(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Иредаагаемый способ получения производшлх беюиламиш общей формулы (I) или их солей заключается в том, что соединение общей формулы
(И).В,
ч I1j--,
(СНг)п
где Нз, Хил имеют указанные значения, воссташвливают, например, дибораном с последующей, в случае необходимости, этерификацией полученного карбинола.
В случае получения соединений формулы (); где R - метил, соединение общей формулы (II) обрабатывают метилнроизводным реактивом Гриш яра с последующей, в случае необходимости, зтернфикацией полученного метилкарбинола и выделением целевого продукта в свободном виде или в пще соли,
В указашшх радикалах низший алкил - метил, этил, «-пропил и изопронил; низщий алкенил - С -Св-моиоалкен; пиклоалкил - циклический Сз Сб-углеводородный радикал; фенил (низпшй) алкил - фешш с Ci-С4-алкилом.
Реакцию восстановления проводят в нереактивном органическом растворителе, например в диэтиловом эфире; продукт, получаемый в результате реак1ши вoccтaнoвлe шя, обычно содержит две эпимерные формы, которые разделяют обычными методами до или после любой дальнейшей обработки, например этерификацией.
Получаемые цис- и т/ вис-эпимеры вьщеляют фраквдонной кристаллизацией или хроматографией. Обышо целевой продукт вьщеляют хроматографией на глиноземе Woelm нейтральной активности (тин III) на колонке, приготовлезшой в смеси бензолгексан (1:1).
В качестве растворителя используют бепзол-гексан, затем бензол-эфир или бензол-гексан, затем бензол, а потом бензол-зфир. Грене-изомер элюируется первым, обычно в первой системе растворителей, а затем цис-форма - во второй системе.
Другой эффективной системой является использование окисно-алюми1шевой колонки Woeim, приготовленной из хлороформа, причем гране-эпимер элюируется сначала хлороформом или хлороформом, содержащим 5-10% ацетона, а ч -изомер элюируется метанолом.
Целевой нродукт можно выделить в виде соли, HanpHJviep в виде хлоргидрата, бромгидрата, фумарата, малеага, сульфата, ацетата, цитрата и т.д.
Пример. Получение .м - (метоксиметокси)- бензальциклогексапона.
Смесь м - (метоксиметокси) - бензальдегида (167 г, 1,0 моль) и циклогексанона (318мл, 3,0 моль) нагревают с вертикальным холодильником 4 ч в атмосфере азота с раствором гидроокиси калия (50 г, 0,89 моль) в воде (1л). После охлаждения масляный слой эксграгаруют эфиром (дважды) . Эфирный раствор промывают водой (трижды) ,
солевым раствором, супшт Na2 S04 и выпаривают. Остаток перегоняют и получают продукт в виде желтого масла (132 г) с т.кип. 173-176° С/0,3 мм, макс. 287мм (в 95%-ном этаноле), 13100, 1685, 1600, 1580 .
Ядерно-магнитный резонанс (ЯМР) (CDCIj): 5 5,2 (2Н, синглет, OCHjO), 3,48 (ЗН, синглет, ОСНз).
П р и м е р 2. Получение цис - 2 - (а -диметиламино - м метоксибензил) - циклогексанола.
Раствор л -метоксибензальциклогексана (50 г 2,31- моль) в эфире (50мл) охлаждают до -5° С в сосуде высокого давления и обрабатывают
20мл диметиламина (3 10 моль). Сосуд закрывают и оставляют на 60 ч при комнатной температуре. Эту реакцию повторяют дважды. Инфракрасный (ИК) спектр указывает, что смесь достигает равновесной концентрации, при которой (3-диметиламинокетоновый продукт преобладает над м метоксибензальциклогексаном в соотнощении 2:1. Объединенную смесь вводят по капле под током азота в перемешиваемую суспензию LiAIH (20 г) в эфире (1,2 л) и затем нагревают 4 ч с вертикальньтм холодильником. Охлажденную льдом смесь обрабатывают 3%-ным водным NaOH (100мл) и фильтруют. Твердый осадок промывают кипящим эфиром и соединенные фильтраты в ьшаривают до 1 л. Эфирный слой экстрагируют (дважды) избытком разбавленной соляной кислоты, а затем водой. Соединенные водные экстракты снова экстрагируют эфиром, подщелачивают 50%-ным раствором NaOH и экстрагируют эфиром (дважды). Эфирные слои промьшают солевым раствором и
вьщаривают до образования масла (50 г), состоящего (96%) из двух компо11ентов,как показывает газо-жидкостная хроматография (ГЖХ). 32 гостатка хроматографируют на глиноземной колонке Woelm (900 г, нейтральной активности, тип III).
проявленной в бензол-гексане (1:1). Бензол-гексановыми фракциями (1:1 и 2:1) элюируют гране - 2 - (Q - диметиламино - м - метоксибензил) циклогексанол (20 г).
ЯМР (СОС1з): 52,28; 6Н, синглет,
N(CH3)J,3,, дублет, J 3 сп, СНЫ(СНз)2, 3;,8 (ЗН, синглет, ОСНз) 3,3-3,7 (1Н, широкий мультиплет, СИОН) ч./млн.
Бензол-эфирными фракциями (4:1 и 2:1) элюируют Юг цис - 2 - (а - диметиламино - м метоксибензил) - циклогексанола.
ЯМР (CDCIs): 5 2,12 6Н, синглет, М(СНз),, 3,44-3,66 2Н, мультиплет СНОН и CHN(CH3)2, 3,8 (ЗН, синглет, ОСНз) ч./млн.
Хлоргидрат гранс-эпимера с т.пл. 203-206° С
кристаллизуют из гександихлорметана. Найдено,%: С60,68; Н 9,07; N4,53 С,бН2б02МС1 Н2О Вычислено,%: С 60,46; Н 8,88; N 4,41. Хлоргидрат «г-эпнмера (8,6 г) с
т.пл, 205-208° С кристаллизуют из метанол-эфира.
Найдено,%: С 64,09; Н 8,74; N 4,67 CieHzeOzNCI
Вычислено,%: С 64,14; Н 8,98; N 4,40. П р и м е р 3. Получение хлоргвдрата ацетата цис 2 - (а - диметиламино - м - метоксибензил) циклогексанола.
