Способ получения транс-1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2-[2-(2-тиенил)-винил]пиримидина памоата Советский патент 1991 года по МПК C07D239/06 A61K31/506 A61P33/10 C07D333/24 C07D409/06 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения транс-1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2 2-(2-тиенил)винил пиримидина памоата - биологически активного соединения, применяемого в медицине в качестве высокоэффективного антигельминтного препарата.

Известен способ получения близких по строению к транс-1,4, 5,6-тетрагидро- 1-метил-2- 2-(2-тиенил)винил пиримидину памоату солей циклических амидинов, заключающийся во взаимодействии спиртовых растворов циклических |амидинов с органическими и неоргани ческими кислотами с последующим вьщелением образовавшейся соли путем концентрирования спиртового раствора либо добавлением диэтилового эфира к спиртовому раствору продукта реакции и перекристаллизацией из метанола. Этим способом бьт получен и транс-1,4,5,6-тетрагидро-1-мeтил-2 2-(2-тиeнил)винилjпиpимидин памоат

(пирантель памоат).

I

Для достижения фармакопейной чистоты требуется дополнительная очистка, солей циклических амидинов,заключакщаяся либо в многократной кристаллизации из метанола, либо в растворении в смеси метанола и этанола и последующем концентрировании раствора. Недостатками известных способов получения и очистки пирантеля памоата являются невозможность получения целевого продукта в мелкодисперсной форме без использования дополнительного механического размола на специальной мельнице, большой расход растворителей, используемых для крис |таллизации целевого продукта, и труд ность их регенерации. Целью изобретения является получение мелкодисперсного продукта и ;упро1цение технологии его получения. Поставленная цель достигается, описываемым способом получения тран 1 ,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2- ;2- тиeнил)винилJ-пиримидина памоата путем взаимодействия его основания с памоевой кислотой в диметилформамиде, полученную соль из раствора осаждают водой, образовавшийся кристаллический продукт перекристаллизоБывают растворением в диметилформаМИДе .при температуре 20-130 С и мас совом соотношении памоат:диметш1формамид 1:6,7-7,3, раствор охлаждают до 20-25°С и вводят со скоростью 0,02-0,03 об. HVMHH в низший алканол , охлажденный до О - ( + 10)С и взятый в объеме, в 3-3,5 раза превышающем объем диметилформамида. Отличительными признаками предлагаемого способа являются осуществление взаимодействия транс-1,4,5,6тетрагидро-1-метил-2- 2-(2-тиенил) винилП пиримидина с памоевой кислотой в диметилформамиде, осаждение получе ной соли из раствора водой, перекрис таллизация образовавшегося продукта растворением в диметилформамиде при температуре 120-130С и массовом соотношении памоатгдиметилформамид 1:6,7-7,3, последующее охлаждение раствора до 20-25°С и введение его со скоростью О,02-0-,03 об.ч./мин в низший алканол , охлаткденный до О - ( + 10)- С и взятый в объеме, 3 3,5 раза превьш1ающем объем диметилформамида. Осуществление описываемого спосо ба позволяет получить мелкодисперсный целевой продукт (2-4w) фармакопейной чистоты и упростить технологию его получения за счет исключения стадии размола. Замена растворителя на стадии получения транс-1,4,5,6-тетрагидро-1метил-2- 2-(2-тиенил) вин ил пиримидина памоата (спирта на диметилформамид) позволяет в 7-10 раз сократить объемы, упростить регенерацию и сократить потери растворителей. Пример 1. Получение технического транс-1,4,5,6-тетрагидро-1метил-2-(2-( 2-тиенил) винил пиримидина памоата. Растворяют 121,9 г (0,52 моля) сырого основания транс-1,4,5,6-тетрагиАро-1-метил-2- 2-(2-тиенш1)винил пиримидина (с содержанием основного вещества 83%) в 1300 мл диметилформамида при и прибавляют при размешивании 194,2 г (0,5 моля) памоевой кислоты. Образовавшийся темный раствор нагревают в течение 20 мин до 130 С и добавляют 1400 мп воды.Через некоторое время при охлаждении начинается выпадение кристаллического осадка. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают промывают на фильтре 500 мл водного диметилформамида (2:), затем 1500мп воды, 500 мл спирта и высушивают в вакууме при 60-30 0 в течение 3 ч. Получают 245,5 г (83%, считая на памоевую кислоту) желтого кристаллического транс-1,4,5,6-тетрагидро-1метил-2- 2-(2-тиенил)винил пиримидина памоата, т.