Способ получения 2-циклопропилхромонов или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D311/22 A61K31/352 A61P37/08 

лопропилхромонов или их солей, соеди™ нение формулы Я (0)л-В2 Н (1Н-Б5 где R, R2, Ry и л имеют указанные значения, или его соль подвергают взаи модействию сметилидом диметилсульфоксониявсреде инертного органического .растворителя,выбранного из группы,вклю чающей диметилсульфоксид, диметилформамид и диоксан, или их смеси, при 20-50°С и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде сложного эфира, или в виде соли, или при желании соль переводят в кислоту или при желании кислоту переводят а соль, или при желании соединение формулы I, где R - атом водорода, переводят в соединение -формулы I, где R - .низший алкил, или при желании соединение формулы I, где R-, - низший алкил, переводят в соединение формулы I, где р - атом водорода. Соединения формулы I могут иметь цисг или т ран с-конфигурацию (предпочтительно транс-конфигурацию/. Циклизацию проводят в присутствии кислотного катализатора, например хлористоводородной , иодистоводородной, серной или муравьиной кислоты. , Соединения формулы I характеризуются противоаллергической активностью и могут использоваться в качестве препаратов для предотвращения и лечения всех заболеваний аллергической природы, например бронхиальной астмы аллергического ринита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматозов. Про-: тивоаллергическая активность соединений формулы I подтверждается при проведении теста на пассивную повышенную чувствительность кожного покрова (теста из ППЧКП) крыс, проводимого в соответствии с методикой Goose, 3 , and Blair A.M..N., a также при пе роральном ведении. В таблице представлены величины активности, полученные в ходе теста на ППЧКП крыс после перорального введения для ряда соединений формулы 1 в сопоставлении с известным противоаллергическим препаратом кромолин-натрием (синоним Disodium СгоmogEycate - DSCG). Значения активности выражены для величины Kg, определенной как дозировка активного соединения, способйая снизить на половину активность сыворотки, используемой для сенсибилизации В где В - дозировка соединения-антагониста, мг/кг; DR - коэффициен т дозировки (,антилогарифм расстоянии между логарифмическими функциями эфсоекта дозировки для сыворотки при н.зличии и в отсутствии антагониста ). Величина Kg в данном случае пр 1нята потому, что она не зависит как от дозировки препарата, так и от концентрации реагента, используемого для сенсибилизации. Чем ниже значение Kg, тем выше противоаллергическая активность. Примечание: К 13 23-транс-6-карбокси-8-пропил-2-| 2-(2-метилфенил )-циклопропил -хромон;К 13262 транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-фенилциклопропил )-хромон; К транс-6-карбокси-8-пропил-2- 2-(3-метоксифенил)-циклопропил -хромон;К 13 5б-транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил )-циклопропил -хромон.