Смесь цис 2 - (а - диметиламино - м метоксибензил) - циклогексанола (3,0 г) уксусного ангидрида (5мл) и пиридина (15мл) быстро нагревают, выдерживают ночь при комнатной температуре, выливают в разбавленньш раствор NaOH и экстрагируют эфиром (дважды). Эфирные слои промывают водой (дважды) и сушат КзСОз, а затем выпаривают. Следы пиридина удаляют азеотройной перегонкой с толуолом, дающей кристаллический осадок.
ИК1738, 1615, 1590см-. ЯМР (СОС1з): 5 1,96 (ЗН, синглет, СНзСО 0), 2,06 6Н, синглет, N (СНз) 2 , 3,38 2Н, дублет, J 10,6 СП, СНЫ (СНз),, 3,77 (ЗН, синглет, CHjOj, 4,51 (Ш, мультиплет, wl/2Hcn.) ч./млн.
Потгученный таким образом кристаллический ацетат преобразовывают непосредственно в хлоргидрат с т.пл. 236-237° С при бурном выделении газа. Аналитические образцы кристаллизуют из ацетон-дихлорметана.
Найдено,%:С63,46; Н8,46; N4,07; С1 10,29 С,,Н,,ОзЫ.
Вычислено,: С 63,24; Н 8,24; N4,10; С1 10,37. П р и м е р 4. Получение ацетата транс - 2 - (а диметиламино - м. - метоксибензил) - циклогексанола.
Аналогично примеру 3 транс - 2 - (а - диметилaMJfflo - м - метоксибензил) - циклогексанол преобразовывают в целевой продукт в виде прозрачного масла.
ИК 1738, 1615, 1590см-. ЯМР (CDCb): 6 1,58 (ЗН, синглет СНзСО О), 2,06 6Н, синглет, Ы(ОНз) 21,3,35 (1Н, дублет, J 9,5 СП., СНМ(СНз)2, 3,82 (ЗН, сипглет, СНз О), 4,65 (1Н, широкий мультиплет, w 1/2 Н 16 сп.) ч./млн.
П р и м е р 5. Получение цис - 2 - а диметиламино - м - (метоксиметокси) - бензил циклогексанола и малеата транс - 2 - а - диметиламино - м - (метоксиметокси) - бензил - циклогексанола.
Раствор м - (метоксиметокси) - бензициклогексапона (100 г, 4- моль) в эфире (100мл) охлаждают до -5° С в сосуде высокого давления, обрабатывают 50мл диметиламипа (7,5 10 моль), выдерживают при комнатной температуре 60 ч и по каплям вводят под током азота в перемешиваемую суспензию LiAIH4 (20 г) в эфире (1,4л) в течение I ч. Смесь перемеишвают еще 1 ч и затем }1агревают с вертикальным холодильником 2 ч. Охлажденную льдом смесь обрабатывают 3%-нымвод11Ь1м раствором NaOH (100 мл) и фильтруют. Осажденные гверлые вещества промывают кипящим эфиром и iHieauncHiibie фильтраты выпаривают до 1 л.Эфирный слой экстрагируют водой (дважды), затем промывают солевым раствором, суцат КгСОз и выпаривают до образования масла (46 г), состоящего из двух ocnoBiaix компонентов (по Еоказаиям ГЖХ). Масло хроматографируют на глиноземной колонке Woelm (1,5 кг, нейтральной активности, тип .III), проявленной в бензол-гексане (1:1). Бензол-гексановой, бензольной и ранней бензол-эфирной (10%-Hi.ni) фракцией элюируют 25,8 г транс - 2 - а - диметиламино - м (метоксиметокси) - бензил - циклогексанола.
ЯМР (СОС1з): б 2,28 6Н, синглет, Ы(СНз)2, 3,0 Ш,дублет, J Зсп., СНМ(СНз)2, 3,3-3,8 (Ш, широкий мультиплет, СНОН), 3,48 (ЗН, синглет, ОСЬ1з) ,5,17 (2Н, синглет, ч./млн.
Более позд1ше бензол-эф ирные фракции (9:1-1:2) элюируют цис - 2 - а- диметиламино - м - (метоксиметокси) - бензил - циклогексанол.
ЯМР (CDCb): 5 2,1 {6Н, синглет, М(СНз)2, 3,47 (ЗН, синглет, ОСНз) ; 3,37-3,7 частично совпадающие мультиплеты СНОН и CHN(CH3)2 , 5,21 (2Н, синглет, ОСН2 О) ч./млн.
Малеат транс-соединешш с т.пл. 147-148° С кристаллизу бт из ацетон-дихлормета1и. ЯМР (СОС1з): 53,73 (Ш, 1нирокий мультиплег, СНОН), 4,0 (Ш, сиш-лет, J Зсп., СНМ(СНз)2, 5,2 (2Н, синглет, ОСН2О), 6,3 (2Н, синглет, винильный протоканион малеата), 10,75 (ЗН, пшрокий пик W 1/2 Н 24 сп., 3aMeHHeNn.ie протоны) ч./млн.
Найдено,%:С61,74; Н7,77; N3,19 C2,H3iNO,
Вычислено,%: С61,59; Н7,63; N3,42. П р и м е р 6. Получение малеата гране - 2 - (а -диметиламино - м - оксибенз1ш) - Ш1клогексанола. Раствор малеата транс - 2 - а - диметиламино м - (метоксиметокси) - бензил - циклогексанола (6 г) в метаноле (150мл) обрабатывают концентрированной соляной кислотой (по каплям) до рН 2. После 1 ч нагрева с вертикальным-холодильником раствор выливают на лед, содержащий избыток бикарбоната натрия и гидроокиси аммония. Кристаллический осадок (4 г) перекристаллизовывают, получая целевой (форма свободного основания) с т.пл. 220-225° С.
ЯМР (CDCIa): 5 2,2 6Н, синглет, N (СНз) 2 Найдено,: С 72,10; Н 9,43; N 5,47
Cl5H23N02
Вычислено,%:С72,25; Н 9,30; N5,62. Малеат, т.пл. 182-183° С.
