алкиламинорадикал, а в качестве ааместителг агома углерода в кол це - агом галогена или низший алкил,; или их солей. Способ заключается Б том, что соедине ние общй4 формулы 2 5 HgN-t-f «Y CHgSY где защищенная карбоксВгруппа, такая как сложный бензиловый или силиловый эфир или триалкиламмониевая соль; V иТ,имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой обшей формулы 3 RgCHOOOH и Rj имеют указанные значения или с ее реакционноспособным функциональ ным производным в присутствии конденсирующего средства, такого как карбодиимид или оксазолиевая соль, в инертном органич ком растворителе при минус 40 - плюс последующим выделением продуктов в св бодном виде или в виде соли. Из солей соединений общей формулы 1 можно назвать, например, соли щелочных металлов (соли натрия и калия), соли амм ния, зйгем соли щелочноземельных метал- ,лов (соли кальция), соли с органическими основаниями, такими как амины, например N -этилпиперидин, прокаин, .дибензиламин, ( -дибензилэтилэтилендиамин, алкиламин или диалкиламин, а также соли с аминокислотами, например аргинином или лизином. Содержащие свободную основную группу, например аминогруппу, соединения общей формулы 1 образуют кислотно-аддитивные соли с органическими или неорганическими кислотами:. К таким солям относятся, например, гидрогалогениды, а име но гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, а также другие соли минеральных кислот, такие как сульфаты, нитраты, фосфаты и подобные соединения, алкил- и моноарил- сульфонать (эгансульфонаты, голуолсульфонаты, бензолсульфонаты и им подобные Ьоединения), а также другие органические кислотные соли, такие как ацетаты, тартра ты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбинаты и подобные соединения. Соли соединений общей формулы 1 мо.гуг быть гидратированными. Процесс гидра-so
тнрования можно осуществлять в процессе
описано раньше, в ине этном растворителе. способа получения или он может протекать постепенно в результате проявления гигроскопических свойств первоначально безводной соли соединения оощей формулы 1. Перечисленные низшие алкильные, алкенильные и алкоксильные остатки содержат до 6 атомов углерода. К таким алкильным остаткам относятся, например, метил, этил и т. д. К алкенильным остаткам отнс ря7С 1, например, винил, аллил и др. К алкоксильнык сютаткам относятся, например, метокси-, нэтокси- и подобные остатки. Выражение циклоалкил обозначает циклические углеводородные группы с 3-7 атомами углерода, например, циклопропил, циклогексил и т. д. Соединения общей формулы 1 могут быть получены в виде оптически:, чистых изомеров, а также смесей изомеров. Защита карбоксильного остатка b общей формуле 2 может быть осуществлена, например путем перевода в легко отщепляющийся сложный эфир, а именно бензиловый или силиловый сложный эфир (например, гриме , тилсияиловый сложный эфир), или же путем СОЛ& образования с неорганическим или третич- - ным органическим основанием, таким как триэтиламин. В качестве реакционноспособных функциональных производных кислот общей формулы 3 применимы, например, хлориды, бромиды и фториды, ангидриды, особенно смещанные с сильными кислотами ангидриды, реакционноспособные сложные эфИры, например сложный Ч .-оксисукцинимидэфир, и амиды, например имидазолиды. Реакцию взаимодействия соединения общей формулы 2 с кислотой обшей формулы 3 или ее реакционноспособным функциональным производным осуществляют известным способом. Так, например, свободную кислоту общей формулы 3 можно конденсировать с одним из перечисленных сложных эфиров общей формулы 2 с помощью карбодиимвда1 такого как дициклогексилкарбодиимид, в инертном растворителе(этиладетаг, ацето нитрил, диоксан, хлороформ, хлористый метилен, бензол или диметилформамид с последующим отщеплением сложноэфирной группы. Вместо карбодиимидов в качестве средств конденсации можно использовать также и оксазолиевые соли, например Ы этил 5-фенилиаооксаэолий-3-сульфонат. Согласно другому варианту взаимодейсгию подвергают соль кислоты общей формуы 2, например триалкиламмониевую соль, реакционноспособным функциональным пронаводным кислоты общей формулы 3, как
например)В одном из приведенных растворителей.