К 134 915

К 13 5615

Кромолиндинатрий15

,5б 5,62 200 5.995 Противоаллергическая активность определялась по подавлению 3flE - опо- . средствованиой ППЧКП в соответствии с методикой Goose 3., и Blair Л. M.l.N, при использовании антител, выработанных у крыс в соответствии с методикой Mota 3 , I пипипо J оду. Испытуемые соединения предписывалк:ь перорально за 15 мин до введения антигена ( для каждой дозировки t использовали кмнимум 6 животних }, Для соединения формулы I оценивали семисуточную индикативную острую токсичность после перорального приема. Например, для соединения К 13262 наблп далась LDj, kQO мг/кг для крыс. Кроме того, соединения формулы I обладают противоязвенной активностью Это подтверждается подавлением вызванных стрессовыми состояниями язв у крыс, подвергающихся ограничению подвижности в водяной ванне при АО мин в соответствии с методикой, описанной Takag К. и nkabe S. Соединения формулы I обладают также бронхорасширительной активностью (устраняют бронхоспазмы, вызванные введением морским свинкам гистамина. Соединения I вводят обычным путем, например .перорально и парэнтерально, при суточной дозировке предпочтительно 0, мг/кг, или с помощью ингаляций при суточной дозировке 0,5-100 мг (предпочтительно 0, мг jили местно, например, в виде крема, содержащего 0, мг (предпочтительно 1-2 мг ) активно дей ствующего начала на 100 мг крема. Ха рактер фармацевтических препаратов, содержащих соединения формулы I, вместе с Фармацевтически прие 1лемыми носителями или разбавителями зависит от метода введения. Препараты составляют обычным путем с применением обычных ингредиентов. Например, соединения формулы I вводят в виде водных или масляных растворов Или суспензий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль. Для перорального приема Фармацевтические препараты.содержащие соединения формулы I, приготавливают в виде таблеток, пилюль или желатино вых капсул, которые содержат активное вещество вместе с разбавителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; сма ками, например кремнеземом, тальком. 6 стеариновои кислотой, стеаратом магния или кальция, и/или полиэтиленгликолями; или они содержат также связующие, такие как крахмалы, желатины, метилцеллюлоза, карбЬксиметилцёллюлоза, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; распадающиеся вещества, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, крахмальный гликопят. натрия; газирующие смеси; красители; подсластители} смачивающие вег ества, такие как лецитин, полисорбитн, лаурилсульфаты; и в общем случае нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в 4 apмaцeвtических препаратах. Указанные фармацевтические препараты приготавливаот известным путем, например с помощью смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или пленками. Для лечения аллергической астмы соединения формулы t вводятся путем ингаляции. Соответствующие препараты представляют собой суспензию и/м раствор активного ингредиента, предпочтительно в виде соли, такой как натриевая соль, в воде и предназначены для введения с помощью обычного распылителя. Кроме того, препараты могут использоваться в виде суспензии или раствора активного ингредиента в обычном сжиженном пропелленте, таком как дихлордифторметан или дихлортетрафторэтан, и предназначены для введения с помощью находящегося под давлением баллона, т.е. аэрозольной упаковки. Если медикамент нерастворим в пропелленте, требуется добавление совместного растворителя, например этанола, дипропиленгликоля, изопропилмиристата,, и/или поверхностно-активного вещества в полученный состав с целью суспендирования медикамента в среде пропеллента. К подобным по верхностно-активным веществам относят например, неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лецитин. Соединения формулы Г также применяются в виде порошков с помощью распылительного приспособления, в этом случае тонкоизмельченные частицы порошков активного ингредиента смешиваются с разбавителем, таким как лактоза. Кро(«ю того, соединения формулы t предписываются для введения с notV3щью подкожных или внутривенных инъе ций. Соединения формулы Т находят применение в составах для местного наружного нанесения, например в виде кремов., лосьонов или паст, с целью лечения дерматологических заболеваний. Для подобных составов активный ингредиент смешивается с маслоподоб ными или эмульгирующими воспринимающими средами. Пример 1. Метил-3-валероил- -оксибензоат (9 г), растворенный в безводном бензоле (100 мл } и пиридине (10 мл), вводят в реакци -: взаим действия с 2-фенилциклопропил-1-карбонилхлоридом при комнатной температуре 20 ч. Органический раствор промывают разбавленной НС, 5 NlHCOj и водой, затем упаривают до сухого остатка.в вакууме с получением масла (,17 г), которое растворяют в 2-бу таноле (150мл и реагируют с безвод ным г ) в ходе перемешива ния при температуре киления с обратным холодильником 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в лед с водой и экстрагируют этилацетатом после нейтрализации, органическую фазу отделяют и упаривают в вакууме до сухого остатка с получением неочищенного материала (15, г), который обрабатывают. муравь.иной кислотой (30 мл) при температуре кипения с обратным холодильником 30 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в лед с водой и осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата, получая транс-6-карбометокси-3 пропил-2-(2-фенилциклопропил)-хромон (6,7 г) с т.пл. 171-173°С, который вводят в реакцию с II КОН в этанольном растворе (105 мл) при тем пературе кипения с обратным растворителем 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 23% НС В, концентрируют в вакууме и разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата Получают транс-6-карбокси-З-пропил-2-(2-фенилциклопропил)хромон (5, г), т.