Найдено,%: С 62,45; Н 7,42; N 3,82
C,9H27N06
Вычислено,%:С62,45; Н7,45; N3,83. П р и м е р 7. Получение хлоргидрата цис - 2 (а - диметиламино - м - оксибензнл) - пиклогексанола.
Раствор цис - 2 - а - диметиламино - м (метоксиметокси) - бензил - 1ц клогексанола
(10 г) в эфире обрабатывают небольшим избытком
изопропанольното -)аствора хлористого водорола.
Получают липксзеттвердое вещество, которое кристаллизуют с кипящим эфир-ацетоном, затем перекристаллиэовывают из этанол-эфира, а затем из метанол-ацетош, получая целевой продукт с тлл. 263-265° С.
ЯМР (СОС1з): S2,47 6Н, синглет, М(СНз)2
Ч./МЛН.
Найдено,%: с 63,02; Н 8,65; N4,9; С1 12,77
Ci5H24N02CI
Вычислено,%; С 63,03; Н 8,46; N 4,68; С1 12,41.
Примерз. Получение N окиси цис - 2 - (а диметиламино - м оксибензил) - циклогексанола.
Раствор цис - 2 - (а - диметиламино - м -оксибензил) циклогексанола (2,59 г, 1,04 10 моль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (40мл) обрабатьшают при О-5° С раствором «-хлорнадбензойной кислоты (по каплям, 2,14 г, чистота 85%, 1,06 10 моль) в ТГФ 30 мин. Ледяную ванну убирают, затем еще 30 мин раствор адсорбируют на колонне из основной окиси, алюминия (тип I, 100 г) и элнмруют хлороформ-метанолом (3:1). Элюат кристаллизуют из зтанол-гексана в виде полуэханольного сольвата с т.пл. 125-129° С при бурном вьщелении газа.
Найдено,%: С 66,43; Н 9,34; N 5,21
CisHzaNOs 1/2С2Н50Н
Вычислено,%: С 66,63; Н 9,09; N 4,86.
Пример 9. Получение цис - 2 - (а - диметиламинобензил) - циклогексанола и транс - 2 - (а - диметиламинобензил) - циклогексанола.
I Раствор бензальциклогексанона (100 г, 5,39 моль) в эфире (100мл) охлаждают до -5°С толстостенном сосуде высокого давления, обрабатьшают 50 мл диметиламина (7,5 моль) и выдерживают при комнатной температуре 60 ч. Смесь вводят по каплям под током азота в суспензию LiAIH4 (20 г) в эфире (1,3 л) 1 ч, затем перемешивают еще 1 ч и нагревают с вертикальным холодильником 2 ч. Охлажденную льдом смесь обрабатывают 3%-ным раствором NaOH (100мл) и фильтруют. Осажденные твердые вещества промывают кипяпщм эфиром и соединешй1е фильтраты выпаривают до I л. Эфирный слой зкстрагируют (дважды) избытком .разбавленной соляной кислоты, а затем водой. Соединенные водные экстракты снова промывают эфиром, подщелоченным льдом и 50%-ным NaOH, и экстрагируют эфиром (дважды). Эфирные слои промывают солевым раствором, сушат KjCOa и вьшаривают до образования масла (70 г), состоящего из двух основных компонентов. Масло (60 г) хроматографируют на колонке Woelm (1,8 кг, нейтральной активности, тип III), проявленной в бензол-гексане. (1:1). Бензол-гексановой, бензольной ,и ранней бензол-эфирной () фракцией элюируют 34,2 г транс-продукта (свободное основание) с т.пл. 73-75° С.
ЯМР (CDCIj): 52,27 6Н, синглет, М(СНз), 3,05 Ш, дублет, 3 3,5-4,0сп., СНЫ(СНз)2, 3,47 (1Н, широкий мультиплет, СНОИ), 4,04 (Ш,
ш1глет заменяют ОН), 7,35 (5Н, синглет, ароматиеские протоны) Ч./МЛН.
Более поздними бензол-эфирными фракциями (4:1 через 3:2) элюируют 14 г цис-прорукта. (своодное основание) с т.пл. 88-89° С.
ЯМР (СОС1з):.5 2,07 6Н, синглет, М(СНз)2, ,51 (узкий мультиплет, W 1/2 Н 5 сп., СНОН), 3,6 (1Н, дублет, J 10,5 СП., область высокого пика астично совпадает с СНОН мультиплетом) ч./млн.
Фумарат транс-продукта получают из свободноо основания при использовании фумаровой кислоы в растворе ацетона; т.пл. 171-172° С (ацетонтанол).
Найдено,: С 65,40; Н 8,07; N 4,37
Вычислено,%: 065,31; Н7,79; N4,01.
ЯМР (DMSO): 5 2,53 6Н, синглет, N (СНз)2, 3,27 (Ш, ишрокий мульгиплет, СНОН), 3,77 1Н, ублет, J 4, СП., CHN СНз)2 ,6,69 (2Н, синглет, винильные протоны фумаратный анион), 7,45 (5Н, синглет, ароматические протоны) ч./млн.
Хлоргидрат г ис-соединения готовят из свободного основания в эфире с изопропанольным раствором хлористого водорода; т.пл. 227-228° С (адетон-Дихлорметан).
Найдено,: С66,83; Н9,11; N 5,49; С 12,9
CisH24NOCI
Вычислено,%: С 66,77; Н8,97; N5,19; С1 13,4.
ПримерШ. Получение хлоргидрата цис - 2 (а - диметиламино - м - метоксибензил) - циклогексанолпропионата.
Смесь хлоргидрата цис -2- (а- диметиламино м - метоксибензил) - циклогексанола (3 г) в шфидине (15 г) и ангидрида пропионовой кислоты (5 мл) нагревают и перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в разбавленный раствор NaOH и экстрагируют эфиром (дважды). Эфирные слои промывают водой (дважды), сушат КгСОз и вьшаривают. Следы пиридина удаляют азеотропной перегонкой с толуолом. Остаток хрома тофафируют на колонке окиси алюми1шя Woelm (90 г, тип III, нейтральной активности) в гексане. Гексан-бензольной и бензольной фракциями элюируют продукт в форме свободного основания (1 г) в виде бесцветного масла.