По завершении взаимодействия соединения обшей формулы 2 с соединением общей формулы 3 отшепляют защитную группу, Если защитная группа представляет собой бензило.вую (бензиловый сложный эфир), ее можно отщепить каталитическим гидрированием, например, с помощью катализатора на основе благородного металла, например палладия Q на угле. Если защитная группа представляет собой силиловую (силиловый сложный эфир), ее очень легко отщепить обрабЪтксй продукта реакции водой. Если же карбоксильная группа кислоты общей формулы 2 защищена пос- is редством солеобразования (например, с триэтиламнном), отщепление такой солеобразую щей защитной группы может быть осуществлено обработкой кислотой при Сравнительно низкой температуре, например приблизитель но при О-1О С. В качестве кислоты этом используют, например, соляную, серну фосфорную или лимонную кислоту. Соединения обшей формулы 3, содержащие асимметричный атом углерода, обычно образуются в виде рацемических смесей. Разделение таких рацематов на оптически активные изомеры производят известными способами. Так, например, из рацемических смесей могут бь1ть получены диасгереомеры с применением оптически активного агента расщепления, например оптически активног основания, такого . -(1-нафтил)этил. амин или с1.-метилбензиламин, который может взаимодействовать с карбоксильнсА ,рруппой. Полученные диастереомеры разделяют посредством селективней кристаллизации с последующим переводом в соответствующие оптические изомеры. Правовращающий изомер соединения общей формулы 1 может быть получен либо известным способом, например фракционированной кристаллизацией соли, а именно соли кальция, расщепляют соединение общей формулы 1, полученное в виде смеси изомеров, и выделяют желаемую правовращающую форму, либо соединение общей формулы 2 подвергают взаимодействию с соединением обш.ей формулы 1 в правовращающей форме или же реакционноспособным функциональным производным соединения общей формулы 3, причем последний способ является предпочтительным. П р и м е.р 1. Получение натриевсй соли {7Тг )-3-U {1,4,5,6-теграгидро-4-: -этил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил)гно1 метил (1-Н-тетразол-1-ил) ацетамйдо} -3-цефем-4-карбонов(й кислоты. 1,28 г тетразол-1-уксусной кислоты растворяют в смеси 50 мл тётрагидрофурана и 5 мл диметилформамида. Раствор обрабатывают при минус 20 С подряд 1,18 мл N-метилморфолина и 1,4 мл изобутилового сложного эфира хлормуравьиней кислоты с последующим размешиванием при минус 10 - минус 2О С в течение 20 мин. Затем добавляют ледяной раствор в 5О мл воды соли, полученной из 3,85 г 7-амино3-дезацетокси-З- (1,4,5,6-тетрагийро-4этил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио}цефалоспорановой кислоты и 1,4 мл триэтиламина. Смесь ЗО мин размешивают при ОС и 1 час при 2 Ос. После этого смесь концентрируют в вакууме, ввдную фазу подкисляют 5 мл 2 н. солянсй кислоты, при этом желаемый продукт оседает в виде сырой кислоты. Последнюю отфильтровывают с отсасыванием, промывают большим количеством тилацетата, растворяя затем в диметилформамиде. Раствор обрабатывают2 н.раствором натриевсй соли 2-этилкапроновой кислоты с последующим разбавлением этанолом и простым эфиром, при этом выпадает требуемая сырая натриевая соль (3,3 г). Для очистки сырую натриевую соль растворяют в 2О мл воды, обрабатывая затем 60 мл этанола, после чего выпадает темная смола, которую удаляют. