11,13- ДИМЕТИЛ-5-ТИА -1,9-ДИАЗАТРИЦИКЛО 9,3,1,1 ГЕКСАДЕКАН -2,8,12-ТРИОН Советский патент 1995 года по МПК C07D513/18 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новой гетероциклической системе 11,13-диметил-5-тиа-1,9-диазатрицикло(9.3.1.1^9,13) гексадекан-2,8,12-триону формулы l:

Заявляемая гетероциклическая система раскрывает широкие возможности для синтеза новых химических веществ, которые могут представить интерес в целях поиска новых биологически активных соединений.

Известен 9,12-динитро-14,14-диметил-4-тио-1,7-диазатрицикло(5.3.3.1^9,12)тетрадекан, полученный взаимодействием 2,2-диметил-1,3-динитропропана с моноэтаноламином и параформальдегидом с дальнейшей заменой гидроксильных групп образовавшегося 9,9-диметил-1,5-динитро-3,7-бис-(β-оксиэтил)-3,7-диазабицикло(3.3.1) нонана хлором с помощью хлористого тионила и последующей циклизацией полученного продукта сероводородом в щелочной среде. О биологической активности этого соединения в литературе нет сведений.

Цель изобретения новая тиодиазатрициклическая система.

Поставленная цель достигается 11,13-диметил-5-тиа-1,9-диазатрицикло(9.3.1.1^9.13) гексадекан-2,8,12-трионом формулы I.

Новое соединение I отличается от известного размером циклов и расположением гетероатомов и проявляет антибактериальную активность.

Соединение I получают взаимодействием 1,5-диметил-3,7-бис(β-бромпропионил)-3,7-диазабицикло(3.3.1)нонан-9-она с сероводородом в щелочной среде по схеме:
^Br
П р и м е р. 11,13-Диметил-5-тиа-1,9-диазатрицикло(9.3.1.1^9.13)-гексадекан 2,8,12-трион (I). К раствору 1,2 г (0,0028 моль) 1,5-диметил-3,7-бис(β-бромпропионил)-3,7-диазабицикло(3.3.1)нонан-9-она в 50 мл диоксана прибавляют 4 мл насыщенного сероводородом 28%-ного раствора гидроокиси калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Диоксан отгоняют, к остатку прибавляют 30 мл воды, фильтруют и осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 0,7 г (81%), т. пл. 158-159^оС, Rf 0,32 (силуфол "UV-254", пропанол-вода, 7:3).

Найдено, C 57,57; H 7,03; N 8,87; S 10,34.

C₁₅H₂₂N₂O₃S
Вычислено, C 58,06; H 7,10; N 9,03; S 10,32.

ИК-спектр, ν см^-1: 720 (C-S-C), 1640 (C=O амид). 1710 (С=О кетон).

ПМР-спектр, (CDCl₃) δ м.д. 1,0 c (6H, CH₃); 2,7 т (4Н, СО-СН₂) 3,3 т (4Н, СН₂-S), 2,8-5 м (8Н, N-CH₂).

Масс-спектр: М⁺ 310.

Изучены химиотерапевтическая активность и острая токсичность 11,13-диметил-5-тиа-1,9-диазатрицикло(9.3.1.1^9,13)гексаде- кан-2, 8,12-триона (соединение I). Опыты проведены на 80 беспородных белых мышах обоего пола.

Токсичность соединения I определена при его однократном введении внутрь белым мышам массой 19-20 г. Соединение малотоксично в дозе 3000 мг/кг оно не вызывает видимого токсического эффекта, в более высоких дозах не испытывалось.

Химиотерапевтическая доза соединения I изучалась на модели генерализованной стафилококковой инфекции белых мышей массой 17-18 г, вызванной внутрибрюшинным заражением одной смертельной дозой культуры (400 млн микробных тел). Использовали два штамма стафилококка международный Smith и клинический 4-0.

Соединение I вводили внутрь в дозе 1500 мг/кг (1/2 от максимально переносимой дозы) однократно, одновременно с заражением. Оценка активности проведена по суммарной продолжительности жизни мышей на протяжении всего срока наблюдения, выраженной в мыше-днях и в процентах по отношению к максимально возможной продолжительности жизни в данной группе животных. Достоверность различий в продолжительности жизни животных по сравнению с контрольными установлена по альтернативной форме учета реакции с вычислением критерия Х². В качестве контрольного препарата в каждом опыте использован широко применяемый в лечебной практике норсульфазол (в виде порошка серии 134079).

Результаты лечебного действия соединения I приведены в таблице.

При заражении мышей стафилококком (штамм 4-0) заявляемое соединение не уступает по активности норсульфазолу. Оно, как и норсульфазол, увеличивает суммарную продолжительность жизни зараженных животных по сравнению с таковой в контрольной (нелеченной) группе на 40% (Р < 0,001). При инфекции, вызванной штаммом Smith, соединение I также оказывает лечебное действие, увеличивая продолжительность жизни животных на 40% (Р < 0,001), несколько уступая по активности норсульфазолу.

Таким образом, 11,13-диметил-5-тиа-1,9-диазатрицикло(9.3.1.1^9,13)гексадекан-2,8,12-трион является представителем ранее неизвестного класса гетероциклических соединений, сочетающим в своей структуре пиперидин и диазатиододекан. Он отличается от известных тиодиазатрициклических систем как расположением гетероатомов, так и размерами циклов. Установлено, что он проявляет антибактериальную активность при экспериментальной стафилококковой инфекции белых мышей и может служить основой при поиске новых антибактериальных средств для лечения инфекционных заболеваний.

11,13-ДИМЕТИЛ-5-ТИА-1,9-ДИАЗАТРИЦИКЛО [9.3.1.1^9,13] ГЕКСАДЕКАН-2,8,12-ТРИОН общей формулы