Хлоргидрат с т.пл. 226-228° С готовят из изопропанольного раствора хлористого водорода и эфир-гексанового раствора свободного основания при бурном вьщелении газов (ацетон-гексана).
Ж 1730, 1595см-.
Найдено,: С64,18; Н 8,54; N 3,82; С1 9,68.
Ci9H3oN03NCI
Вычислено,%: С 65,12; Н8,50; N3,94; С1 9,96.
П р и м е р 11. Получение малеата диацетата цис 2 - (а - диметиламино - м - оксибензил) циклогексанола.
Смесь хлоргидрата цис - 2 - (а - диметиламино м оксибензил) - циклогексанола (1,5 г), уксусного ангидрида ( 5 мл) ипиршшна (15 мл) нагревают, вьщерживают ночь при ком1 атной leMiiejiaiype,
выливают в разбавленный раствор NaOH и экстрагируют эфиром (дважды). Эфирные слои промьшают водой (дважды), сушат и вьшаривают. Следы пиридана удаляют азеотропной перегонкой с толуолом, полученный маслянистый осадок кристаллизуют в виде малеата в ацетоне. Затем после двух перекристаллизадий из ацетон-гексана получают вещество ст.п д. 152-15 5° С. , ИК1765, 1725см .
ЯМР (СОС1з): 5 2,05 (ЗН, синглет, СНзСО), 2,33 (ЗН, синглет, СНзСО); 2,7 (6Н, синглет, N(CH3)2H, 4,3 1Н, дублет, J 12 сп., СНМ(СНз)2, 4,45 Ш, мультиплет, СН(ОСОСНз)1 6,3 (2Н, синглет, синильные протоны малеатный анион) ч./млн.
Пример 12. Получение малеата ацетата цис 1- 2 - (а диметиламино - м - оксибензил) - циклогексанола.
Малеат цис 2 - а - диметиламино - м -(метоксиметокси) - бензил - циклогексанола (1,8 г) переводят в свободное основание и ацетилируют уксусным ангидридом (5 мл) и пиридином (15 мл) свыше 48 ч при комнатной температуре. Смесь выпивают в разбавленный раствор NaOH и
зкстрапфуют эфиром. Эфирные слои промьшают водой (дважды), солевым раствором, сушат N82804 и вьшаривают. Следы пиридина удаляют азеотропной перегонкой с толуолом, затем обрабатьшают в растворе ацетона небольшим избытком изопропанольного раствора хлористого водорода (). Через 15 ч ацетон выпаривают и остаток распределяют между эфиром и разбавленным раствором NHa + NaHCO3. Эфирный экстракт промывают солевым раствором, сушат Na S04 и отделяют. Остаток обрабатьгеают избьттком малеиновой кислоты в этилацетате, раствор удаляют и кристаллизацией из ацетон-гексана выделяют веш;ество с Т.ПЛ. 158-160°С.,, .
ЯМР (CDCIз): б 2,04 (ЗН, синглет, СНзСО), 27
j.6H, синглет, Ы(СНз)2, 4,14 12Н, дублет, Т
ilO,5cn., СНЫ(СНз)2, 4,5 Ш, мультиплет, V/1/2
Н6 СП., СН(ОСОСНз), 6,25 (2Н, синглет, винильный малеатный а1шон) ч./млн.
Найдено,%: С 61,77; Н 7,44; N 3,52
C2,H29NO,
Вычислено,%:С61,90; Н7,17; N3,44. Пример 13. Получают соединения аналогично примерам 2 и 5.
Соединение
Цис - 2 - (а - диметил-аминобензил) - циклогексанол
Транс -2- (а- диметиламинобензил) - диклогексанол
Цис 2 - а - диметиламино-и - (метоксиметокси) бензил - циклогексан
-2- а- диметиламино -и - (метоксиметокси) бензил - циклогексан
Цис - 2 - (м- хлор-с - - диметиламбензил) - циклогексанол
Транс - 2 - (м хлор - а - диметиламинобензил) - циклогексанол
Цис -2- а - этилметиламино м - (метоксиметокси) - бензил -цикпогексанол
Транс - 2 - а - этилметиламино - (метоксиметокси) - бензил Циклогексанол
Цис - 2 - м - (метоксиметокси) -а - (1 - пирролидинил) - бензил -циклогексанол
Т.пп. основания и/или соли, °С
Основание 88-89,5, хлоргидрат, 227-228 (дихлорметан-ацетон)
Основание, 73-75, фумарат, 171-172 (этанол-ацетон)
Фумарат, 167-168 (полуацетонат, ацетон-гексан )
Малеат, 125-127 (этилацетатгексан)
Хлоргядрат, 140-145 (изомерная смесь)(эфир)
Хлоргидрат, 207-208 (изомерная смесь) (СН2С12 -эфир)
Фумарат, 155-157 (метанолэфир)
Малеат, 138-140 (метанолэфир)
Фумарат, 149-150
И i
Транс -2- (метоксиметокси) а (1 пирройиданил) бензил щжлогексанол
Цис - 2 м- (метоксиметокси) -с, (морфолино) бензил щйслогексанол
Транс -2 (метсяссиметокси) - а - (морфолино) - бензил -циклогексанол
Ifuc -2 диметиламино - о (метоксиметокси) - бензил днклогексанол
1ранс - 2 - а- димегшшмино - о (метоксиметокси) - бензил) нрклогексанол
Цис (бензилметиламиио) -лг-(метокс1 1етокси)-бензил s ЦИК логе ксанол
Транс - 2 - {«- (бензилмешпамин м - (метоксиметокси) бензил Н55клогексанол
{ис - 2 - (л - хлор -а- днметйлгмшк ензял) - цюслогексанол
Транс - 2- (п - хлор - о - диметилямЕэдобензйл) - циклогексанол
iijJKMepH. Получение хлоргидрата цис - 2 (а дамегаяа}йино - м - оксибензил) - циклогексаиожа.