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают этанолом и простым эфиром, получая 2,3 г (44,5%) требуемой чистой натриевсй соли в виде светло-бежевого порошка, т. пл. 21О°С (с разложением); {tiL °-v23° (с 0,824, в воде). П р и м е р 2. Получение натриевой соли (7 R )-3- (l,4,5,6-тeтpaгидpo-4-этил 5,6-диoкco-ac-тpиaзин-3-ил)тиo метил J -7-р Н)-2-оксигексанамидоЗ -З-цефем-4карбоновой кислоты. 4,4 г 7-амино-З-дезацетокси-Зj( 1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо-астриазин-З-ил) тиoJцeфaлocпopaнoвoй кислоты растворяют в смеси 44 мл воды и 44 мл ацетона при О С путем добавления 2,5 г бикарбоната калия с размэшиванием. Затем по каплям вводят при О С, размешивая, 3 г хлорангидрида (Д )-2-дихлорацетокси-к-капройовой кислоты (т. кип. 75-7б С/О,5 ммрт.ст) в 30 мл ацетона. Смесь затем 2 час размешивают при О С и 1 час при 2О С. Аце- тон отгоняют из отфильтрованного раствора при 30 С под пониженным давлением. Водный раствор размешивают 45 мин, доводят рН -его до 9,5, добавляя карбонат калия, затем экстрагируют дважды этилацетатом и доводят рН до 1,5-2,0 Зн. серной кислотой. По экстрагировании этилацетатом с добавлением диметилформамида этилаце- татный раствор несколько раз промывают 1О%-ным раствором хлористого натрия, вы- сушиваюг сульфатом магния и выпаривают при 25 С и пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл изопропанола и обрабатывают 12 мл 2 н. раствора натриевой соли 2-этилкапроновсй кислоты в изопропаноле. Требуемую сырую натриевую соль отфильтровывают с отсасыванием, повторно выделяют осаждением из воды /изопроланола и высушивают при пониженном давлении. Чистую натриевую сйль получают в вида бежевого порошка, выход 56%; т. пл. от183°С (с разложением),,2° (с 1,00,в воде). П р и м е р 3. Получение натриевой ол (7,151 ).-Зг-| (1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6 Дйоксо-ас-триазин-3-ил) тиотметил5-7- -|( Т)-2-окси.-4-метилвалерамидо.-3-цефем 4-карбоновой кислоты. ЭТУ соль получают аналогично П Тймеру .2 из 3,5 г 7-амино-З-Дезацетокси 3- . ( 1,4,5,6-тетрагидро-4-э тил-5,6-диокс о-ас триазин-3-ил) тиу цефалоспорановой: кислоты и 2,4 г хлораигидрида (Т )-2-дихлорацетоксиизокапроновой кислоты, т. кип. 63-64 С/ 1О,2 мм рт. ст. Выход полученного продукта 51%; т. пл. от 180 С (с раз ложением); dl 6,0° (с 1,00, в воде), П р и м е р 4. Получение натриевой сол (7R)-3-5 {1,4,5,6-тетрагидро.-4-этил-5,6 диоксо.-ас-гриазин-3-ил)-тиоЗметил -7-( Т1 )-2-окси-2-циклогексилацетамидо1 3-це фем-4-карбоновой кислоты. Эту соль получают аналогично примеру 2 из 3,9 г 7-амино-З-дезацетокси-З--fC 1,4,5,6-те трагидр о-4-этил-5,6-ди оке о-ас- -триазин-3-ил) тио цефалоспорановой кислоты и 2,9 г ( Т )-2-дихлорацетокси-2-циклогексилацетилхлорида (т. кип. 105-107 С/ /0,5 мм рт. ст.). Выход полученного продук 37%; т. пл. от 190 С (с разложением); ,8°(c 0,50, в воде). П р и м е р 5. Получение натриевой соли (7Т )-3-| (1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-ди оксо-ас-триазин-3-ил) ти й метилj-7.2-(2-фурил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоно вой кислоты. . 