пл. 195-19б°С. Используя аналогичную методику и иолодя из подходящих 3 алканоил- -ок си-бензоатов, получают следуюцие соединения:транс-6-карбокси-3-этил-2-(2-фенилциклопропил)-хромон, т.пл. 217218°С;транс-6- карбокси-З-бутил-2- (2-фенилцикло ропил)-хромон, т.пл,198199 С. Пример 2. Используя методику примера 1 и исходя из подходящих транс-2-арилциклопропил-1-карС)Онилхлоридов, получают следующие соединения : транс-6-карбокси-3 этил-2- 2-(2-метилфенил )-Циклопропил --хромон, т.пл. 226-228°С; транс-6-карбокси-3-пропил-.(2-Метилфенил)циклопропилJ-xpOMOH, т.пл. 206-207 0; транс-6-карбокси-З-пропил-2-Г2-( -метилфенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 215-21б°С; транс-6-карбокси-3-пропил 2-.-(.лфeнил )-циклoпpoпилJ-xpoмoн, т.пл„ 177-178°С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метоксифенилj-циклопропилЗ-ХРОмон, т.пл. 161-1 транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(З-метоксифенил)-циклопропмл -хромон, т.пл. 158-1бО°С. Пример 3. Используя методику примера 1 и исходя из подводящих транс-2-гетероарилциклопропил-1 -карбонил-хлоридов, получают следующие соединения: транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил)-циклопропил }-хромон, т.пл. 1б6-1б9°С; транс-б-карбокси-З-пропил-2-f2-(5-метил-2-тиенил )-циклопропил}хромон, т.пл. 179 181°C; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-тиенил)-циклопропил -хромон, Топл. 19б-Г97°С. Пример , Иодид триметилсульфоксония вводят в реакцию взаимодействия с гидридом н;этрия (0,86 г) в диметилформамиде (Ш мл) в ходе перемешивания при комнатной температуре 1 ч, затем добавляют раствор транс-6-карбометокси-З-пропил-2-(,2-метилстирил;1-хромона (5 г) в диметилформ.амиде (50 мл). Смесь реагирует в ходе перемешивания при комнатной температуре 90 мин, затем ее разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатомi органический слой промывают 5% NaHCOj и водой до нейтральной реакции. Упаривание до сухого остатка в вакууме и-перекристаллизация из метанола дает транс-6-карбоMf токси-3-пропил-2- 2-Ч2-метилфенил }. циклопропил -хромон (,2, г ) с т.пл, 137-138°С, который реагирует с % КОН в этанольном растворе (kO мл) при температуре кипения с обратным холодильником 30 mH, 1осле охлаждения реакционную смесь подкисля ют 23 НС, концентрируют в вакууме и разбавляют водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Перекристаллизация из метанола дае транс-6-карбокси-3-гропил-2- .- (2-метилфенил/-циклопропил -хромон (1, 8 г с т.пл. 20б-207°С; ИК-спекГр М () кислоты - 1710, 1690 см-1;) () хромона - Используя аналогичную методику, по лучают следующие соединения: Транс-6-карбокси-3-пропил-2-12-П)е нилциклопропил)-хромон, т.пл. 195ТЭб С;транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(3-метилфёнил)-циклопропил}-хромон, т.пл. 177-1 78С; транс-6-капбокси-8-пропил-2- 2, -(%-метилфенил )-циклопропил -;фомон, т.пл. 215-21б°С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метоксифенил)-циклопропил -хромо т.пл. 16Г-163°С; транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2-(3-метоксифенил)-циклопропил хромон, т.пл. 158-1бО С; транс-6-карбокси-З-аллил 2- 2- -метилфенил)-циклопропил -хромЬн, т.пл. 18Э-190°С; тpaнc-6-кap6oкcи-3-этиJ l-2- 2-{2-метилфенил}-циклопропил -хромон, т.пл. 22б-228°С; транс-6-карбометокси-З-пропил-2- 2-(3-метилфёнил)-циклопропил хромон, т.пл. 115-П7°С;,. транс-6-карбометокси-З-пропил- (2-метоксифенил)-циклопропил хромон, т.пл. 125-127 0. Пример 5i Иодид триметилсульфоксония (2,86 г) вводят в реакцию взаимодействия с гидри дом натрия (о,62 г) в диметилформами де (30 мл) при .перемешивании при ком натной температуре 2 ч, затем добавляют раствор транс-6-карбометокси-З -пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил)-винил -хромона (3,52 г) в диметилформ9910 амиде (30 мл). Смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 90 мин, затем ее разбааляпт ледяной водой, подкисляют 2 н. НСЕ и экстрагируют, этилацетатом; opraHwecКИЙ слой промывают 5 NaHCO, и водой до нейтральной реакции. Упаривание до сухого остатка вакууме и кристаллизация из метанола дает транс-6-карбометокси-3-прогмл-2- 2-(5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромон (2,2 г) с т.пл. 138-1ЗЭ С, который реагирует с 1% КОН в этанольном растворе (40 мл) при температуре кипения с обратным холодильником 30 миы. После охлаждения реак11ионную смесь подкисляют 10% ., концентрируют в вакууме и разбавляют водой, осадок отфильтровывают и промивают водой. Кристаллизация из изопропанола дает транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(5-мeтил-2-фypил)-циклoпpoпилJ-xpoмон (1,5 г), т.пл. 166-169 с. Используя аналогичную методику,, получают следующие соединения: тр ан с-6-карбоме то кси-3-п ропи л-2- 2-(5-метил-2-тиенил}-циклопропил хромон, т.пл. транс-6-карбокси-8-пропил-2- 2-(5-метил-2-тиенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 179-181°С; транс-6-карбометокси-8-прог 1Л-2- 2-(.2-1 иенил)-циклопропил J-xpOMOH, т.пл. 159-l6i°C; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(,2-тиенил )-циклопропил -хромон, т.пл. 19б-197С; транс-6-карбометокси-З-пропил-2- 2-(2-пиридил )-цик.попрогмл -хромон, т.пл. 180-182 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2-| 2- (2-пиридил )-цикл6пропил -; ромон, т.пл, 20Э-210 С. Пример 6. Иодид триметилсульфоксония (2,86 г) вводят в реакцию взаимодействия с гидридом натрия (0,62 г) в диметилг рмаг- де (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре 1ч, затем добавляют раствор транс-6-карбокси-З-пропил-2- (2-метилстирил)-хромона натриевой соли (3,7 г) в диметилформамиде (50 мл). Смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 18ч, затем ее разбавляют ледяной водой и подкисляют 23 HCt, осадок отфильтровывают и прозывают водой до нейтральной реакции.

