Предлагается новое биологически активное химическое соединение, конкретно 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3, 1,17,11]тетрадекан-2,6-дион, представляющий собой новую гетероцик- лическую систему, и проявляющий антибактериальную активность. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения его в медицине.
Известен также 14-нитро-5-тио-1,9,11-триазатрицикло[7,3,3,111,14]гексадекан-2,8- дион, обладающий противоопухолевой активностью.
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Указанные свойства определяются новой химической структурой 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,17,11]тетрадекан- 2,6-дионом формулы I
Указанное соединение формулы (I) получают по следующей схеме:
а именно 7-нитро-1,3,5-триазаадамантан подвергают взаимодействию с хлорангидридом бромуксусной кислоты, образующийся 3,7-бис-(бромацетил)-5-нитро-1,3,7- триазабицикло[3,3,1] нонан циклизуют в присутствии сероводорода в щелочной среде.
П р и м е р 1. Получение 3,7-бис-(бромацетил)-5-нитро-1,3,7-триазабицикло[3,3,1]нонана (II).
К раствору 1,04 г (0,01 моль) 7-нитро-1,3,5-триазаадамантана в смеси 150 мл диоксана и 30 мл воды прибавляют по каплям 3,9 г (0,025 моль) хлорангидрида бромуксусной кислоты. После прибавления половины хлорангидрида раствор нейтрализуют триэтиламином (1,3 г), затем добавляют вторую половину хлорангидрида, снова нейтрализуют триэтиламином (1,3 г) и упаривают досуха. К остатку прибавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают. Остаток кристаллизуют абсолютным эфиром, выход 3,4 г (82%), т.пл. 164-168оС (с разложением из этилацетата), Rf 0,55 (силуфол, гексан-ацетон, 1:1).
Найдено, C 28,70; H 3,50; Br 38,50; N 13,60
C10H14Br2N4O4
Вычислено, C 28,99; H 3,40; Br 38,60; N 13,53.
ИК-спектр, ν, см-1: 1670 (C=0 амид), 1560 (NO2).
Масс-спектр: 366, 363, 370 (М-NO2).
П р и м е р 2. Получение 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,17,11]тетрадекан- 2,6-диона (I).
К раствору 4,14 г (0,01 моль) 3,7-бис-(бромацетил)-5-нитро-1,3,7-триазабицикло[3,3,1]нонана и 2 г едкого натра в 2 л метанола при комнатной температуре и перемешивании в атмосфере азота в течение 1 ч пропускают умеренный ток сероводорода. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем метанолом, выход 2,3 г (80%), т.пл. 262-264оС (с разложением, из ДМФА-воды, 1:1), Rf 0,35 (окись алюминия по Брокману II, пропанол-вода, 7:3).
Найдено, C 41,34; H 5,08; N 20,01; S 11,41.
C10H14N4O4S
Вычислено, C 41,95; H 4,93; N 19,57; S 11,20
ИК-спектр ν см-1: 670 (С-S-), 1560 (NO2), 1660 (C=0, амид),
Масс-спектр: 286, 240, 239, 226, 210 (с отношением интенсивностей 3,5:1: 1,5: 2:1,6).
Острая токсичность и химиотерапевтическая активность 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,17,11] тетрадекан-2,6-дио- на изучены в экспериментах на 150 беспородных белых мышах обоего пола массой 18-20 г.
Токсичность соединения определена при его однократном введении внутрь (растворяли в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы). Соединение малотоксично в дозе 3000 мг/кг оно не вызывает видимого токсического эффекта, а в более высоких дозах его не испытывали.
Терапевтическая эффективность соединения изучена при экспериментальной стафилоккоковой и дизентерийной инфекции белых мышей. Генерализованная стафилококковая инфекция вызвана путем внутрибрюшинного введения одной смертельной дозы вирулентного штамма золотистого стафилококка. Противостафилококковое действие изучено при заражении тремя штаммами: 91, 180, 4-0. Модель дизентерийной токсикосептицемии мышей воспроизведена внутрибрюшинным введением одной смертельной дозы дизентерийной палочки Флекснера (штамм 6858).
Соединение I вводили внутрь (разведение на карбоксиметилцеллюлозе) в дозе 1500 мг/кг (1/2 от максимально переносимой) однократно, одновременно с заражением. Животные находились под наблюдением 10 дней. Оценка активности проведена по суммарной продолжительности жизни мышей на протяжении всего срока наблюдения, выраженной в мышеднях и в процентах по отношению к максимально возможной продолжительности жизни в данной группе животных. Достоверность различий в продолжительности жизни животных по сравнению с контрольными установлена по альтернативной форме учета реакции с вычислением критерия Х2. В аналогичных условиях в виде порошка серии N 134079 испытан широко применяемый в лечебной практике норсульфазол.
При заражении мышей стафилококком (штамм 91) соединение I хотя уступает по активности норсульфазолу, но оказывает лечебное действие, давая увеличение суммарной продолжительности жизни животных до 31% (см. таблицу). Соединение активнее при инфекции, вызванной другими штаммами стафилококка (штаммы 180, 4-0). При лечении инфекции, вызванной этими штаммами соединение, как и норсульфазол, удлиняет суммарную продолжительность жизни животных до 40%
При лечении дизентерийной инфекции также наблюдается удлинение суммарной продолжительности жизни мышей по сравнению с таковой в контрольной группе нелеченых животных (Р < 0,001) и в группе животных, леченных норсульфазолом (Р < 0,01).
Таким образом, выявлено, что 11-нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло[7,3,1,17,11] тетра- декан-2,6-дион малотоксичен и обладает антибактериальной активностью при экспериментальной стафилококковой и дизентерийной инфекции белых мышей и может служить основой при поиске новых антибактериальных средств для лечения инфекционных заболеваний.
11-Нитро-4-тиа-1,7,9-триазатрицикло [7,3,1,17,11] тетрадекан-2,6-дион формулы
проявляющий антибактериальную активность.