3,85 г 7-aминo-3-дeзaцeтoкcи-3- (,4,5,6-тeтpaгидpo-4-этил-5,6-диoкco-ac-триазин-3-ил) тио,цефалоспорановой кислоты растворяют в смеси 4О мл воды и 4О мл ацетона с добавлением 2,4 г би- карбоната калия, размешивая при О С. В этот раствор по каплям добавляют при минус 5°С раствор 1,45 г 2-(2-фурил) ацетилхлорида в 15 мл ацетона, смесь Зчас размешивают при минус 5 С и 1,5 ча при 20 С. Раствор два раза экстрагируют этилацетатом, водную фазу подкисляют при О С 3 н. серной кислотой до рН 2. По экстрагировании этилацетатом с добавлением диметилформамида этилацетатный . раствор трижды промывают 1О о-ным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением при 25 С. Остаток растворяют в метаноле и обрабатывают 8 мл 2 н. раствора натриевой соли 2- этилкапроновой кислоты в изопропаноле. Желаемую сЬфую соль осаждают диэтиповым эфиром, отфильтровывают с отсасыванием, промывают ДИЭТИЛОВ.ЫМ эфиром и перекристаллизовываюг из воды с добавлением ацетона. Получают бежевый порошок, выход 43%; т. пл. от 18О С (с разложением). 18,4 (с 1,0, в воде). П р и м е р 6. Получение натриевой сойи (7{)-3-|(1-амино-1,2 дигидро-2 оксо-4-пиримиди1нил) гио метил|-7| 2-(3-сипнонил) ацетамидо -3-цефем-4-ка боновой кислоты. Эту соль получают аналогично примеру 1 из 9,5 г сиднонип 3-уксусной кислоты и 21,4 г 7-амино-З-дезацетокси-З(1-aминo-l,2-дигидpo-2-oкcoпиpимидин-4- ил) тио цефал осп эр ановой кислоты, выход 9,7 г (32%); т. пл. от 200°С (с разложением); dL. 61,3° (с 0,5, в воде). П р и м е р 7. получением натриевой соли (71)-3-| (1,2,5,6 тетрагидро-2метил-5,6-диокео-ас-триазин-3-ил) метил|-7- 2-( 1-Н-тетразол-1-ил) ацетамидoj-З-цефем-4-карб оновой кислоты. Эту соль получают аналогично примеру 1 из 2, 95 г те тразол-1-уксус ной кислоты и 8,55 г 7-амино-З- ( 1,2,5,б-тетрагид-ро-2-метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио -цефалоспорановой кислоты; выход 4,65г (40%); т. пл. Й2О-230°С (с разложением)} ,6°(c 0,321, в воде). TI р и м е р 8. Получение натриевой соли (7F)-7-( К )-миндальамидр-3-5 (1,2, .5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-аиоксо-астриазин-3-ил) тио метил}-3-цефем-4-карбо. новой кислоты. Эту соль получают аналогично примеру из 9,25 г хлорангидрида 1) -О-дихлорцетилминдальной кислоты и 11,1 г 7-амис -3-деэацетокси-3-(1,2,5,6-тетрагидрс -метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тис ефалоспорановой кислоты, выход 4,3 г 27%); т. пл. 200-210 С (с разлоением); 66,8 (с 0,296, в вое). П D и м е р 9. Получение натриевой оли (7Я )(3-сицнонил) адетамидо 3-Ш1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6иоксо-ас-триаэин-3-ил) тяр метил -3ефем карбоновой кислоты. 3fy сояь получают аналогично примеру йф,76 г сиднонил-3-уксусной кислоты 14,95 г 7-амино-З-дезацетокси-З- р, 1,2,5,6-те трагидр о-2-ме ти л-5,6-ди скс 0- ае-триааин-3-ил) тиоЗцефалоспораиовОй кислоты, выход 7,0 г (33 %); т. пл. от 2ОО С (с разложением); ГЛЗ 25,5° {с 0,227). Пример 10. Получение динатриевой соли (7 R)-7- (PS )-2-сульфо-2-фенилацетамидоД-3- |(1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-диЪксо-ас-триазин-3-ил) тиoJмeтил -3-цефем-4-каобоновой кислот(з1. 