ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2-ДИГИДРО-5-МОРФОЛИНО-4Н-ПИРАНО 4′,3′ ПИРИДО [2,3-B] ТИЕНО [3,2-D] ПИРИМИДИН-8(9Н)-ОН ИЛИ [9,11] ОКСАЗИН-8-ОН, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1995 года по МПК C07D495/22 C07D498/22 A61K31/505 A61K31/535 

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям, содержащим новое сочетание дигидропиранового, пиридинового, тиофенового, оксазинового или пиримидинового циклов, а именно к замещенным 1,2-дигидро-5-морфолино-4Н-пирано[4'3': 4,5] пиридо[2,3-b] тиено [3,2-d]пиримидин-8(9Н)-ону или -[9, 11] оксазин-8-ону, обладающим антибактериальным действием, которые могут найти применение в медицине.

Предлагаются новые конденсированные гетероциклические системы, содержащие сочетание дигидропиранового, пиридинового, тиофенового, пиримидинового или оксазинового циклов, обладающие антибактериальным действием.

П р и м е р 1. 3-Амино-5,5-диметил-8-морфолино-2-карбокси-4,5-дигидро-7Н-пи- рано [4,3-d]тиено[2,3-b]пиридин.

К раствору, приготовленному из 0,69 г (0,03 г-ат) металлического натрия и 50 мл этилового спирта, прибавляют 3,0 г (0,01 моль) 5,5-диметил-8-морфолино-2-меркапто-3-циан-4,5-дигидро-7Н-пирано [3,4-c] пиридина. Затем при перемешивании прибавляют по каплям 1,25 г (0,01 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты, реакционную смесь кипятят в течение 3 ч, охлаждают, прибавляют 100 мл воды и раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до нейтральной реакции. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат, выход 2,8 г (77,8%), т.пл. 165-166^оС (ацетон).

Найдено, C 56,24; H 5,74; N 11,46; S 8,96.

C₁₇H₂₁N₃O₄S.

Вычислено, C 56,19; H 5,82; N 11,56; S 8,82.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3340, 3430 (NH₂OH), 1670,(CO), 1620 (NH₂деф), 1570d (C=C), 1120 (C-O-C).

Масс-спектр, m/z (интенсивность в к максимальному иону): 363 (M⁺) (42), 319 (100), 304 (20), 288 (20), 262 (26), 249 (39).

П р и м е р 2. 1,2-Дигидро-2,2-диметил-5-морфолино-4Н-пирано[4'3':4,5] пиридо [2,3-b]тиено[3,2-d]пиримидин-8 (9Н)-он (соединение I).

Смесь 1,6 г (0,004 моль) 3-амино-2-карбэтокси-5,5-диметил-8-(N-морфолино)-4,5-дигидро-7Н- пирано[4,3-d] тиено[2,3-b] пиридина и 10 мл формамида кипятят в течение 2 ч. Охлаждают, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают формамидом, водой и сушат, выход 1,3 г (85,5%), т.пл. 371-372^оС (диметилформамид).

ТСХ на пластинках Silufol UV-254, проявитель пары йода: R_f 0,68 (ДМФА-эфир, 2:5).

Найдено, C 58,06; H 5,20; N 15,16; S 8,82.

C₁₈H₂₀N₄O₃S.

Вычислено, C 58,05; H 5,41; N 15,04; S 8,60.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3170 cл (NH), 1650 c (CO) 1570 (C-C_аром), 1120 с (С-О-С).

Соединение I представляет собой кристаллическое вещество серого цвета, трудно растворимое в ДМСО и ДМФА, нерастворимое в воде, хлороформе, этиловом спирте.

Масс-спектр, m/z (интенсивность в к максимальному иону): 372 (M⁺) (100), 357 (13), 356 (15), 341 (30), 329 (22), 315 (22), 302 (78).

П р и м е р 3. 1,2-Дигидро-5-морфолино-8-оксо-2,2,10-триметил-4Н-пирано[4', 3': 4,5] пиридо [2,3-b]тиено[3,2-d][9, 11]оксазин (соединение II). Суспензию 1,8 г (0,005 моль) 3-амино-5,5-диметил-8-морфолино-2-карб- окси-4,5-дигидро-7Н-пирано [4,3-d]тиено[2,3-b]пиридина в 10 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают этиловым спиртом, водой и сушат, выход 1,3 г (68,4%), т.пл. 301-302^оС (диоксан). Соединение II представляет собой кристаллическое вещество желтого цвета без запаха, нерастворимое в воде, хлороформе, этиловом спирте, плохо растворимое в ДМСО и пиридине.

Найдено, C 58,70; H 5,31; N 10,58; S 8,42.

C₁₉H₂₁N₃O₄S.

Вычислено, C 58,89; H 5,46; N 10,84; S 8,27.

ИК-спектр, ν, см^-1: 1740 (CO), 1620 (C-N), 1580 (C=C), 1120 (C-O-C).

Масс-спектр, m/z (интенсивность в к максимальному иону): 387 (M) (100), 356 (31), 344 (23), 330 (32), 317 (77), 273 (18).

(Проявитель пары йода): ТСХ: R_f 0,52 (пиридин-этилацетат, 1:8.