Цис - 2 - а - диметиламино м (метоксименжсм) бензил - циклогексанол (260 г) в виде сусдгешяш а ТГФ (1,5л) обрабатывают изопропаОзеданение
Ifuc - 2 - (а - диметиламиио - и -оксибензил) - циклогексанол
Транс -2 - (а - диметиламино -п -оксибензил) - циклогексанол
Цис -2- (а- этиламино - м
оксибензил) - циклогексанол
Транс -2- (а- этияметиламино -м - оксибензил) - циклогексанол
Цис - 2 - м - окси - а (1 - пирролиди1шл) - бензил Циклогексанол
12
Малеат, 117-118
Фумарат, 170-172
Малеат, 126-127
Малеат, 125-126 (метанол-эфир)
Малеат, 134-135 (метанол- эфир)
20
Хлоргидрат, 230-232 этанол (смесь изомеров), этанол-эфир
Хлоргидрат, 120-125 (метанол (смесь изомеров), метаирл-эфир
нольным раствором хлористого водорода (300 мл, 4,65 и), получают прозрачный раствор, из которого
на следующий день кристаллизуют целевой продукт
(230 г).
Пример 15. Получают соединения аналогично
примерам 6 и 7.
Т.Ш1. основания и/или соли, ° С
Хлоргидрат (1/3 НзО), 159-163 (эфир)
Хлоргкдрат (ЬЗНгО) 130-135 (эфир)
Хлоргидрат (полугидрат), 85 (эфир), бурное выделение газа
Хлоргидрат (полугидрат) ,85-90 (эфир), бурное выделе1ше газа
Хлоргидрат, 238 (метанол-эфир), бурное выделение газа
Гране - м - окси-а-(1 - пирролидинил) - бензил -циклогексанол
Цис - 2 - (м - окси - а - морфолино бензил) - циклогексанол
Транс - 2 - (м - окси - а -морфолинобензил) - циклогексанол
Цис -2- (а- диметиламино- о -оксибензил) - циклогексанол
Транс - 2 - (а - диметиламино -о - оксибензил) - циклогексанол
Цис - 2- (а- бензилметиламино -м - оксибензил) - циклогексанол
Транс -2- (а - бензилметиламино -м - оксибензил) - циклогексанол
Цис - 2- (м- окси - а - метил-аминобензил) - циклогексанол
Транс - 2 - (м - окси - а - метил аминобензил) - циклогексанол
Пример 16. Получение цис- 2- м- (метоксиметокси) - а метиламинобензил -циклогекса1юла.
Смесь цис - 2 а - бензилметштамино - м -(метоксиметокси) - бензил - циклогексанола (324,6 г, 6,68 10 моль), метанола (300 мл), 10% - ного Pd/C (4 г) и уксусной кислоты (5 мл, ледяная, 8,75 10 моль) гидрируют при комнатнсй температуре при давлении водоррда 1,4-3,35 кг/см. После фильтрации смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между эфиром и избыточным раствором NaOH. Эфирный экстракт промывают солевым раствором, сушат Naj SO4 и вынаривают. Остаток кристаллизуют из эфир - ТГФ, получая продукт (12 г) с Т.НЛ. 87-89°С:
ЯМР (СОС1з): 52,27 (ЗН, синглет, NHCHa), 3,45 (ЗН, синглет, ОСНз), 3,72 (Ш, явный синглет, W 1/2 Н, Зсп.,) 4,15 (1Н, мультицлет, W 1/2Н бен.), 5,12 (2Н,синглет,ОСН2О) ч./млн.
Найдено,%: С 68,98; Н 9,21; N 4,88
Cl7H2sN03
Вычислено,%: С 68,78; Н 9,02; N5,01 Малеат, т.пл. 152--154° С (ацетон-гексан). Найдено,%: С 60,98; Н 7,41; N 3,48
С,бН25МОзС4Н404
Вычислено,%: С60,74; Н7,39; N3,54.
Фумарат транс - 2 - Л1 - (метоксиметокси) - а метиламинобензкл) - циклогексанола (1,5 моль фумаровой кислоты на 1 моль соединения), т.пл. 147- 148° С (мета поп-эфир) , готовят выше)ка:зан11ым метолом.
Фумарат, 227 (метанол-эфир), бурное выделение газа
Хлоргидрат,247 (этанол), бурное выделеш е газа
Бумарат, 230 (метанол), бурное выделение газа
Малеат, 145-146 (этилацетат)
Малеат, 150-151 (этилацетат эфир)
Хлоргидрат (НгО), 239-240 (ТГФ), бурное выделение газа
Основание, 207-209 (ацетон - ТГФ)
Хлоргидрат,. 263-265 (метанолацетон), бурное выделение газа
Хлоргидрат, 232-232,5 (метанол-эфир)
П р и м е р 17. Аналогично nptnvtepy 16, заменяя уксусную кислоту соляной (отсутствует лабильная кислотная метоксиметоксигрупла), готовят хлоргидрат чранс - 2 (м - оксиметнламннобензил) щпслогексанола с т.пл. 232-232,5° С (ацетон) и Хлоргидрат цис - 2 - (л - окси - а - метиламинобензил) - циклогексанола с т.пл. 263-265°С (метанол- эфир).
Пример 8. Получение цис - 2 - (л; - метокси- а - метиламинобензил) - циклогексанола.
Хлоргидрат цис - 2 - (м - окси - а - метиламинобензил) - илклогексанола (1 г) в метаноле обрабатывают и:йытком эфирного диаэометана 2 дня при комнатной температуре. Раствор выпар1шают и остаток распределяют между эфиром и разбавленным раствором NaOH. Эфирный экстракт промывают солевым раствором, сушат N82804, обрабатывают изопроцанольным раствором хлористого водорода и получают Хлоргидрат с т.пл. 222-223° С (метанол- эфир).
Найдено,%:С63,05; Н8,45; N5,01; С1 12,57
CisHzsNOj-HCI
Вычислено,%: С 63,03; Н 8,46; N4,9; С1 12,41.
Аналогично получают фумарат транс - 2 - {м адетоКси - а - метиламинобензил) - циклогексавола с т.пл. 142-155° С (попуищрат иэ ацетона) .