пл. 257-262 С (разл. при плавлении на приборе Boetius, внесении вещества при 230С,нагревании за 10 мин до и последующем нагревании со скоростью l С/мин). Полученный продукт имеет дисперсность 13-32 U, по всем остальным показателям соответствует требованиям американской Фармакопеи. Содержание основного вещества по данным алкалиметрического титрования 100,4%, основания (УФ) 97,5%, памоевой кислоты (УФ) 66,7% (теоретическое содержание 65,4%). Найдено,%: С 63,39; Н 5,24; S 5,26; N 5,00. Ц4Нго 20бЗ. Вычислено,%: С 63,67; Н 5,03; S 5,39; N 4,71. Приме р 2. Получение мелкодисперсного транс-1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2- 2-(2-тиенил)винил пиримидина памоата. В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снаб.женную мешалкой, термометром и капельной воронкой. 5 загружают 450 мл спирта R ОН (R-CgH или СН(011)2), охлажденного до 0-(+10)с, и при перемешивании прик пывают со скоростью 0,02-0,03 об.ч. /мин раствор 20 г технического пира теля намоата в 140 мл диметилформамида, полученный при нагревании до 120-130 С и затем охлажденный до комнатной температуры. После оконча ния прикапывания перемешивают еще 30 мин, осадок отфильтровывают,пром вают 80 мл соответствующего спирта и сушат до постоянного веса. Из маточника регенерируют исходные растворители (см.пример 3). Пример 3. Регенерация растворителей после получения мелкодисперсного пирантепя памоата. В кругл донную колбу емкостью 1 л, снабженную дефлегматором (длиной 25 см), загружают маточник из примера 2.На .кипящей водяной бане отгоняют соот|ветствующий спирт, собирая фракциюj указанную в табл.1. Нагревание продолжают на масляной бане, промежуточную фракцию присоединяют к после дующим фракциям (до т.кип. 145 150 С), из остатка отгоняют димети формамид, собирая фракцию 150-153 0 (табл.3). П р и м е р 4. Реакцию проводятаналогично примеру 2, используя для растворения технического пирантепя памоата 130 мл ДМФА. Потери продукта составляют 16%. И р и м е р 5. Реакцию проводят аналогично примеру 2 с той разницей что используют 400 мл спирта; при этом потери пирантеля памоата составляют 17%, размер частиц продукт 3,5-4,3 мкм. П р и м е р 6. Реакцию проводят аналогично примеру 2, но ДМФА-раствор пирантеля памоата прибавляют со скоростью 0,.05 об.ч./мин. Размер частиц полученного пирантеля памоата 3,5-6,8 мкм. Для подтверждения высокой антигельминтной активности полученного по описываемому способу мелкодиспер ного пирантеля памоата была исследо вана его эффективность в сравнении с пирантелем памоатом, полученным кристаллизацией из водного диметилформамида. 2 Препарат испытывали при ниппостронгилезе белых мьшей по известной методике. Препараты вводили однократно в дозе 10 мг/кг веса животного на 10-ый день после заражения и вскрывали животных на третий день после начала лечения. Учитывали интенсэффективность путем сравнения числа нематод в опытной и контрольной tpynпах. В опыте использовали по 15 20 животных. Сравнительная эффективность пирантеля памоата, который приготовлен кристаллизацией из водного диметилформамида (величина частиц 18-32М) и мелкодисперсного пиран- . теля памоата, полученного предлагаемым способом, при ниппостронгилезе белых мышей представлена в табл.2. Из табл.2 видно, что эффективность мелкодисперсного препарата, полученного по описываемому способу,в 2 раза выше эффективности препарата,приготовленного кристаллизацией из водного диметилформамида. Исследование токсических свойств препарата йоказапо, что препарат малотоксичен и соответствует ;по данному показателю стандартному образцу (см. табл.3). Преимуществом описываемого способа в сравнении с известным является то, что способ позэоляет исключить одну стадию - стадию размола целевого продзпста и тем самым из процесса производства пирантеля памоата исключается стадия, связанная с повьппенной взрывоопасностью воздушной взвеси мелкодисперсного порошка. Кроме того, описываемый способ позволяет осуществить регенерацию используемых органических растворителей (диметилформамида и алканолов ) так как они имеют значительные различия в температурах кипения, благодаря чему удается осуще сгвить их разделение и регенерацию с высоким выходом (82-91%). Описываемый способ позволяет резко сократить объем используемых растворителей и тем самым значительно увеличить съем целевого Продукт с единицы объема аппаратуР

«) я s t;

1C

te

H

П)

H cd О

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-1,4, 5,6-ТЕТРАГИДРО-1-МЕТИЛ-2- 2-

ft s

с

О

и о « о р. ш и а

S

: ч

О)

2

к ta ffi cu

1Я

t; ч

«

0)

t- s p. о

ю н

о.

g

X

о га PJ

Сравнительная эффективно памоата при ниппостронги мьппей

ПрепаратПирантель памоат полученный кристаллизацией из водного диметилформамида (дисперсность 18-32)

Пирантель памоат,полученный по предлагаемому

способу .

(дисперсность 2-4 |W)

Контроль (препарат животным не назначали)Острая токсичность моата на белых мышах

Препарат

Пирантель памоат крупнодисперсныйПирантель памоат мелкодисперсный

Таб