Кристаллизация из метанола дает транс-б-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-мтилфенил)-циклопропил -хромон (1,85 г) с т.пл, 206-207С.

Используя описанную методику,полчают транс-6-карбокси-3 т1ропил-2- 2-(5-метил-2-фурил)-цикпопропил}хромона трет-бутиловый эфир, маслообразный продукт. ИК-спектр: л) () эфира - 1720 см, V () xpoivOHa см-1.

Пример 7. Трет-бутиловый эфир транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропилЗхромона (,3 г) вводят в реакцию с трифтйруксусной кислотой (30,2 мл) при комнатной температуре 6 ч. Трифторуксусную кислоту отгоняют в вакууме и остаток разбавляют ледяной водой; осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции

Кристаллизация из эт1анола дает транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропилЗ-хромон (3,2 г)с т.пл. 206-207°С.

Используяаналогичную методику, получают следующие соединения:

транс-6-карбокси-3 пропил-2 2- (З-метоксифенил)-циклопропил хромон, т.пл. 153-160с;

транс-6-карбокси-3 пропил-2- f2-(2-метоксифения)-циклопропил -хромон, т.пл. l6l t63°C.

П р и м е р 8. Трет-бутиловый эфир транс-6-карбокси-3 пропил-2 2-(5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромона (4,25 г);

транс-6-карбокси-З-пропил-.(3-метилфенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 177 178°С;

транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2-(.2-метоксифенил )-циклопропил -хромон, т.пл. 1б1-1бЗ°С;

транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-|3-метоксифенил )-циклопропилЗ-хромрн, т.пл. 158-1бО°С;

транс-6-карбокси-3-аллил-2- 2-(2-метоксифенил)-ц иклопропил -хромон.

I П р и м е р . 9. Используя методику примера 6, получают следуюсчие соединения :

транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-3 ФУРил -циклопропил -хромон, т.пл, 1б6-1б9°С;

транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2-15 метил-2-тиенил)-циклопропил хромон, т.пл. 179l8l C.

Пример 10. Используя методику примеров и 5 иисходя из подходящих трат-бутиловых эфиров транс-6 карбокси-3-11ропил-2-замещенных хромонов, получают траыс-6-карбокси-.3-пропил-2- 2-и-метилфенил )-циклопропил -хромона трет-бутиловый эфир, маслообразный продукт; I.1Kспектр: V ) эйира 1710 ()

хромона смЧ; вводят в реакцию с иодидом триметилсилила (2 г 1,2 мл) в четыреххлористом углероде (50 мл ) в атмосфере азота при перемешивании при комнатной температуре 2 ч, а затем при 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром и экстрагируют 2% МаНСОз; водный слой отделяют и подкисляют добавлением 23% НС. Ьсадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.

