11-НИТРО-4-ТИА-1,7,9-ТРИАЗАТРИЦИКЛО[7,3,1]ТЕТРАДЕКАН-2,6-ДИОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07D513/18 A61K31/505 

Описание патента на изобретение SU1045592A1

Предлагается новое биологически активное химическое соединение, конкретно 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3, 1,17,11]тетрадекан-2,6-дион, представляющий собой новую гетероцик- лическую систему, и проявляющий антибактериальную активность. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения его в медицине.

Известен также 14-нитро-5-тио-1,9,11-триазатрицикло[7,3,3,111,14]гексадекан-2,8- дион, обладающий противоопухолевой активностью.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой химической структурой 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,17,11]тетрадекан- 2,6-дионом формулы I

Указанное соединение формулы (I) получают по следующей схеме:

а именно 7-нитро-1,3,5-триазаадамантан подвергают взаимодействию с хлорангидридом бромуксусной кислоты, образующийся 3,7-бис-(бромацетил)-5-нитро-1,3,7- триазабицикло[3,3,1] нонан циклизуют в присутствии сероводорода в щелочной среде.

П р и м е р 1. Получение 3,7-бис-(бромацетил)-5-нитро-1,3,7-триазабицикло[3,3,1]нонана (II).

К раствору 1,04 г (0,01 моль) 7-нитро-1,3,5-триазаадамантана в смеси 150 мл диоксана и 30 мл воды прибавляют по каплям 3,9 г (0,025 моль) хлорангидрида бромуксусной кислоты. После прибавления половины хлорангидрида раствор нейтрализуют триэтиламином (1,3 г), затем добавляют вторую половину хлорангидрида, снова нейтрализуют триэтиламином (1,3 г) и упаривают досуха. К остатку прибавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают. Остаток кристаллизуют абсолютным эфиром, выход 3,4 г (82%), т.пл. 164-168оС (с разложением из этилацетата), Rf 0,55 (силуфол, гексан-ацетон, 1:1).

Найдено, C 28,70; H 3,50; Br 38,50; N 13,60
C10H14Br2N4O4
Вычислено, C 28,99; H 3,40; Br 38,60; N 13,53.

ИК-спектр, ν, см-1: 1670 (C=0 амид), 1560 (NO2).

Масс-спектр: 366, 363, 370 (М-NO2).

П р и м е р 2. Получение 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,17,11]тетрадекан- 2,6-диона (I).

К раствору 4,14 г (0,01 моль) 3,7-бис-(бромацетил)-5-нитро-1,3,7-триазабицикло[3,3,1]нонана и 2 г едкого натра в 2 л метанола при комнатной температуре и перемешивании в атмосфере азота в течение 1 ч пропускают умеренный ток сероводорода. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем метанолом, выход 2,3 г (80%), т.пл. 262-264оС (с разложением, из ДМФА-воды, 1:1), Rf 0,35 (окись алюминия по Брокману II, пропанол-вода, 7:3).

Найдено, C 41,34; H 5,08; N 20,01; S 11,41.

C10H14N4O4S
Вычислено, C 41,95; H 4,93; N 19,57; S 11,20
ИК-спектр ν см-1: 670 (С-S-), 1560 (NO2), 1660 (C=0, амид),
Масс-спектр: 286, 240, 239, 226, 210 (с отношением интенсивностей 3,5:1: 1,5: 2:1,6).

Острая токсичность и химиотерапевтическая активность 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,17,11] тетрадекан-2,6-дио- на изучены в экспериментах на 150 беспородных белых мышах обоего пола массой 18-20 г.

Токсичность соединения определена при его однократном введении внутрь (растворяли в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы). Соединение малотоксично в дозе 3000 мг/кг оно не вызывает видимого токсического эффекта, а в более высоких дозах его не испытывали.

Терапевтическая эффективность соединения изучена при экспериментальной стафилоккоковой и дизентерийной инфекции белых мышей. Генерализованная стафилококковая инфекция вызвана путем внутрибрюшинного введения одной смертельной дозы вирулентного штамма золотистого стафилококка. Противостафилококковое действие изучено при заражении тремя штаммами: 91, 180, 4-0. Модель дизентерийной токсикосептицемии мышей воспроизведена внутрибрюшинным введением одной смертельной дозы дизентерийной палочки Флекснера (штамм 6858).

Соединение I вводили внутрь (разведение на карбоксиметилцеллюлозе) в дозе 1500 мг/кг (1/2 от максимально переносимой) однократно, одновременно с заражением. Животные находились под наблюдением 10 дней. Оценка активности проведена по суммарной продолжительности жизни мышей на протяжении всего срока наблюдения, выраженной в мышеднях и в процентах по отношению к максимально возможной продолжительности жизни в данной группе животных. Достоверность различий в продолжительности жизни животных по сравнению с контрольными установлена по альтернативной форме учета реакции с вычислением критерия Х2. В аналогичных условиях в виде порошка серии N 134079 испытан широко применяемый в лечебной практике норсульфазол.