9,О7 г натриевой соли (7R)-7- (KS)-2 -бром-2-фенилацетамидо1-3- 111,4,5,6-тетр гидро-4-этил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) гио}метил}-3-цефем-4-карбоновсй кислоты растворяют в 100 мл воды и обрабатываю затем 2,8 г сульфита натрия. Раствор 4,5 час размешивают при 25 С, затем подкисляют 2 н. солянсй кислотой до рН 2. Выпавший продукт отфильтровывают н выбрасывают. Фильтрат сразу же дваждь экстрагируют этилацетатом по 100 мл. Этилацетатные экстракты тоже, удаляют. Водную фазу, содержащую требуемый продукт, концентрируют в вакууме при 40 G до приблизительно 30мл и хроматографиру- ют на колонке из 400 г амберлита ( Л/п5елXAD-2); величина частиц ЗОО-ГоООмк Ctie Выход продукта 1,0г (10,6%), т.пл. от 23О (с разложением); ,о (с 0, во П р и м е р 11. Получение натриевсй соли (7R)-3-j . (l-aминo-l,2-дигидpo-2oкco-4-пиpимидинил)тиolмeтил -7- 1.2-(1гтвтразолил) ацетамидо.-3-цефем-карбон1 всй кислоты. Эту соль получают аналогично примеру 1 из 6,4 г (1-тет зазолил) уксусной кислоты и 17,75 г 7-aминo-3-дeзaцeтoкcи-3 (l-aминo-l,2-дигидpo-2-oкc6пиpимидий-4тио |цефал осп орав овой кислоты, выход 8,0 г (33 %); т. пл. от 19О С (с разложением) Пример 12. Аналогичным способом получают перечисленные дальше натриевые соли: {7Т)-3-|(1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо-ас-триазин-З-ил) тио метил J (2-тиенил) ацегамидоЗ-З-цефем-4 ,,v . - .. , - .) (2.-Tweimni адетакшдо -3-цефем-4-к арб он овей кислоты, т. пл. 200-205 °С (с разложением).Ш|,7° (с О,592,в воде), выход 2,8 г f54,l%)f (7|)-3-( 1,4,5,6-тетрагидро-4-аллил-5,6-диоксо-ас-триазин-З-ил) тиоДметил г (2-тиенил} ацетамидо -3-цефем-4карбоновой кислоты, т. пл. 18О С (с разл. жeниeм),d -jl- 19,7° (с 0,376,в воде), выход 3,О г (36,8%); (7Н)-3-Ц (1,4,5,6-тетрагидро-4-бугил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио.}метил -7- {2-(2,тиенил) ацетамидо1-3-цефем-4-кар6оно- вой кислоты, т. пл. 160 С (с разложением), dj-j, Ч-17,6°( с О,640, в воде); выход 3,0 г. (35,7 %); (7К)-3-|(1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-метоксиэтил)-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио метил (2-тиенил) ацетамидоД -3-цефем-4-кар5оновой кислоты; сД. -п (с О,28О, в воде), выход 2,0 г (23,8%); (7К)-3-{ (1,4,5,6-тетрагидр.о-1,4-диметил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио метил (2-тиенил) ацетамидо -3цефем-4-карбоновсй кислоты, 9,55 (с 0,461, в воде), выход 4,6 г (58,0%); (71)-3-|(1,4,5,6-тетрагидро-1,4-диэтил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тио метил (2-тиенил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 175 С (с разложением), 10,2° (с 0,547 в воде), выход 5,5 г (65,7%); (7Т)-3- U (1,2,5,6-тетрагидро-1-этил5,6-диоксо-ас-триазйн-З-ил) тио метил5-7 2-(2-гиенил) ацетамидоЗ- З-цефем-4-карбо-. новой кислоты; т. пл. 210 -215 С (с разло., жением),,85°(с 0,181, в воде), вы ход 7,0 г (52,6%); (7$)-7-метокси-3-.(1,4,5,6-гетрагидро-4-метил-5,6-ди оке о-ас-триазин-3-ил) тио метил (2-тиенил) ацетамидо - . 3-цефем-4-карбоновсзй кислоты; с } +54,6 Y. .. f f f fl .«... .. . « r / 0,308, в воде.), выход 1,0 г (15,9%), (71)-3-i (l-этил-l,2-дигидpo-2-oкco4-пиримидинил) тио метил}-7- 2-(2-тие нил) ацетамидо.1-3-цефем-4-карбоновой кис,лоты; т.