тилене, диметилформамидеили этилацетате в присутствии дициклогексилкарбодиилшда или N,N-карбонилдиимидаэола при 20-60 с.
При использовании галоидангидрида кислоты общей формулы Л , предпочтительно хлорангидрида, реакцию проводят в органическом растворителе,таком как хлористый метилен, в присутствии ацептора кислоты, такого как пиридин или триэтиламин, при . Ацилирование ангидридом кислоты проводят обычно при нагревании до 30100 С,
Когда используют амид кислоты общей формулы II, реакцию, осуществляют обычно при температуре выше в органическом растворителе, таком как ароматический углеводород, и предпочтительно в присутствии йода. Реакцию с азидом кислоты обычно осуществляют в органическом растворителе, таком как диоксан, в присутствии окиси магния при 25-60 С.
Пример 1. К суспензии 3 г 7-{7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-(1-пиперазинил)-б-оксикарбонил-3,4,7.8-тетрагидро-{1,4)-2Н,бН-дитиепино 2 ,3-с -пиррола и 2 г дициклогексилкарбодиимида в 60 мл безводного хлористого метилена, добавляют, при 20 С, 0,90 мл масляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 2 ч. Образовавшуюся дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием реакционной смеси или обработкой 50 мл кипящего этанола остатка, полученного после выпаривания хлористого метилена. Полученный продукт (3,1 г) растворяют в 230 мл кипящего ацетонитрила. После фильтрования кипящего раствора добавления 20 мл этанола, охлаждения при 2с в течение 2-х ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 мл охлажденного ацетонитрила и высушивают при 0,2 мм рт.ст., получают 2,6 г (4-бутирил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-окси-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н, бН-дитиепино 2, 3-е -пиррола, плавящегося при 210С, затем при .
7-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо - 1-пиперазинил)-б-оксикарбонил-3,4,7,8-тетрагидро-{1,4)-2Н,бН-дитиепино 2,3-е -пиррол получают обработкой 50 мл безводной трифторуксусной кислоты при , 11,7 г (4-трет-.бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-7-(7-хлрр-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-З,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино- 2,3-сЗ-пиррола. Т.пл. 295°С.
(4-Трет.бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-З,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино-Г2,3-е -пиррол получают следующим образом. К суспензии 9,1 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино Г2,3-е -пиррола в 50 мл хлорис- того метилена добавляют последовательно 3,5 мл триэтиламина, 50 мл сухого пиридина, и затем при 10°С - рае5 твор 12,4 г трет.бутил-(4-хлоркарбонил-1-пиперазинил)-карбоксилата в 50 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при 20с 2 ч затем разбавляют 150 мл хлористого
o метилена. Органический раствор промывают два раза 250 мл дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом магния и выпаривают. После перекристаллизации полученного остатка
5 из смеси 250 мл этанола и 60 мл диматилформамида получают 6,1 г (трет-бутилоксикарбонил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-7(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-З,4,7,8-тетрагидро0 -{1,4)-2Н,6Н-дитиепиноГ2,З-с -пиррола, плавящегося при 221°С.
Трет.бутил-(4-хлоркарбонил-1-пиперазинил)-карбоксилат получают следующим образом.
Получают 91 г трет.бутилпиперази5 нилкарбоксилата (т.пл. 60°С) обработкой 259 г третбутилоксикарбонилазида, 310 г монохлоргидрата пиперазина в смеси вода-диоксан (1:2 по объему) при 45С. Затем получают 24,8 г трет0 бутил-(4-хлоркарбонил-1-пиперазинил)карбоксилата (т.пл.) реакцией 11 г фосгена и 40,8 г трет.бутил-1-пиперазинилкарбоксилата в толуоле «при -5°С.
5 Исходный 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6-ОКСИ-8-ОКСО-3,4,7,8-тетрагидро- (1,4 ) -2Н, 6Н-дитиепино-Г2 , 3-е -пиррол получают следующим образом. Получают 11,2 г 7-(7-хлор-1,8и -нафтиридин-2-ил)-б,8-диоксо-З,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино 2,3-с}-пиррола (т.пл. обработкой 8,4 г 2-амино-7-хлор-1,8-нафтиридина и 9,25 г 3-(3-диэтиламинопропил)-1-изопропилкарбодиимида, 9,45 г
5 ангидрида 6,7-дигидро-(1,4)5H-дитиeпинo-2,3-дикapбoнoвoй кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником.
Получают 1,8 г 7-(7-хлор-1,8-наф0 тиридин-2-ил)-6-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино- 2,3-с /-пиррола (т.пл.) обработкой г боргидрида натрия, 4,6 г 77(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6,85 -диоксо-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н, бН-дитиепино Г2, 3-cJ-пиррола в смеси метанола с тетрагидрюфураном (1:5 по объему) при температуре от -20 С.
Пример 2. По методике примера 1, из 7,1 г 7-(7-хлор-1,8-наф тириди:н-2-ил) -8-оксс-(1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-З,4,7,8-тетрагидро7(1,4)-2Н,6Н-дитиепино 2, 3-cJ -пиррола, 4,75 г дициклогексилкарбодиимида и 1,75 мл пропионовой кислоты в 150 мл
безводного хлористого ме иленаг получают после перекристаллизации из смеси 100 vm ацетоиитрипа и 20 мл диметилформамида 5,3 г 7-(7--хлор-1,8-нафтиридии-2-ил)-8-оксо-(4-пропионил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил.-3,4,7,&-тетрагидро-(1,4)-2Н,бН-дитиепино Г2,3-с -пиррола, плавящегося при .
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П О
Формула изобретения
1. Способ получения производных 1,4-дитиепино-(2,3-с -пиррола общей формулы Т
CY I УЛ.
Vy
doi/ ,
idoif
A - 1,8-нафтиридин-2-ил, не замещенный атомом галогена, R - алканоильный радикал с 1-4 атомами углерода.
где А - имеет вьшюуказанное значение, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы (// ; ROH, где R имеет вшиеуказанное значение, или ее производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ ПОП.1, отличающий с. я тем, что в качестве производного карболовой кислоты используют галогенангидрид, ангидрид, амид или азид.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Хикетя, 1968, с.448.