П р и м е р 19. Получение d - цис - 2 - (а Диметиламино - м - оксибензил) - циклогексанола
и I - цис - 2 - (а - д мeтилa ниo - л( - пксибензил) циклогексанола. Теплый раствор 2R : 3R - винной кислоты (/,5 г, 5 10 моль) и цис 2 - (а - диметиламино-/; - оксибензил) : циклогексанола (12 г, 4,82 10 моль) в этаноле (100 мл) разбавляня кипящим ацетоном до 900 кш, фильтруют до получе1шя прозрачного раствора, затравляют изомером с положительным вращением плоскости поляризаоди и выдержетают при 25° С 20 ч. Полученное кристаллическое твердое вещество (7 г) дважды перекристаллизовьгеают из этанол-ацетона, образуя d 4(uc - 2 - (а - диметиламино - м - оксибензил) циклогексанол, 2R : 3 R - тартрат моноаиетонового сольвата (4,9 г), т.пл. 198-200°С, а +45,53° (с 1,05; МеОН). ЯМР указывает на то, что продукт является частичным сольватом ацетона даже после интенсивной суихки. Раствор (3,7) полученной соли в воде подщелащвают смесью (1:1) насыщенного раствора аНСОз и 1 ощентрирова1шого NH4OH, а основание экстрагируют дважды эфиром. Эфирные экстракты промьшают солевым раствором и сущат NajSOii. Удаляя растворитель, получают кристаллическое вещество (1,89 г), часть которого перекристаллизов.шают из ацетон-гексана, вьщеляя d - цис - 2 - (а - диметиламино - м - оксибензил) -ииклогексанол с т.пл. 191-193° С, +45,21° (с 1,074; МеОН). Найдено,%: С 72,28; Н 9,40; N 5,58 CisHjsNOa Вычислено,%: С 7,25; Н9,30; N5,62. Хлоргидрат с т.пл. 255-257° С при бурном выделении газа, +14,70° (с 1,045; МеОН), получают обработкой основания в эфире изопропанольным раствором хлористого водорода и растиранием остатка с кипящим ацетоном до получения кристаллов. Найдено,%: С 62,66; Н 8,46; N 4,92; С1 12,52 CisHiaNOj- HCI Вычислено,%: С 63,03; Н 8,46; N4,9; С1 12,41. Часть соединения, вновь преобразованная в свободное основание, имеет +43,3°, указывающее на отсутствие рацемизации. Фильтраты ацетонэтанола, оставшиеся после отделения 2 R : 3 R тартратов, соединяют, освобождают от растворителя и остаток распределяют между эфиром и смесью насыщенного раствора ЫаНСОз и концентрированного NH40H. Водный экстракт промывают эфиром (дважды) и соединешаю эфирные экстракты промывают солевым раствором, сушат N82804 и освобождают от растворителя. Раствор остатка (6,0 г, 2,4 10 моль) в теплом этаноле (100мл) обрабатывают 2S : 3S - винной кислотой (3,75 г, 2,49- 10 моль), разбавляя кипящим ацетоном (900 мл), фильтруют и вьщерживают при 25° С 60 ч. Вьщеленное кристаллическое твердое вещество (6,8 г) дважды кристаллизуют из этанол-ацетош, получая I - цис - 2 - (а - диметиламино - м оксибензил) - циклогексанол, 2 S : 3 S - тартрат моноацетонового сольвата (4,5 г) с т.пл. 198-200° С, а 5 -45,70° (с 0,965; МеОН), Раствор 3,7 г полученной соли в воде подщелаивают смесью (1:1) насыщенного, раствора NaHCOa и концентрированного , а основание экстрагируют дважды эфиром. Эфирные экстракты промывают солевым раствором и сушат N82804. Удаляя растворитель, получают кристаллический остаток (1,75 г). Рекристаллизацией части из ацетон-гексана выделяют d - цис - 2 (а диметиламино - м - оксибензил) - циклогексанол с Т.ПЛ. 191-193°С, -46,92° (с 1,061; МеОН). Найдено,%: С 72,54; Н 9,73; N 5,68 CisHjjNOj Вычислено,%: С 72,25; Н9,30; N 5,62. Хлоргидрат с т.пл. 25 5-257° С при бурном выделении газа, а -15,31° (с 1,067; МеОН), получают обработкой основания в эфире изопропанольным раствором хлористого водорода и растиранием остатка с кипящим ацетоном. Найдено,%: С 62,90; Н8,57; N4,93; С1 12,00 CisHjsNOz-HCI Вычислено,%: С 63,03; Н 8,46; N 4,90; С1 12,41. Часть хлоргидрата, вновь преобразованная в свободное ocHOBaiffle, имеет а - 45,86°, указывающее на отсутствие рацемизации. П р и м е р 20. Получение малеата цис - 2 - (а диметиламино - м - этоксибензил) - циклогексанола. Смесь цис 2 - (а - диметиламино ; м - оксибензил) - циклогексанола (6,6 г, 2,5 10 моль) и порощкообразного К2СОз (10 г, 7,2 10 моль) в теплом этаноле (30 мл) обрабатывают (по каплям) раствором этилйодида (2,2мл, 4,3 г 2,75-10 моль) в этаноле (15мл) 20 мин. Смесь нагревают с вертикальным холодильНИКОМ 90 мин, выпаривают и остаток распределяют между эфиром и водой (рН водной фазы 11-12). Эфирный слой промьтают водой, солевым раствором и сушат N32 804. Выпаривая эфир, получают маслянистый остаток в виде малеата с т.пл. 166-167°С (этанол-эфир). Найдено,%:С64,19; Н7,94; N3,63 Cj 1 Нз, N06 Вычислено,%: С 64,10; Н 7,94; N3,56. П р и м е р 21. Получение малеата цис - 2 метокси - а - (м метоксиметоксифенил) - N, N диметилциклогексанметиламина и хлоргидрата а диметиламино - (цис 2 метоксициклогексил) - м крезола. Цис - 2 - а - диметиламино - м (метоксиметокси) - бензил - циклогексанол (5,9 г, 0,02 моль) в ТГФ (100 мл) обрабатывают при комнатной температуре и в атмосфере азота 1,6 М бутиллитием (12,5мл, 0,02 моль) 1ч. Смесь охлаждалась до -70° С и обрабатывают 30 мин раствором метилйодида (1,25 мл, 0,02 моль) в ТГФ. П р и м е р 22. Получение d - цис (а диметиламинобензил) - циклогексанола и I - цис - 2-(а - диметиламинобензил) - циклогексанола. Теплый раствор цис 2 - (а - диметиламинобензил) - циклогексанола (38,16 г, 0,167 моль) ияблочной кислогы (22,8 г, 0,17 моль) в метаноле (200 мл) разбавляют 600 мл эфира и кристаллический осадок перекристаллиэовывают до постоянного вращения плоскости поляризации (Spas из метанол-эфира) и получают I - малат d - цис 2 (а -диметиламинобензил) - циклогексанола (15 г) с т.