной кислоты (1:1) величину рН доводят до 4,2, слои разделяют и водный слой подвергают экстракционной обработке 7 порциями по 8 мл этилацетата. Этилацетатные слои сушат над сульфатом
0 натрия и (5)-этоксикарбонил-3-фенилгт- ропил -1-аланил-1-пролин осаждают добавлением 1,2 г малеиновой кислоты. Осадок отфильтровывают и сушат ч вакуумной су5 шилке при температуре 40°С. В результате получают 4,1 г (83%-ный выход) продукта, указанного в заголовке примера, с т.пл. 143-147°С.(« )D2542,4°.
.Пример 2. В раствор 1,4 г (S)0 этоксикарбонил-3-фенилпропилj-L-аланина в 40 мп тетрагидрофурана добавляют 0,85 г 2-меркаптобензотиазола, образовавшуюся смесь охлаждают до температуры 0°С, затем добавляют 1,2 г N , 1М1 дициклогексил5 карбодиимида и конечную смесь перемешивают при температуре от -5 до 0°С в течение 3 ч. Дициклогексилмочевину, которая отделяется, отфильтровывают и таким образов полученный сложный эфир 20 меркаптобензотиазолаи
М-(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропил -Ь аяаиина добавляют по каплям в охлажденный до температуры 0°С N.O-бис-триметил- силил-1-пролин, который предварительно
5 получили добавлением 2,8 мл триэтиламина и 2,6 мл триметилхлорсилзна в суспензию 1,1 г L-пролина в 40 мл тетрагидрофуранэ. и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч Затем перемешивание продолжают до тех пор, пока жидкостный хро- матографический анализ с высокой
разрешающей способностью не перестает показывать наличие исходного соединения. Тетрагидрофуран выпаривают, к остатку добавляют 20 мл воды и 10 мл хлористого метилена, добавлением 2 н. гидрата окиси натрия величину рН доводят до 8,7 и слои разделяют. В водный слой до насыщения добавляют хлористый натрий, водный слой покрывают 1.5: мл этилацетата и доводят величину рН до 4,2 добавлением соляной кис- лоты. Слои разделяют и водный слой подвергают экстракционной обработке 4 порциями по 8 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные слои сушат над сульфатом натрия и добавлением 0,6 г малеиновой кислоты осаждают (8)-этоксикарбонил- 3-фенилпропил -1 -аланил-1 -пролин. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 40°С. Таким образом, получа- ют 1,5 г (61 %-ный выход) указанного продух- та: .. ,.-,, v . :
При м е р 3. (S) карбокси:3-фенил- пропил -| -аланил-1.-пролин,
1 г (8)-этоксйкарбонил-3-фенилпрЬ-: пил -| -аланил- -пролина| который был пол- учён в соответствии с примером 1, растворяют в 5 л этанола и 5 мл воды, содержащей 320 мг гидрата окиси натрия, и перемешивают до завершения гидролиза. После завершения операции гидролиза рас- творитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в 10 мл во- ды, которую насыщают хлористым натрием, образовавшийся раствор покрывают 10 мл этилацетата и Добавлением раствора соля- ной кислоты величину рН доводят до 4,2. Водный слой подвергают экстракционной обработке2 порциями по 10мл этилацетата. Затем объединенные этилацетатные слой сушат и выпаривают. Таким образом пол- учают 0,71 г (76%-ный) выход продукта, указанного в заголовке примера, с- т.пл. приблизительно 146-152°С. .
Формул а изо бретени я
Способ получения производных L-ала- йил-Ьпролйна общей формулы (|)
сн
COOR .CHjCHNHCHCOMQ
- г:;ГЧ4
-.:- ::: ; Ч. СООН
где R-этил, водородГили Их фармацевтически п риёмлем ых сбЛей, путем взаимодейст- вия производных- ;пролина и МЧ1(5)-этоксикарбонил4-фенилпропил -1- аланииа в растворителе при температуре (-5) - (20)°С, о т л и ч a IQ щ и и с я тем, что, с целью упрощения процеЬса. в качестве производного пролинаиспользуют триметилсилил-1-пролйн формулы (II)
(CH3)3SiNp
COOSi(CHj)3
а в качестве произв6ййогоМ-11(8)-этоксикар- бонил-3-фенил-пропилЗ-1 аланина соединение общей формулы (III) .-..
COOt2H5 I2CH2CHNHCHCOHet СНг
где Het;.- имидазолил-1 или бёнзтйазолил-2-тио, : конденсацию ведут в неполярном органическом растворителе, в частности в диоксане, тетрагидрофуране. хлористом метилене, в случае необходимости полученное соединение (I). где R - этил, гидролизуют с получением соединения (I). где R - водород, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт - производные 1 -аланил-1 -п ролина формулы I: сн-сн-сн-сн-сп-дн-ссн, )2 CH(COOR)N// //CH(CR3)CO-NCHZ-СНг-СН2-СН2 СООН, где R - этил или водород. Реагент (1): N-0- бис-триметилсилил-1 -пролин. Реагент (2): ЬСН- СН- СН-СН- CH-gH- (CH2)2CH(COOC2HS)NH CH(CH3)CO Het где Нег-имидазол-1 или бензтиазолил -2- тио. Условия реакции - неполярный органический растворитель, в частности диоксан, тетрагидрофуран, хлористый метилен. Соединение (I), где R - этил, гидролизуют, I, , выход 76%, т.пл. 146-1520C,I,R C2H5. малеат, выход 83%, т.пл. 143-147°С, аЬ25-42,5°С. Время процесса значительно сокращается, процесс проводится в одном аппарате, выход повышается до 83%.
| Кузнечный горн | 1921 |
|
SU215A1 |
