Способ получения 4-замещенных производных амино-3-карбэтокси-или 3-циано-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридина или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D471/04 C07D403/04 C07D413/04 

Rg

28.02.80 при R

69

-нафтиридинил-4)пиперазинил и 4-карбэтокси-1-пи перазинил,

RK - водород или метил, метил.

Способ получения 4-замещенных производных амино-3-карбэтоксиили З-циано-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридина общей формулы где R - метил, этил или аллил; карбэтоксй- или цианогрупR, па, R}R4N этиламино-, диэтиламино-, 2-оксиэтилметиламино-, 3-диметШ1аминопропиламиногруппа, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперазинил, 4-карбэтоксипиперазинил, 4-

Изобретение относится к способу получения новых производньгх 4-амино-3-карбэтокси- или З-циано-- ,2-дигидро-2-oKco-l,8-нафтиридина которые могут быть использованы при лечении пептических язвенных заболеваний в качестве желудочных антисекреторных агентов

Известна реакция замещения галогена на аминогруппу в ароматическом ряду П J.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения 4-замещенных производных амино-3-карбэтокси- или З-циано-1,2-дигидро-2-оКС0-1,8-нафтиридина общей формулы

(I)

де R - метил, этил или аллил,

R2 - карбзтокси- или цианогруппа;

Rg,R/jN - зтиламино-. диэтиламино-, 2-оксиэтилметиламино-, З-диметиламинопропиламиногруппа, пирролидинил, пипера зинил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперазинил, 4-карбэтоксипиперазинил, 4-(1-зтил-1,2-дигидpo-2-oкco-3-кapбэтoкcи-7-мeтнл-1 ,8-нафтиридинил-4)пипёразинил или4-морфолинш1; .

2

R - водород или метил, или их солей, заключающимся в том, что первичньй или вторичный амин общей формулы

Rj-NH-R (II)

где остаток имеет указанною значения, вза имодействует с производным 4-хлор-1,8-нафтиридина общей формулы

,

(1T1)

di

где R, Rj и Rj имеют указанные значения , и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде-соли.

Производные 1 ,8-нафтиридина общей формулы (1), содержапще основную аминогруппу в 4-положении, такую, как пиперазинильная и диалкиламиноалкильная группы, способны образовывать аддитивные соли кислот. причем такие соли удобным образом образуются из таких кислот, как соляная, бромистоводородная. серная, фосфорная, метансульфокислота, азотная , Л -толуолсульфокислота, уксусная , лимонная, малеиновая, янтарная и аналогичные. Кроме того, соединения (1) в форме их свободной карбоновой кислоты могут быть превращены в соли щелочньпс или щелочноземельных металлов. а также аммония или первичного, вторичного или третичного алкиламина.