пл. 195-196°С, а +15,2° (с 1,006; МеОН). Найдено,%: С 62,44; Н 8,43; N 3,98 C,9H29N06 Вычислено,%: С 62,11; Н 7,96; N3,82. Часть вещества, вновь преобразованная в свободное основание, имеет М +53,2° (с 1,057; МеОН). Фильтраты от 1-малатных перекристаллизации перемецшвают в воде и эфире и подщелачивают NaOH, эксфагируют, высуишвают, выпаривают и получают 28 г остатка, который растворяют с d-яблочной кислотой (17 г) в горячем метаноле (200 мл) и разбавляют эфиром (600 мл). Кристаллический осадок перекристаллизовывают 3 раза из метанол-эфира, получая d-малат I - - 2 (а -диметиламинобензил ) - цикяогексанола Т.ПЛ. 195,5-196,5° С, а -15,8° (с 0,9095; МеОН) . Часть, вновь преобразова1даая в свободное основание,имеет oi -53,6° (с 1,049; МеОН). П р и м е р 23.11олуче1ше хлоргидрата цис 2 - окси - а - (метил - 3 - метил - 2 -бутениламино) - бензил - циклогексанола. Смесь цис - 2 - м - (метоксиметокси) - а метиламинобензил - даклогексанола (2,5 г, 8,95. 10 моль), бикарбоната натрия (1,2 г, 1,43 10 моль) и 1 - хлор - 3 - метил - 2 - бутена (1,05 г, 1 10 моль) в диметилформамиде (40 мл) нагревают с вертикальным холодильником при перемешивании 4 ч, затем отделяют и органический остаток обрабатывают в ночи смесью ТГФ (30 мл) и изопропанольного раствора хлористого водорода (2,5 мл). Кристаллический осадок перекристаллизовыва{от из ацетона и получают продукт с т.пл. 202-203° С при бурном выделешш газа. Найдено,%: С 66,72; Н 9,15; N 3,97 CigHigNOa- HCI Вычислено,%:С67,14; Н 8,90; N,4,12 П р и м е р 24. Получение цис - 2 - (а -диметиламинобензил) - циклогексанола, эпи- цис -2 - (а - диметиламинобензил) - циклогексанола, транс - 2 - (а - диметиламикобензил) - циклогексанола, транс - 2 - (а - димeтилa шнoбeнзил) циклогексапола и эпи - транс - 2 (диметиламинобензил) - циклогексанола. Раствор бензальциклогексапона (68 г) в эфире (80 мл), содержашлй диметиламин (36 мл), хранят в бомбе Парра 1 месяц, затем всю смесь восстанавливают избытком LiAIH4 и получают продукт, описанный в примере 9. Маслянистый продукт (47 г) аб сорбируют на окись алюминия (200 i), добавляют к колонке окиси алюмишя (1,8кг, Woelm, тип III, нейтральньп) и элюируют сначала гексановыми фракциями, содержащими повыи енное количество оензола, затем tJciiio.noM и бензолом, содержагцим повыщешюе количество эфира. Соедипе1шя элюируются в следующем порядке: транс - (гексан бензольные фракции), эпи ipanc - (бензольные фракции), эпи - цис - и цис - 2 (а - диметиламинобензил) - 1шклогексанол (бензол-эфирные фракции). Цис- и грднс-формы аналогичны продуктам примера 9, эпи - цис -форма аналогичная продуктам, полученным в примере 21. Эпи - транс фракцию (12,8 г) нагревают с небольщим избытком фумаровой кислоты в ацетоне, получая кристаллический осадок в виде фумарата с Т.ПЛ. 177-180°С (этанол). ЯМР (DMSO : 5 2,48 6Н, синглет, N (СНз) г 3,35 (Ш, щирокий мультиплет, СНОН, 4,23 1Н, дублет, j 8 CO., CHN (СНз) 21 ч./млн. Найдено,%: С 65,75; Н 8,08; N 3,93 C,,H,,NO, Вычислено,%:С65,31; Н 7,99; N4,01. П р и м е р 25. Получение хлоргидрата цис 2 - (циклопропилметил) - метиламино - м оксибензил - Ц1 клогексанола. Смесь цис - 2 м (метоксиметокси) - а метиламино) - бензил - циклогексанола (2,5 г, 8,95 -10 моль) и хлорангидрвда щпслопропанкарбоновой кислоты (2,0 г, 1,91 . 10 моль) перемепшвают в двухфазную систему, состоящую из раствора КгСОз (100мл) и ClbClj (60мл). Через 6ч орга1гический слой отделяют, вьщаривают и получают бесцветное масло, которое нагревают с вертикальпым хологщльншсом в ТТФ-зфире (120мл; 1:1) с LiAlbU (1,0 г) в течение ночи. Охлажде1шую льдом смесь обрабатывают 5 мл NaOH и фильтруют. Орга1шчески11 слой выпаривают и остаток в ТГФ (15мл) обрабатывают зтанольным раствором хлористого водорода (5мл), продукт (1,7 г) кристаллизуют в течение ночи, т.пл. 228° С при бурном выделении газа из метанол-эфира. Найдено,%: С 66,69; Н 8,7 1; N 4,11 CigHjiNO HCi Вычислено,%: С 66,34; Н 8,66; N 4,30. Пример 26, Получещ{е цис - 2 - (а (диметиламино - м оксибензил) - цнклогексанола. Смесь м - (метоксиметокси) - белзалышклогексанона (30 г, 1,21; 10 моль) в эфире (40мл) нафевают с диметиламином (25 мл, 4 моль) в толстосте}щом сосуде высокого давления дня при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме, остаток разбавляют эфиром (100 мл) и растворители вновь удаляют в вакууме для ликвидации последних следов диметнламина. Остаток в ТГФ (60 мл) в тече1ше 40 мин при О- 10° С вводят в перемеишваемьш 1 М раствор ТГФ--борана (150мл, 1,5- моль) в атмосфере азога. Температура реакщюнной смеси в течеии ; 2 ч достигает комнатной, затем смесь охлаж.