1,5,9,11- ТЕТРААЗАТРИЦИКЛО [7,3,3,1] ГЕКСАДЕКАНЫ Советский патент 1995 года по МПК C07D487/18 

Изобретение относится к новой тетраазатрициклической системе, а именно к 1,5,9,11-тетраазатрицикло[7,3,3,1^11,14] гексадеканам: бензил- или β -оксиэтил-14-нитро-1,5,9,11-тетраазатрицикло [7,3,3,1^11,14] гексадекан-2,8-дионам следующего строения

где R CH₂C₆H₅, R CH₂CH₂OH, которые проявляют химиотерапевтическое действие при экспериментальной стафилококковой инфекции белых мышей.

Указанная тетраазатрициклогексадекановая система может служить основой при изыскании новых лекарственных препаратов для лечения инфекционных заболеваний.

Данные соединения в литературе не описаны. Из тетраазатрициклических систем в литературе известны лишь 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3,3,1,1]деканы [1] которые получены взаимодействием аммиака или сульфамидов с формальдегидом. Предлагаемые соединения отличаются от тетраазатрициклодеканов как расположением атомов азота, так и размерами циклов. О указанной биологической активности последних в литературе не имеется данных.

Цель изобретения новая тетраазатрициклическая система 1,5,9,11-тетраазатрицикло[7,3,3,1,^11,14] гексадеканы.

Описываются 1,5,9,11-тетраазатрицикло[7,3,3,1^11,14] гексадеканы приведенной общей формулы I, где R имеет приведенные выше значения.

Новая тетраазатрициклогексадекановая система получена по следующей схеме

3,7-Диакрилоил-5-нитро-1,3,7-триазаб- ицикло[3,3,1] нонан (II), полученный при взаимодействии 7-нитро-1,3,5-триазаадамантана с хлорангидридом акриловой кислоты, циклизуется бензиламином или моноэтаноламином до 5-бензил- (Ia) или 5-β-оксиэтил-14- нитро-1,5,9,11-тетраазатрицикло [7,3,3,1^11,14] гексадекан-2,8-дион(Iб) соответственно.

Строение синтезированных соединений показано элементным анализом, ИК- и масс-спектроскопией. Чистота установлена с помощью ТСХ.

П р и м е р 1. 3,7-Диакрилоил-5-нитро-1,3,7-триазабицикло[3,3,1] нонан (II).

К раствору 1,84 г (0,01 моль) 7-нитро-1,3,5-триазадамантана, 2 г бикарбоната натрия, 0,1 г гидрохинона в 70 мл диоксана у 10 мл воды при комнатной температуре и перемешивании прибавляют в течение 15 мин 2,26 г (0,025 моль) хлорангидрида акриловой кислоты. Перемешивают еще 15 мин и упаривают досуха. Остаток растворяют в 20 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат над сернокислым магнием и упаривают. Остаток отфильтровывают, промывают эфиром, выход 2,5 г (89%), т.пл. 154-155^оС (этилацетат), R_f 0,75 (силуфол, пропанол-вода, 7: 3), мол.м. 280 (масс-спектрометрически).

Найдено,С 51,20; Н 5,81; N 19,43.

С₁₂Н₁₆O₄N₄.

Вычислено, С 51,40; Н 5,76; N 19,99.

В ИК-спектре имеются следующие полосы поглощения, ν, см^-1: 1650 (СО амид), 1610 (C=C, сопряженная с С=О), 1540 (NO₂).

П р и м е р 2. 5-Бензил-14-нитро-1,5,9,11-тетраазатрицикло[7,3,3,1^11,14] гексадекан -2,8-дион (1а).

К pаствору 2,8 г (0,01 моль) 3,7-диакрилоил-5-нитро-1,3,7-триазабицикло[3,3,1]но- нана (II) в 150 мл метанола при комнатной температуре и перемешивании прибавляют в течение 12 ч раствор 1,07 г (0,01 моль) бензиламина в 50 мл метанола. Перемешивание продолжают еще 15 ч. Отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают водой, затем метанолом, выход 2,5 г (66%), т.пл. 195-196^оС (ДМФА-вода, 2: 3), R_f 0,18 (силуфол, пропанол-вода, 7:3), мол.м. 387 (масс-спектрометрически).

Найдено, С 58,63; Н 6,23; N 18,51.