пл. 190°С (с разложением),dLjp 58,(с 0,570, в воде), выход 3,2 г (65,3 %); (7Я)-.3-| С1-бутоксиЬ1,2-дигидро-2- « оксо-4-11Иримидинил) тио метилУ-7- 2-(2тиенил) ацетамидр -3-цефемг-4-карбоковсй кислоты,с{ j,° -83,6° (с О,85О, в воде), выход 3,8 г (70%); (7R)-3-Ц (l-бyтoкcи-l,2-дигидpo-5метил-2-ОКСО-4-пиримидинил) тио2метил}, v-o-(l 4-ДИмeтил-l,6-дигидpo-6окс1.2-пиримидинил) гиоЗметили7- 2-(2-тие,-j нил) ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 200-210С (с разложением), :5° :т5(с 0,348, в воде), выход 1,35 г (26,3 %); (7Т)-3-| (1-этил-1,4-дигидро-6-метил-сж:со-2-пиримидинил) тио}метил5-7-/211г(2-тиенил) ацетамидо -3-цефем-4-карбон1 ,вой кислоты; т.пп. 170 С {с разложением), d.Tj)-i4,4 (с 0,333, в меганоле), выход 3,2 г (40,4 %). (7,1)-7-(2-цианацетамидо)-3-|(1,4,5, 6-те трагидр о-4-этиЛ-5,6 - ди оке о-ас-триазин 3-ил) гио1метил -3-цефем-4-карбоновсй кис лоты,М° 4: 7,85° (с- 0,1785, в воде), выход 3.3 г (26,8 %), (7R)(1,4,5,6 -тетрагидро-4-э1-ил-5,6-диокс1 -ас-триазинил) тиотметилj-7-С(.)миндальамидо | -3-цефем-4.карбоновой О,5ОО, в воде). кислоты,,6 (с выход 1,7 г (16,8 %); (7Ti )-7-t (Я)-2-амино-2-фенилацетамидо -3- (1,4,5,6- тетрагидро -4-этил-5,6-диОксо-ас-триазнн-З-ил) гио метил -- -3-цефем-4-карбоновсй кислоты, т. пл. 180°С (с разложением),,3 (с 0,276, в диметилформамиде), выход 4,19 г (40,5 %), (7ft )-3-Ц(1,4,5,6-тетрагидро-4-этил-5,6-диоксо-ас-триазин-З-ил) тио метил з - (5-оксо-1,2,3-оксадиазолидин-3-ил)--ацетамидо -3-цефем-4-карбонов ей кислоты, т. пл. 210 С (с разложением),,9 (с 0,380, в воде ), выход 3,3 г (31 %), -7т,ч о JT/11 о г, (7К)-3-{ 1-амин.1,2-дигидро-2-оксо. .4-пиримидинил) тиоЗметил|-7- 2-(2-тиенил) ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислаты; Г ™п ДоPT J5 rln 00,,, (с 0,439, в воде), выход 4,1 г (40,2%), t7rt г(Г/-1оггчЛ (7R)-3- (1,2,5.6-тетрагидро.2-метил5,о-диоксо-ас-триазин-3-ил) тиojмeтилJ -7-Г2-(2-тиенил) ацетамидо1-3-цефем- - . гч. -карбоновей кислоты, т. пл. 18 С (с разле. жением),,3° (,45О, в воде), выход 5,8 г (56 %); (7i)-3-J (1,2-дигидро-1-метил-2-оксо4-пиримидйнил) тио |метил}-7- 2-(2-тиенил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, т, пл, 18б°С (с разложением),,7° (с 0,6О4, в воде), выход 6,3 г (62,4%), (7R)-3-{ (1,2-дигидро-1-метокси-2-оксо-4-пиримидинил) тиоЗметил}-7-f2-(2- , -гиенил) адетамидо -3-Цел|)ем-4 кавбоновсА кислоты, г.пл. 175-180 С (с разложением/, ,6 (с 0,338, в воде), выход 6,3 г (61,2 %); (7р )--3-(1-этокси-1,2-дигидро-2-ок- .. - ,. ,,..--.-„,- т. со-4-пиримидинил) THoJ метил|-7- 2-(2-тие нил) аце тамид оЗ-З-цефём-4-карбон овей кислоты, т. пл. 18О°С (с разложением)(°
12 4,2(с 0,525, в воде), выход 3,5 г (44 %); (7R)-3-| (1,6-дигидро-1-метил-в-оксо3-пиридазинил) тио метил -7-{.2-(2-тиенил) ацетамидо}-3-цефем- -ка рбоновой кислоты, т. пл. 215 С (с разложением), (с О,332, в воде), выход i,f) г (66,7 %); (7R)-7- ( R)-2--aмннo-2-(п-oкcифeнйл) ацетамидо |-3-4 (4--этил-1,4,5,6- те трагидр о-5, б-диоксо-ас-гриазил-З-нл) тио}метил(3-цефем-4-карбоновая кислс raj т. пл. от 200 С (с разложением), ,8° (с О,3 в диметилформамиде), выход 5,7 г (23 %); l7R)-3- i (4-этил-1,4,5,6-теграгидро-5,6-диоксо-ас-триазин-З-ил) тио метил 5-7- 2-(4-пкридилтио), ацегамидо -З-цефем4-карбОновой кислоты; т. пл. От 205 С (с разложением),ЩрЗб,2 (с 0,5, в воде), выход 1,9 г (26 %), , (7Н)-3-{(4-этнл-1,4,5,6-теграгидро-5,6-диоксо-ас-триазин-3-йл)тио метил.. -7 -(2-пиразол-1-ил-ацетамидо)-Зцёфем -4-карбоновой кислоты, т. пл. от (с. разложением), выход 4,0 г (51%), (7К)-3-|(1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-1-метил-симм -триазин-4-ил) тиотметилJ (7R)-3-i (1-этил-5-хлор-1,2-дигидро2-оксо -пиримидинил) тио1метил -72(2 йенил) ацетамидоа-З-цефем-4-карбсь. ой кислоты, т. пл. ot 185с (с pacvnoжением),,2° (с - О,394. в воде), „..