Кристаллизация из изопропилового спирта дает транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-1 5 метил-2-фурил )-циклопропил -хромон (2,35 г), т.пл. 166169°С.

Аналогично получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-2-тиенил )-циклопропил -хромон, т.пл. 179181°С.

Пример 11. Используя методику примеров 4, 6, 8, 9 и исходя из подходящих транс-6-карбокси- и транс-5 карбалокси-3-алкокси-2-стирилхромонов, получают следу1ощие соединения :

транс-6-карбокси-3-этокси-2-(2-фенилциклопропил)-хромон, т.пл. 178180°С;

транс-6-карбокси-3-бутокси-2-(2-фенилциклопропил)-хромон;

транс-6-карбокси-3-этокси-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 207-208°С.

Пример 12. Используя методику примеров 5, 7, 8 и 10 и исходя из подходящих транс-6-карбокси- и транс-6-карбалкокси-3 алкокси-2- (2тетероарилвинил)-хромонов, получают транс-б-карбокси-З этокси- (5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромон, т.пл. 1 5-1t6°C.

Пример 13. Транс-6-карбокси-3-пропил-2-.2-{2-метилфенил)-циклвпропил -хромон (8 г) вводят в реакцию с этилиодидом (5 г) и безводным К2СОз (6,3 г) в диметилформамиде (70 мл) при перемешивании при комнат1399ной температуре 4 ч| После разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и кристаллизуют из изопропилового эфира. Получают транс-6-карбокси-3-пропил (2-метилфенил)-циклопропил} ромона этиловый эфир (7,8 г), т.пл, 118-1 20°С. Аналогично получают транс-6-карбокси-3 пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил)циклопропил -хромона этиловый эфир, т.пл. 7б-78С.. Пример И о Транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метил-фенил)-циклопропил хромон (5 г) вводят в реакцию с хлорметилпивалатом (5 мл) и триэтиламином (2 мл) в диметилформами де (0 мл) при 70°С 2 ч. После охлаждения смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом, органи ческий слой промывают 5 NaHCO и водой. После упаривания в вакууме до сухого остатка последний перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают транс-6-карбокси-3-про- пил-2-С2-(2-метилфенил)-циклопропил1П .1 1.1 rtl ItuLr r« -хромона пивалоилоксиметиловый эфир (3,65 г); ИК-спектр л) () )ира 1735 см-, л () хромона При мер 15. Транс-6-карбокси-3-пропил-2-1 -(2-метилфенил)-циклопропилJ-xpoMOH (3,6 г) вводят в реакцию с Т-хлор-2-диэтиламиноэтаном (2,7 г) и безводным К2СОз(2,8 г) в диметилформамиде (kO мл)при перемешивании при 20 С 8 ч. После раз(5авления водой осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Перекристаллизация из изопропилового эфира дает 2-диэтиламиноэтиловый эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромона 12,2 г), т.пл. 89-90°С. Пр и м а р 16. Транс-6-карбокси-З-пропил-2-f2-(2-мeтилфeнил)-циклoпpoпилЗ-xpoмoн (12 г) вводят в реакцию с тионилхлоридом (6 мл) в диоксане (120 мл) при комнатной температуре 3ч, а затем смесь упаривает до су хого остатка в вакууме. Остаток растворяют в диоксане (80 мл) и триэтил-. амине (2 мл) и реагирует с 2-диэтиламиноэтанолом (k мл) при комнатной температуре 20 ч. После разбавления водой осадок отфильтровывают, раство ряют в этиловом эфире (100 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством НС В в эфире; осадок отфильтт 1/f ровывают, промывают этиловым эфиром и растворяют в воде. Подщелачиванием с помощью КоСО, и фильтрованием получают 2-диптилами ноэтиловый зфир транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-(2-метилфенип)-циклопро . . пил -хромона (7,8 г), т.