С₁₉Н₂₅N₅O₄
Вычислено, С 58,90; Н 6,50; N 18,07.

В ИК-спектре имеются следующие полосы поглощения, ν, см^-1: 1640 (СО амид), 1600 (С=С аром.), 1540 (NO₂).

П р и м е р 3. 5-β-оксиэтил-14-нитро-1,5,9,11-тетраазатрицикло [7,3,3,1^11,14]гексадекан-2,8-дион (1б).

К раствору 2,8 г (0,01 моль) 3,7-диакрилоил-5-нитро-1,3,7-триазабицикло[3,3,1]но- нана (II) в 200 мл метанола при комнатной температуре и перемешивании прибавляют в течение 6 ч раствор 0,61 г (0,01 моль) моноэтаноламина в 50 мл метанола. Перемешивание продолжают еще 24 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в 50 мл воды и подвергают непрерывной экстракции в перколяторе хлороформом (40 мл) в течение 12 ч. Упаривают хлороформ, остаток отфильтровывают, промывают 10 мл хлороформа, выход 2,4 г (70%), т.пл. 216-217^оС (этанол), R_f 0,34 (силуфол, пропанол-вода, 7:3), мол. м. 341 (масс-спектрометрически).

Найдено, С 49,60; Н 7,20; N 19,80.

С₁₄Н₂₃N₅О₅
Вычислено, С 49,26; Н 6,80; N 20,51.

В ИК-спектре имеются следующие полосы поглощения, ν, см^-1: 3420, 3280 (ОН), 1650, 1620 (С=0 амид), 1540 (NO₂).

Острую токсичность данных соединений изучали при однократном введении в опытах на белых мышах обоего пола весом 18-20 г. Водорастворимое соединение Iб вводят подкожно, а нерастворимое Iа внутрь. На каждое соединение используют по 10 мышей. Соединения малотоксичны, они в дозе 3000 мг/кг не вызывают видимого токсического эффекта.

Химиотерапевтическую активность соединений Ia и Iб изучали при экспериментальной стафилококковой инфекции белых мышей. Соединения вводят в дозе 1000 и 1500 мг/кг подкожно или внутрь однократно одновременно с заражением. Животных заражают внутрибрюшинно одной смертельной дозой вирулентного штамма золотистого стафилококка. Используют лабораторные штаммы 91 и 4-0 и свежевыделенные 180 и 35. Результаты оценивают по суммарной продолжительности жизни мышей на протяжении всего срока наблюдения, выраженной в мыше-днях и в процентах по отношению к максимально возможной продолжительности жизни в данной группе животных [2] Достоверность различий в продолжительности жизни леченых животных по сравнению с контрольными устанавливают по альтернативной форме учета реакции с вычислением критерия Х² [3] В аналогичных условиях опыта испытывают норсульфазол в виде порошка серии N 134079.

При лечении новыми соединениями (см. таблицу) инфекции, вызванной золотистым стафилококком штаммами 91, 4-0, 180, наблюдается терапевтический эффект, дающий увеличение суммарной продолжительности жизни животных на 20-23% При лечении инфекции, вызванной свежевыделенным сульфамидоустойчивым штаммом 35, это действие превосходит норсульфазол, повышая до 44% среднюю продолжительность жизни животных.

Данные по химиотерапевтической активности приведены в таблице.

Как видно из таблицы, соединение 1а введенное внутрь, и 1б подкожно в дозе 1500 мг/кг проявляют видимую активность при экспериментальной стафилококковой инфекции белых мышей. Эти соединения, введенные однократно, одновременно со смертельной дозой золотистого стафилококка, удлиняют суммарную продолжительность жизни мышей по сравнению с таковой в контрольной (нелеченой) группе животных. В зависимости от штамма культур они повышают продолжительность жизни животных до 20-44%
На штамме стафилококк 35 они по эффективности превосходят широко применяемый в лечебной практике норсульфазол.

Острая токсичность соединений изучена на белых мышах. Показано, что при введении соединений 1a внутрь и 1б подкожно в дозе 3000 мг/кг не вызывают токсического эффекта.

В общей сложности в экспериментах использовано 170 белых мышей.

1,5,9,11-Тетраазатрицикло [7,3,3,1^11,14] гексадеканы общей формулы

где R СН₂С₆Н₅ или СН₂СН₂ОН.