чакп до -- ) и обрабатывают Q7o - ным воппым laciBopoM ТГФ (8,1 млводы,81 мл 4,5 -10 35 мл 4,3 н.изопрЬпанольного раствора хлористого водорода. Разложение промежуточных аминоборанов характеризуется медленным вьщелением водорода в слабой экзотермической реакции. После затравки цис - 2 - (а - диметиламино - м оксибензил) - циклогексанола хлоргидратом начинается медленная кристаллизация продукта (19,5 г). Хлоргвдрат растворяют в воде и обрабатьшают избыточным раствором NH40H и NaHCOj, а выделяемое свободное основание экстрагируют в эфир. Эфирные экстракты вьшаривают, растирают с гексаном, содержащим небольшие количества ТГФ, и получают цис - 2 - (а - диметиламино - м оксибензил) - циклогексанол (15 г) с тлл. 142° С. П р и м е р 27. Аналогично примеру 1 получают м - (метоксиметокси) - бензальциклогептанон с Т.КИП. 175° С/0,8 мм рт.ст. и бензальциклогептанон с т.кип. 137-143° С/0,8-0,9 мм рт.ст. П р и м е р 28. Аналогично примеру 5 получают малеат цис - 2 - а - диметиламино - м (метоксиметокси) - бензил - циклогептанола с Т.Ш1. 123-125° С (этилацетат-эфир) и хлоргидрат цис - 2 - (а- димешламинобензил) - циклогептанола с т.пл. 159-160 С (изопропанольный эфир). Пример 29. Получение фумарата цис - 2 (диметиламино - м оксибензил) - 1 - метилциклогексанола. Раствор м - (метоксиметокси) - бензилциклогексанона (100 г, 4 моль) в эфире (100мл) охлаждают до -5° С в толстостенном сосуде высокого давления, обрабатывают диметиламином (100 мл) и вьщерживают ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь вьшаривают, остаток растворяют в эфире, промывают водой (2 раза) и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (дважды) и водой. Соединенные кислотные экстракты промывают эфиром и подщелачивают ледяным раствором (аОН. Экстракцией эфиром вьщеляют 96,5 г I диметиламиноаддукта. Аддукт (96 г) в эфире (400 мл) выливают в 3 М раствор бромида метилмагния в эфире (250 мл) в течение 30 мин, нагревают с вертикальнымхолодильником 90 мин и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После обработки 75 мл ледяного насыщенного раствора NN4СН основной продукт (50 г) выделяют так же, как диметиламиновый адцукт и хроматографируют на окиси алюминия (1,7 кг, Woelm, тип III, нейтральной активности). Бензол-гексановой и бензольной фракциями элюируют транс - 2 - а - диметиламино - м - (метоксиметокси) - бензил - 1 - метилциклогексанол (соединение N 1) в виде масЛа. ЯМР (COCIj): 5 82,05 6Н, синглет, N(CH3)j ,1,12 ЗН, синглет,СНз-С(ОН) ч./млн Бензолом с повышенным содержанием эфира элюируют {(«с - 2 - а - диметиламино - м - (метокси метокси) - бензил - 1 - метилциклогексанол (соединение N 2) в виде масла. ЯМР (COCIj): 5 82,26 J 6Н, синглет, Ы(СНз)2 1,15 ЗН, синглет,СЕЬС(ОН) ч./млн. Стереохимия этих соединений основана на ЯМР ОС1з-пиридиновых продуктах дегидратации, поазывающих, что соединение № 1 позволяет полуать исключительно Л - олефнн, тогда как соедиение №2 дает А -олефин в качестве основного родукта вместе с небольшим количеством А - соеинения. Гранс-соединение № 1 в результате кислотого гидролиза дает транс - 2 - (а - диметиламино - оксибензил) - 1 - метилциклогексанол с .пл. 151-153° С, фумарат, т.пл. 177-179° С. Дис-соединение №2 (10,0 г) в ТГФ (50мл) обрабатьшают изопропанольным раствором хлористого водорода (12,5 мл,4,7 н.) и вьщерживают в течение нот. После вьшаривания растворителя остаток растирают с аммиаком и эфиром. Эфирньш экстракт пр мьшают водой, солевым раствором и сушат N82804. Испарением растворителя получают высококристаллический цис 2 - (а - диметиламино - м - оксибензил) - 1 - метилциклогексанол с Т.ПЛ. 175-177° С, фумарат, т.пл. 199-203° С (с разл.). Найдено,%: С 62,92; Н 7,69; N 3,88 Cl6H2sNO2C4H4O4 Вычислено,%: С 63,30; Н 7,70; N 3,69. ЯМР (DMSO) 82,2 6Н, синглет, М(СНз)2, 0,65 ЗН, синглет СНз С (ОН) ч./млн. Формула изобретения производных бензиламина Способ получения общей формулы (I) R, где R - водород или метил; R, - водород, низший алкил или алкилкарбонил;R2 - низший алкиламино-, N-низший алкил- N - метиламино-, N фен (низший) алкил - N метиламино-, N - низший алкенил - N - метиламино1 - пирролидинил-, 4 - морфолино-, N - циклоалкилметил - N - метиламино- и N - кето - N - низший алкил - N - метиламиногруппа; X - водород, ОКСИ-, низшая алкокси-, низшая алкоксиметокси-, или низший алкилкарбонилоксигруппа или галоген; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) где R2, X ИИ имеют указанные значения, восстанавл1тают, например, гшбораном с последующей, в случае необхош)мосгч, (терификакией по21лученного карбинола или в случае получения срединений формулы (I), где R - метил, соединение общей формулы (II) обрабатывают метилпроизводным реактивом Гриньяра с последующей, в случае необходимости, этерификацией полученного метил-5 22 карбинола и выделением целевого продукта в виде основания или соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: Патент США № 2767185, кл. 260-268, 1956.
