5-БЕНЗИЛ-11,13 -ДИМЕТИЛ-2,8,12- ТРИОКСО-1,5,9- ТРИАЗАТРИЦИКЛО [9,3,1,1] ГЕКСАДЕКАН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D487/18 A61K31/495 

Предлагается новое химическое соединение, 5-бензил-11,13-диметил-2,8,12-триоксо-1,5,9-триазатрицикло[9,3,1,1 ^9,13] гексадекан формулы
обладающее противопухолевой активностью.

Целью изобретения является получение нового производного 1,5,9-триазатрицикло[9,3,1,1^9,13] гексадекана, обладающего новым видом активности в классе триазатрициклических систем, а именно противоопухолевой активностью.

П р и м е р. 5-Бензил-11,13-диметил-2,8,12-триоксо-1,5,9-триазатрицикло [9,3,1,1 ^9,13]гексадекан (1).

Раствор 3,6 г (0,013 моль) 3,8-диакрилоил-1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3, 3,1] нонана и 1,4 г (0,013 моль) бензиламина в 100 мл этанола кипятят в течение 5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку прибавляют 50 мл воды. Осадок фильтруют, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Выход 4,0 г (81,6%) т.пл. 222-224^оС (этанол), R_f 0,44 (силуфол, пропанол-вода, 7:3, проявитель-нингидрин).

Найдено, С 69,0; Н 8,0; N 11,6.

C₂₂H₂₉N₃O₃
Вычислено, C 68,9; H 7,6; N 11,0.

ИК-спектр, ν, см^-1: 1605 (С=С аром); 1630-1645 (С=О амид), 1720 (С=О кетон).

Спектр ПМР (CF₃COO₄), δ, м.д. 1,25 с (6Н, 2СН₃); 3,0-5,3 м (18Н, 4СН₂N, 5СН₂); 7,55 с (5Н, аром).

Масс-спектр, м/е (относительная инт.): 383 (30) М⁺, 368 (3), 355 (3), 340 (3), 326 (6), 292 (100), 250 (20), 223 (15), 180 (18), 167 (22), 160 (23), 146 (27), 132 (56), 133 (32), 124 (94), 118 (32).

При исследовании противоопухолевой активности 5-бензил-11,13-диметил-2,8,12-триоксо-1,5,9-триазатрицикло[9,3,1,1^9,13] гек- садекан (соединение I) вводили животным внутрибрюшинно, растворив в изотоническом растворе NaCl. В течение эксперимента животных содержали в обычных лабораторных условиях на смешанной диете.

Токсичность соединения I определяли на белых беспородных мышах (18-21 г) обоего пола при однократном введении. Количественную оценку токсического действия проводили по абсолютно смертельной (ЛД₁₀₀) и максимально переносной (МПД) дозам. Животные находились под наблюдением в течение 15 сут после введения исследуемого соединения. Противоопухолевую активность соединения I изучали в отношении шести перевиваемых опухолей: саркомы 180, асцитной карциномы Эрлиха, лейкоза La (мыши), саркомы 45, карциносаркомы Уокера и лейкоза Швеца (крысы). Лечение животных с солидным опухолями начинали на 4-5 сутки после перевивки опухоли, с асцитной карциномой Эрлиха, лейкозом La и лейкозом Швеца через 24 ч. Курс лечения для крыс составлял 8, для мышей 6 (для лейкоза La 5) ежедневных инъекций. Число животных в подопытной группе 6 8 крыс или мышей, в контрольной 8-10 (для лейкоза La по 3). О терапевтическом эффекте судили по проценту торможения роста солидных опухолей, вычисленному через день после окончания лечения (Т, х 100, где М_k средний вес опухоли в контрольной группе; М_о то же в опытной группе), и по способности продлевать жизнь подопытных животных (СПЖ) по сравнению с контролем. По данным массы тела подопытных животных, за вычетом массы опухоли в конце опыта, охарактеризовывали степень общетоксического действия соединения (Кр, ). Полученные данные приведены в таблице, обработаны статистически по методу Стюдента-Фишера. Результаты считались достоверными при α ≥ 0,95.

Исследования показали, что соединение I является малотоксичным веществом. ЛД₁₀₀ его составляет 1200 мг/кг, МПД равна 950 мг/кг. ЛД₁₀₀ сарколизина составляет 30 мг/кг, МПД 10 мг/кг, (у 5-фторурацила 200 мг/кг и 75 мг/кг соответственно). Соединение I проявляет избирательную активность в отношении использованных экспериментальных опухолей (оно активно в отношении саркомы 180 и высокоэффективно в отношении саркомы 45) и отличается от известного алкилирующего агента сарколизина тем, что не влияет на карциному Уокера и асцитную карциному Эрлиха, а в отличие от антиметаболита 5-фторурацила оказывает более сильное угнетающее действие на саркому 45 и проявляет слабое достоверное угнетающее действие на рост саркомы 180. По токсичности соединение I выгодно отличается от указанных противоопухолевых препаратов.

5-Бензил-11, 13-диметил-2,8,12-триоксо-1,5,9-триазатрицикло [9,3,1,1^9,13] гексадекан формулы

обладающий противоопухолевой активностью.