„Q., ос; 1(42 %) ВЫХОД С),О Г 4i Tol, (7B)-3 j (1-диметиламинс 1,2-дигидр . -.r;, 2-оксо-4-пиримидинил)тио}метил -7- -(2тиенил) ацетамидо -3-цефем-4-карбоно&ой кислоты; т, пл. от 165 С (с разложекием) ,2 (с 0,557, в воде), выход 2,4 г (57 %); ( 7Я) -3-1 (3-хлор-1,6-дигидро-1-мвтил-оксо-4-пиоидазиннл) тиоЗметил}-7 2-(2-тиенил/ ацетамндо -3-иефем-4-кар6)Эковой кислоты; т. пл. 2 5-230 С (с раэожением), 5,35° (с 0,522, в воде), выход 4,7 г (44 %)V (71l)-3-Ц (l,2нaигидpoi-l,6-димerил-2oкco-4-пиpидил) тио мегил -7- 2-(2-гиеНИ л) аце тамид оТ -3-цефе м-4-к арБ он ов ой ислоты; т. пл. 178-185 С (с разложением). °46,2° (с 0,353, в воде), выход 3,0 г (31 %), (7Н)-3-|(4-этил-1,4,5,6-тетрагидро,6-диоксо-ас-триазин-3-ил) тиоДмегил -7- (2-фенилацетамидо)-3-цефем-4-карбонсжой кислоты; т. пл. 19О-2ОО С (с разло)жением),А.Зу, 19,8 (с 0,339, в воде), выход 2,и rl21 %); (7;R)-3.- l (1-этил-1,2-дигидро-2-окс -3-пиразинил) тиоЗметилз.(2-тиенил) ацетамидо -3-цефем-4-kap6otJOBDfi киспогы 12,2 (с О,5 в воде), выход 5,0 г {65 %).
Формула и а.обретения
Способ получения производных 3-цефем- 10 -4-карбоновсй кислоты обшей I ,
1 ИЗ НСОЭТ -J-Г % О Т OH2$Y соон где R -атом водорода или метоксигруппа/ R,- цианогруппа, алкил , циклоалкил С„-С-,, фенил, оксифенил, 2г-фурил, 2-ти нил, 1-пиразолил, 1-тетразолил, 4-пири цилтио- или З-сиднонилгруппа; атом водорода, окси-, амина- или сульфогруппа, причем R - пиридилтио группа, если I, - атом водорода; Y - неароматический N -замещенный при одном ,или нескольких атомах углерода 2-оксо-4-пиридиниловый остаток или неароматический замещенный, по меньи1ей мере, при одном из атомов, азота или, по меньщей мепе при одном атоме углерода 2-оксо-4-п -римидинил, 4-оксо-2-пиримидннил-, 3-оксо-6-пиридааинил-, 3-оксо-5-лиридазинил, 2-оксо-З-пиризанил-, 5,6-аиоксо-ас-триазин-3.-ил- или 2,4-диоксо-1,3,5-триазин-6-илостаток, причем в качестве заместителя атома азота в кольце может быть низший алкил, низший алкенил, низший алкок, сил, низший алкокси- низший алкил, амино- или дн-низший алки лам и корадикал, а в качестве заместителя атома углерода в кольце - атом галогена или низший алкил, их солей. Отличающийся гдеЯ-- защищенная карбоксигруппа, таая как сложный бензиловый или силиловый фир или тр|1алкиламмониевая соль; У и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотсй бщей формулы 3 RgOHCOOH К.ч где . 3 имеют указанные значения, или с ее реакшюнноспособным функциональным производным в присутствии конденсирующего средства, такого как карбоди|#имид или оксазолиевая соль, в инертном органическом растворителе при минус 4Оплюс 5 С, защитную группу отщепляют путем гидрирования в присутствии катализатора из благородного металла, при помощи гидролиза Б од ей или пугем обработки кислотой при 0-10 С с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент по заявке США №2075615, л. с О7Б 501/06, 05.11.73.