Химиотерапевтическую активность соединений I и II изучали на модели генерализованной стафилококковой и дизентерийной инфекции белых мышей. Инфекцию вызывали путем внутрибрюшинного введения суточной агаровой культуры тест-микроба в виде взвеси в физиологическом растворе в объеме 0,5 мл. Использовали дозу, вызывающую гибель 90-100% нелеченых животных через 24-48 ч после инфицирования. Стафилококковую инфекцию вызывали международным штаммом Smith и штаммом 4-0. Дизентерийную инфекцию воспроизводили введением палочки Флекснера (штаммы 6858 и 114). Соединения вводили внутрь (разведение на 0,5% -ном растворе карбоксиметилцеллюлозы) однократно, одновременно с заражением. Животные находились под наблю- дением 10 сут. Оценку активности проводили по выживаемости и по величине суммарной продолжительности жизни мышей в процентах по отношению к максимально возможной в данной группе на протяжении всего срока наблюдения. Достоверность различий в продолжительности жизни леченых и нелеченых животных устанавливали по альтернативной форме учета реакции с вычислением критерия Х². Норсульфазол вводили внутрь в оптимальной лечебной для данной модели дозе 1500 мг/кг.

Результаты лечебного действия соединений I и II приведены в таблице. Соединение I обладает примерно таким же, как норсульфазол, терапевтическим действием при стафилококковой инфекции, вызванной штаммом Smith (из 10 леченых животных выживают 6, продлевается суммарная продолжительность их жизни на 66% т.е. соединение I обладает лечебным действием). В опытах при инфекции, вызванной штаммом стафилококка 4-0, соединение I продлевает суммарную продолжительность жизни животных на 14% При дизентерийной инфекции лечение соединением I дает такой же результат, как и лечение норсульфазолом, повышается количество выживших мышей по сравнению с нелечеными, в зависимости от применяемого штамма удлиняется продолжительность их жизни на 33-60%
При стафилококковой инфекции, вызванной штаммом Smith, соединение II проявляет активность, повышая выживаемость зараженных животных (из 10 леченых мышей выживают 4 при 100%-ной гибели нелеченых животных), удлиняя суммарную продолжительность жизни мышей на 45% По степени активности оно уступает норсульфазолу. При стафилококковой инфекции, вызванной штаммом 4-0, введение соединения I продлевает жизнь зараженных животных на 10% норсульфазола на 30% При дизентерийной септицемии, вызванной палочкой Флекснера 6858, соединение I обладает выраженной активностью (из 10 леченых мышей выживают 5 при одной выжившей в контроле) и удлиняет продолжительность их жизни на 53% в то время как норсульфазол удлиняет ее продолжительность на 26,6% При дизентерийной септицемии, вызванной штаммом 114, соединение I удлиняет жизнь зараженных животных на 26% уступая по активности норсульфазолу.

На здоровых мышах испытывали острую токсичность при однократном введении внутрь. Наблюдение над животными вели в течение одной недели. Соединение I оказалось малотоксичным. Максимально переносимая доза его выше 4000 мг/кг массы животного. Соединение II также малотоксично. Здоровые животные переносили однократное введение его внутрь в дозах 1000, 2000, 2500 мг/кг без видимых изменений их поведения и состояния.

Таким образом, соединения I и II, являясь малотоксичными, обладают химиотерапевтической активностью при стафилококковой и дизентерийной инфекции белых мышей.

Изобретение касается конденсированных гетероароматических соединений, в частности 1,2-дигидро-2,2-диметил-5-морфолино-4Н-пирано 4′,3′ пиридо[2,3 - b] -тиено[3,2 d]пиримидин-8(9Н)-она (ПР) или 1,2-дигидро-5-морфолино-8-оксо-2,2,10-триметил-4Н-пирано 4′,3:4,5 пиридо[2,3 b]тиено[3,2 d][9,11]оксазина (ОК), которые проявляют антибактериальную активность и могут быть использованы в медицине. Для создания новой конденсированной системы, соединенной с физиологической активностью были получены новые ПР и ОК. Синтез ПР ведут кипячением 3-амино-2-карбэтокси-5,5-диметил-8-(N-морфолино)-4,5-дигидро-7Н-пирано[4,3 d]тиено[2,3 b]пиридина и формамида 2 ч. Выпавший осадок отделяют и получают ПР с выходом 85,5% т.пл. 371-372°С R_f (диметил-формамид-эфир, 2: 5). Синтез ОК ведут кипячением 3-амино-5,5-диметил-8-морфолино-2-карбэтокси-4,5-дигидро-7Н-пирано[4,3 d]тиено[2,3 b]пиридина в среде (CH₃CO)₂O 1 ч. После охлаждения отделяют осадок. Выход ОК 68,4% т.пл. 301 302°С. Испытания показывают, что ПР и ОК в отношении к стафилококку и дизентерийной палочке находятся на уровне норсульфазола, хотя при некоторых инфекциях эффект ПР и ОК уступает эффекту норсульфазола, например при дезинтерийной септицемии. 1 табл.

Замещенные 1,2-дигидро-5-морфолино-4Н-пирано [4′, 3′:4,5] пиридо[2,3-b] тиено[3,2-D]пиримидин-8(9Н)-он или -[9,11]оксазин-8-он общей формулы

где X имино и R водород или X кислород и R -метил,
обладающие антибактериальным действием.