пл. 89-9П°С; ИК-спектр: л) () -эфира 1720 CM-t; л1() хромона 16 10-1610 Пример 17. Триметилсульфоксонийиодид (2,3 г) вводят в реакцию гидридом натрия (0,5 г) в диметилформамиде (ЗО мл) при перемешивании при комнатной температуре 1ч, затем добавляют раствор транс-6-карбокси-3-пропил-2-стирилхромона-2-диэтиламиноэтилового эфира (3,5 г) в диметилформамиде (20 мл). Cf-юсь реагируют при перемешивании при комнатной температуре 30 мин, а затем ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом; органический слой промывают водой и упаривают до сухого остатка в вакууме. Остаток (2,9 г) очищают хроматографией в колонке с SlOn..- набивкой и использованием в качестве элюента смеси бензол-этилацетат-триэтйламин 90:10:0,2. Получают 2-диэтиламиноэтилоа 1Й эфир транс-6-карбокси-3-пропил-2-(2-фенилциклопропил)-хромона (1,7 г) т.пл. 92-9 С. Аналогичным путем получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2- «тил ,.. фенил)-циклопротл хро на-2-диэтиламиноэтиловый эфир, т.пл. 89-90 0. Пример 18. Транс-6-к.зрбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил -циклоnponилj-xpoмoн (5,15 г) вводят в реакцию с МаНСО 5 il,25 г) в воде i.30 мл) при 100°С до завершения растворения. После охлаждения до получают осадок, который отфильтровывают и промывают ледяной водой. Получают натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил-2-{2-(2-метилфенил )-циклопропил -хромона (,3 г), т.пл. 300°С. Пример 19. Проводят реакцию между иодидом триметилсульфоксония (1,1 г) и раствором гидрида натрия (0,2 г ) в диметилформамиде (20 мл ) при перемешивании при комнатной температуре 1 ч, затем добавляют раствор транс-6-карбоксиметокси-3-этокси-2-С2-( 2,3-Диметоксифенил)-этинил -хромона, т.пл. 179-1 1 С (1,55 г) в диметилформамиде (20 мл). 5 Смесь реагирует при перемешивании п комнатной температуре б ч, затем ее разбавляют ледяной водой; осадок отфильтровывают и промывают водой д нейтральногозначения. Полученный таким образом транс-6-карбомето си-3-этокси-2- 2-(диметокси-фенил )-циклопропил -хромон г, т.пл. 115-117 с) реагирует с U КОН в этанольном растворе (29 мл) при температуре начала стекания флегмы 10 мин. После охла 1 дения реакционную смесь подкисляют 37 HCf, концентрируют в вакууме и разбавляют ледяной водой; полученный осадок отфильтровыв ают и перекристаллиэовы вают из изопропилового спирта. Получают О,6 г транс-6-кар6оксигЗ-этокси-2- С2- (2,3-диметокси()енил)-циклопропил}-6-карбокси3-эток си-2-(2,3-Диметоксифенил)-циклопропил}-хромона, т.пл. 1б6-1б8 с, По аналогичной методике получают следующие соединения: транс-6-карбркси-З-пропокси-2- 2-(3-Диметокси(Ьенил Ьциклопропил}-хромон, т.пл. 1б -1б5 С; транс-6-к арбокси-3-это кси-2- 2- метокси-ЗЭтоксифенил -циклопропил -хромон, т.пл. 203-20|®С; транс-6-карбокси-3-этокси-2- 2-(2,$-диме то ксифен клопропил -хромон, т.пл. 190-192 0; тран с-6-карбокси-3-пропо KCI1-2 - 2- (2-эток9и-5-метоксифенил )-иикло пропил -хромон, т.пл. 15б-157 С /-И ан С-6-К арбокси -3--Это кси - 2,5-Диметилфенил)-циклопропил -хр мон, т.пл. 187-1880С; транс-6-карбокси-З-пропокси-2- 2-(,2,5-Диметилфенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 160-161 С; транс-6-карбокси-3-пропокси-2- 2 -(2,5-Диметоксифенил)-циклопропил «ромон т.пл. 1б4-1б5°С; транс-6-карбокси-З-этокси- 2-Г2-( 3-этоксифенил )-циклопропилЗ-хр мон, т.пл. 169-171°С; транс-6-карбокси-З-этокси-2- 2-(А-метоксифенил )-циклопропил -хромон, т.пл. 220-221°С; транс-6-карбокси-3-пропокси-2- 2-12-метилфенил)-ци клопропил -хро мон, т.пл. 178-180 С; транс-6-карбокси-3-пропокси-2 t 21-(3-метилфен йл)-циклопропи л 3-хро мон, т.