Каяздый из противосекреторных агентов оказался активным в следующем испытании на желудочную противосекреторную активность. 3 . Самцов крыс Чарльз Рнвер штамма Sprapiis Dawley и имеющих вес тела 190-240 г лишают пищи в течение 2Д но дают им воду без ограничения до начала испытания. Группам по десять крыс каждая назначают лечение или контролем, или лекарством. Под эфирной анестезией и при вскрытии брюшной полости по средней линии осуществляют перевязывание пилорического отростка и назначают внутри дуоденально или контрольный носител (0,25 метилцеллюлоза), или лекарство в контрольном носителе. Через 4 ч после перевязывания пилоруса крыс умерщвляют путем удушения угле кислым газом.. Желудки удаляют и содержимое желудков помещают в градуи рованные центрифужные пробирки. Про бы содержимого желудков центрифугируют в течение 20 мин, и пробы,-явно загрязненные пищей, кровью или фекалиями, отбрасывают. Регистрируют объем желудочной жидкости и измеряют концентрацию кислоты в 1,0 миллилитровых количествах проб с помощью электрометрического титрования до рН 7,0 0,1 н. гидроокисью натрия. По вычисленному количеству продукта объема желудка (мэкв/л) оценивают общее вьщеление кислоты (ОВК, мзкв/4 ч) на протяжении четырехчасового периода испытания. По этим данным осуществляют анализ отклонения для определения статистически значимого (р меньше 0,05) расхождения между контрольной и подвергнутой лечению лекарством группами. Соединения могут назначаться с помощью обычных оральных или парэнтеральных методов приема в виде твердых веществ, жидкостей или изотонических растворов. Общепринятые вспомогательные вещества могут смешиваться с соединениями (|) для получения композиций и растворов для целей назначения, хотя считается целесообразным и желательным использование соединений в чистом виде или без добавок, иных, чем необходимы для целей создания подходящих фармацевтически приемлемых твер дых или жидких дозированных единиц. Следующие примеры иллюстрируют получение производных 1,8-нафтиризина общей формулы (J). Показатель желудочной противосекреторной актив ности лекарственного соединения 94 приводится в конце каткдого примера. Эти данные, вьфаженные в виде ингибирования в процентах, показываюто снижение секреции кислоты у обработанных лекарством групп по сравнению с контрольными группами при внутрйдуоденальном назначении 32 мг/кг испытуемого соединения. Пример 1. Этиловый эфир 1-метйл-1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Перемешиваемая смесь 2,7 г (0,01 моль) этилового эфира 4-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 0,7 г (OjOl моль) пирролидина и 1,06 г (0,01 моль) карбоната натрия в 25 мл этанола нагревается с обратным холодильником в течение 5ч, фильтруется и фильтрат охлаждается льдом. Образуемый осадок собирается и растворяется в 20 мл этилацетата. Раствор разбавляется петролейным эфиром до появления мутности . Образуемьй осадок собирается, давая 0,5 г продукта, т. пл,118120°С. Найдено, %: С 63,46; Н 6,51j N 14,01. C,6H,gNj03. Вычислено, %: С 63,77 Н 6,36 N 13,95. Процент ингибирования 55%. Пример 2. Этиловый эфир 1 ,7-диметил-1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1.8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. 4-Хлор-1 ,7-диметил-1,2-дигидро-2-ОКСО-1 ,8-нафтиридин вводится в реакцию с пирролидином по примеру 1, давая целевое соединение, т. пл. 108-11lc. Найдено, %: С 64,78 Н 6,66, N 13,40. С„ H iNjOj. Бьтислено, %: С 64,74, Н 6,71, N 13,33. Процент ингибирования78%. Пример 3. тиловый эфир 1-метил-1,2-дигидро-4-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксо-1 ,,8-нафтирйдин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 1 при применении N-метилпиперазина вместо пирролидина в качестве аминового реагента, т.. 231-234 С (разл;). Найдено, %: С 5А,19, Н 6,3i; N 14,74. C,7H23CIN4q}. /2 НаО Вычислено, %: С 54,33, Н 6,44, N 14,91. Процент ингибирования 74%. Пример 4. Этиловьй эфир 1,7-диметил-1,2-дигидрр-4-(4-метил -1-пиперазинил)-2-оксо-1,8-нафтири дин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают ана логично примеру 2 при замене пирро лидина Ы-метилйиперазином, I т. пл. 278-280 € (разл.). Найдено, %: С 55,66J Н 6,51 14,50. 1/2 . C.f&Ha5CIN,0,. С 55,45; Н 6,72J Вычислено, %: 14,37. Процент ингибирования 98%. Пример 5. Этиловый эфир 1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-4-(4-метил-1-пи перазинил)-2-оксо-1,8-нафтиридин-З -карбоновой кислоты. Целевое соединение получают ана логично примеру 1 из этилового эЛи ,ра 4-ХЛОР-1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридин-З- карбоновой кис лоты и N-метилпиперазина, т. пл.23 233°С. Найдено, Z: С 56,49; Н 6,59; N 14,50. C, Вычислено, %: С 56,76 Н 6,62; N 14,71. Процент ингибирования 94%. Пример. 6. Этиловый эфир 1-аллил-1 ,2-дигидро-7-метил-2- оксо -4-(1-пирролидинил)-1,8-нафтиридин -3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают из этилового эфира 1-алпил-4-хлор-1,,2 -дигидро-7-метил-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и пирро лидина аналогично примеру 1, т. пл. 97-103с. С 66,76, Н 6,88, Найдено, %; 12,28. С„ H jNjOj. Вычислено, %: С 66,84; Н 6,79, N 12,31. Процент ингибирования 46%. . Пример 7. 1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-7-метил-2оксо-4-(1-пирролиди нил)-,8-нафтиридин-З-карбонитрил. Целевое соединение получают из 4-хлор-1-этил-1,27ДИГидpo-7-мeтил-2-oкco-1 ,ё-нaфтиipидин-3-кapбoнитрила и пирролидина аналогично примеру 1, т. пл. 211-213 с. Найдено, %: С 68,24; Е 6,57, N 19,84. Cl6Hf6%0. Вычислено., %: С 68,06, Н 6,43 N 19,85. Процент ингибирования 41%. Пример 8. Этиловый эфир 1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из пирролидина и этилового эфира 4-хлор-1-этил-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой .кислоты, т. пл. 1 13-115°С. Найдено, %: С 65,67; Н 6,97, N 12,82. С18Нг5 зОз-. Вычислено, %: С 65,63{ Н 12,76. Процент ингибирования 83%. Пример 9. Этиловый эфир 4-диэтиламино-1-этил-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-1,8-нафтиридин-З-ка1)боновой кислоты. Аналогичнопримеру 8 при использовании диэтиламина вместо пирролидина получаютцелевое соединение, т. пл. 79-82PC. Найдено, %: С 64,39; Н 7,40, N 12,58. %%Nj03 Вычислено, %: С 65,23; Н 7,60; N 12,68. Процент ингибирования 50%. Пример 10, Этиловый эфир 1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-7-метш1-4-(4-морфолинил)-2-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Аналогично примеру 8 при использовании морфолина вместо пирролидина получают целевое соединение, т. пл. .129-13lc. Найдено, %: С 62,47; Н 66,46; N 11,99. Вычислено, %: С 62,52; Н 6,71, N 12,17. Процент ингибирования 88%. Пример 11. Хлоргидрат этилового эфира 1-ЭТИЛ-1,2-дигидpo-7-мвтил-4-{4-мeтил-1-пипepaзинил)-2-oк:co-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.