При заражении мышей стафилококком (штамм 91) соединение I хотя уступает по активности норсульфазолу, но оказывает лечебное действие, давая увеличение суммарной продолжительности жизни животных до 31% (см. таблицу). Соединение активнее при инфекции, вызванной другими штаммами стафилококка (штаммы 180, 4-0). При лечении инфекции, вызванной этими штаммами соединение, как и норсульфазол, удлиняет суммарную продолжительность жизни животных до 40%
При лечении дизентерийной инфекции также наблюдается удлинение суммарной продолжительности жизни мышей по сравнению с таковой в контрольной группе нелеченых животных (Р < 0,001) и в группе животных, леченных норсульфазолом (Р < 0,01).

Таким образом, выявлено, что 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,17,11] тетра- декан-2,6-дион малотоксичен и обладает антибактериальной активностью при экспериментальной стафилококковой и дизентерийной инфекции белых мышей и может служить основой при поиске новых антибактериальных средств для лечения инфекционных заболеваний.

Похожие патенты SU1045592A1

название год авторы номер документа
1,5,9,11- ТЕТРААЗАТРИЦИКЛО [7,3,3,1] ГЕКСАДЕКАНЫ 1981
  • Агаджанян Ц.Е.
  • Мовсесян Р.А.
  • Тер-Захарян Ю.З.
  • Пароникян Р.В.
SU1014252A1
10-НИТРО-1,6,8-ТРИАЗАТРИЦИКЛО [6,3,1,1] ТРИДЕКАН-2,5-ДИОН 1982
  • Агаджанян Ц.Е.
  • Мовсесян Р.А.
  • Тер-Захарян Ю.З.
  • Пароникян Р.В.
SU1107541A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-НИТРО-1,6,8-ТРИАЗАТРИЦИКЛО[6,3,1, 1]ТРИДЕКАН-2,5-ДИОНА 1984
  • Агаджанян Ц.Е.
  • Саакаян Г.С.
SU1225228A1
4-ЗАМЕЩЕННЫЕ 11-НИТРО-1,4,7,9-ТЕТРААЗАТРИЦИКЛО 7,3,1,1 ТЕТРАДЕКАН-2,6-ДИОНЫ 1982
  • Агаджанян Ц.Е.
  • Мовсесян Р.А.
  • Авакян О.М.
  • Калтрикян А.А.
SU1088330A1
11,13- ДИМЕТИЛ-5-ТИА -1,9-ДИАЗАТРИЦИКЛО 9,3,1,1 ГЕКСАДЕКАН -2,8,12-ТРИОН 1983
  • Агаджанян Ц.Е.
  • Арутюнян Г.Л.
  • Тер-Захарян Ю.З.
  • Пароникян Р.В.
SU1127272A1
14-НИТРО-5-ТИО-1,9,11-ТРИАЗАТРИЦИКЛО[7,3,3,1]ГЕКСАДЕКАН-2,8-ДИОН 1981
  • Агаджанян Ц.Е.
  • Мовсесян Р.А.
SU1028033A1
ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2-ДИГИДРО-5-МОРФОЛИНО-4Н-ПИРАНО 4′,3′ ПИРИДО [2,3-B] ТИЕНО [3,2-D] ПИРИМИДИН-8(9Н)-ОН ИЛИ [9,11] ОКСАЗИН-8-ОН, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1985
  • Пароникян Е.Г.
  • Норавян А.С.
  • Мирзоян Г.В.
  • Вартанян С.А.
  • Тер-Захарян Ю.З.
  • Оганян Ш.Г.
SU1282510A1
2`,2`,5,7-ТЕТРАМЕТИЛ-6-ОКСОСПИРО-(1,3-ДИАЗААДАМАНТАН- 2,4′ -ТЕТРАГИДРОТИОПИРАН), ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОСТАФИЛОКОККОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1984
  • Агаджанян Ц.Е.
  • Арутюнян Г.Л.
  • Тер-Захарян Ю.З.
  • Пароникян Р.В.
  • Вартанян С.А.
SU1246568A1
Способ получения замещенных триазабициклононанов 1980
  • Агаджанян Цолак Епремович
  • Мовсесян Рубен Арутюнович
SU937457A1
8,9-ДИГИДРО -2,4,8,8 -ТЕТРАМЕТИЛ-10-ЦИАН -6Н-ПИРАНО- (4′,3′:4,5) ПИРРОЛО(1,2-А)ПИРИМИДИН 1984
  • Пароникян Е.Г.
  • Норавян А.С.
  • Вартанян С.А.
  • Тер-Захарян Ю.З.
  • Авакимян Д.А.
SU1160711A1

Иллюстрации к изобретению SU 1 045 592 A1

Формула изобретения SU 1 045 592 A1

11-Нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло [7,3,1,17,11] тетрадекан-2,6-дион формулы

проявляющий антибактериальную активность.

SU 1 045 592 A1

Авторы

Агаджанян Ц.Е.

Мовсесян Р.А.

Тер-Захарян Ю.З.

Пароникян Р.В.

Даты

1995-08-09Публикация

1982-03-01Подача