пл. 162-1бЗ С; 6 транс-6-карбокси-3-пропокси-2- 2 С -метилфенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 197-198 С; транс-6-карбокси-3-пропоксй-2- 2-(2-мeтoкcифeнил)-циклcпpoпилJ-xpoмон, т.пл транс-г-б-карбокси-3-пропокси-2- 2-(З-метоксифенил)-циклопропил -хромон т.пл, 159-1б2°С; транс-6-карбокси-3-метокси-2-(2-фенилциклопропил)-хромон, т.пл.178182С;транс-6-карбокси-Зпропокси-2-(2-фенилцикпопропил)-хромон, т.пл. .транс-6-карбокси-3-аллилокси-2-(2-фенилциклопропил)-хромон, т.пл. 15б-157°С. П р и м е р 20. По методике примера 19 из подходящих замещенных транс-6-:карбометокси-3-пропил-2-(фенилэтенил)-хромонов получают следующие соеди нения: транс-6-карбокси-3-пропкл-. («-метоксифенил)-циклопропил -хромон, т.пл. 209-210°С; транс-6 карбокси-3-пропил-2- 2 - 2-этоксифенил )-циклопропил)-хромон., т.пл. 185-187°С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-этокси-5-метоксифенил)-ц иклопропил -хромон, т.пл. 1б5-1б7 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2(3,5 диметоксифенил)-циклоп| опил хромон, т.пл. 162-163°С; Транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2,4-диметоксифенил)-циклопропил3 хромон, т.пл. 233-23 °С; транс-6-карбокси-3-пропил-2-С2(2,3-диэтоксифенил)-циклопропил1-хромон, т.пл. 180-182°С. П р и м е р . 21. Проводят реакцию между иодидом триметилсульфоксония ( г) и раствором гццрида натрия (0,76 г) а диметилформамиде (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре 2 ч. Добавляют раствор транс-6-карбометокси-З-пропил-2-С2-(6-метил-2-пиридил)-этенил -хромона, т.пл. 1б1-16 С (3,8 г) в диметилформамиде (50 нл). Полученная смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 6 ч, после чего ее разбавляют ледяной водой. Осадок экстрагируют. этилацетатом и полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Полученный таким образом транс-6-кapбoмeт6кcи-3-пpoпил-2-t2-(6-мeтил-2-пиридил-циклопропилЗ-хромон ,179 (3,9 г) реагирует с И раствором , КОН в этаноле (67,6 мл) при нагревании с обратным холодильником 10 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, нейтрализуют NaHPO, осадок отфильтроалвают и промывают водой до нейтральной реакции. В результате перекристаллизации и 2-бутанона получают 1, г транс-б-, « I l riVifnf.J I I Ctn/II II -карбокси-3-пропил-2- 2-(6-метил-2-пиридил)-циклопропилЗ-хром()на, т.пл. 216-217°C, ИК-спектр: V() кислота 1710 По аналогичной методике получают следующие соеданения: транс-6-карбокси-3-этокси-2- 2(6-метил-2-пиридил)-циклопропил -хромон, т.пл. 229-230°С; транс-6-нарбокси-3- ропокси-2- 2- (6-метил-2-пиридил) циклопропил хромон. т.пл. 19Э-200°С; траис-6-карбокси-3-аллилокси-2- 2-(6-метил-2-пиридил)-циклопропил -хромон, т.пл. 180-181 °С; транс-6-карбокси-3-этил-2-С2 (6Метил-2-пиридил)-циклопропил Jxp мон, т.пл. 291-292 0; транс-6-карбокси-3-пропил-2-.2-(5-метил-2-пиридил)-циклопропилЗ-хр мон, т„пл. 206-207 С; транс-6-.карбокси-З -этокси-2- Г2-(5-метил-2-пиридил)-циклопропилJ-хромон, т.пл. 207-208°С; транс-6-карбокси-3-пропокси-2-С2-{5-метил-2-пиридил)циклопропил -хромон, т,пл. 200-202 С; транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-С -метил-2-пиридил)-циклопропил -хромон, т.пл. 229-232°С; транс-6-карбокси-3- пророк СИ-2-12-(2-пиридил)-uиклoпpoпилJ-xpofvюн, т.пл. 200-201°С; транс-6-карбокси-З-пропокси-2- 2-(5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромон, т.пл. . Пример 22. Транс-6-карбокси-2-пропил-2- 2-(6-метил-2-пиридил) -циклопропил}-хромон (0,6 г) реагиру ет с йодистым этилом (0,5 г) и безводным КпС02(0,бЗ г) в среде диметил формамида (7 мл) при перемешивании и при комнатной температуре 6 ч. После разбаеления ледяной водой осадок отфильтровывают и перекристаллизовываю из н-гексана с образованием 0,Л г транс-6-карбэтокси-3-пропил-2- 2-(6-метил-2-пиридил )-циклопропил -хромо на, т.пл. 95-97°С. 618 . П р и м е р 23. Транс-6-карбокси-3-пропил-2-С2-(6-метил-2-пирияил)-циклопропил -хромон И,3 г реагирует с SOC12 (0|6 кп в среде диоксана (30 мл при нагревании с обратным холодильником .1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, Остаток растворяют в безводном диок не (30 мл), содержащем триэтила «1Н (0,5 мл) и проводят реакцию с 2-диэтиламиноэтанолом (1 мл)при комнатной температуре 2 ч. После разбавления водой осадок экстрагируют этилацетатом и полученный раствор выпари вают досуха в вакууме. Лолученнь остаток очищают с использованием силикагелевой хроматографицеской колонки и смеси бензолзтилацетата в качестве элюанта. Получают 0,4 г транс-6-кар 5окси-3-пропил-2- 2-(6-метил-2-пиридил)-циклопропилЗ-хромона, 2-диэтиламиноэтилового эфира, в виде масла. ЯНР ( e,( llft/t/r-W i l,10/t/,. l.55/m/i- iHj-«l2 tt3.V: 1,877т/((Нй-ЙН) Cfa 2/2/5/(-dHj) г.71/«/Ис| Д) 2,50-290jm}( U 2.95/t/(-OUUaeB2U) A9/i/l-ouBa iH2H 6,96-7,6 Imj (пиридильные протоны) 7,7 I«31(C-8 хромонильный протон) 8,32|d,dl (C-7- -) 8,93UI C-5- -) Пример 2. Транс-6-карбокси-3-пропил-2-Г2(6-метил-2-пиридил)-циклoпpoпилJ-xpoмoн (1,6 г) растворяют в стехиометрическом количестве 2N NaOH. Затем полученный раствор концентрируют в вакууме и разбавляют ацетоном. Осадок отфильтроа(|1ва10т и прокывают ацетоном. .19 ; Получают транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-(6-метил-2-пиридил -циклопропил -хромон натриевую соль, т.пл. . Пример 25. Транс-6-карбокс -3 пропил-:2- 2-(2-метилфенил)-цикло пропилЦ-хромон, натриевую соль (2,5 растворяют в небольшом количестве воды и подкисляют 23 НС Г. Осадок о фильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Перекристаллизацией из метанола получают транс-6-карбокси-З-пропил-2-t2- 2-метилфенил)-циклопропил ромон, т.пл. 206-207®С. Формула изобретения Способ получения 2-циклопропилхр монов общей формулы I (0)«-Вг ЙЙ- бй-Вз Н2 , г где - атом водорода или низший ал кил, незамещенный или замещенный алканоилоксигруппой С,-Сс или группой --ЧЯ Лгде Rg независимо друг от друга - атом водорода или низший алкил; R2 - низший алкил или алкенил Сз-С4; h целое число, равное О или 1 РЗ Фурил, пиридил, или тиенйл, и каждый из них, незамещен06ный или замещенный метилом или группа где R(j и R-, - независимо друг от друга атом водорода или группа -(.0) Rg , где RQ- алкил и целое число, равное О или 1, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 О BiOOt 10)л-В2 где R , Rg , Кз имеют указанные выше значения,или его соль,подвергают взаимодействию с метилидом диметилсульфоксония в среде инертного органического растворителя,выбранного из группы,включающей диметилформамид,диметилсульфоксид и диоксан,или их смеси,при 20-50С и выделяют целевой продукт в свободном виде,или в виде сложного эфира,или в виде соли,или при желании соль переводят в кислоту, или при желании кислоту переводят в соль или при желании соединение формулы I, где атом водорода, переводят в соединение формулы 1, где низший алкил, или при желании соединение формулы I, где R-,- низший алкил, переводят в соединение формулы I, где R., - атом водорода. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1 Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы. Т. 1. М., изд-во, Мир, 1973, с. 78.