ГИДРОХЛОРИДЫ N-АЛЛИЛ- И N-[3-(3,4-ДИМЕТОКСИ)-ФЕНИЛ]-2-ПРОПЕНИЛИЗОХРОМАНИЛ-1-МЕТИЛАМИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D311/76 A61K31/35 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к гидрохлоридам N-аллил- и N-[3-(3,4-диметокси)фенил]-2-пропенилизохроманил-1- метиламинов, обладающим коронарорасширяющей активностью.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность их использования в медицине. Известны гидрохлорид β-диэтиламиноэтилового эфира изохроманил-1-уксусной кислоты и гидрохлорид 1-(2-диэтиламино)-этилизохроманил-1-метилке- тона, обладающие коронарорасширяющим действием.

Однако эти соединения не достаточно увеличивают объемную скорость коронарного кровотока и не обладают одновременно фибринолитическим действием.

Цель изобретения поиск среди производных изохромана новых эффективных коронарорасширяющих средств, сочетающих это свойство с фибринолитической активностью.

Эта цель достигается новой химической структурой, описываемой общей формулой:

(I) где R H или 3,4 (СН₃О)₂С₆Н₃ группа.

Соединения формулы I получают взаимодействием изохроманил-1-метиламина с хлорангидридом акриловой или 3,4-диметоксикоричной кислоты в присутствии пиридина в среде абсолютного бензола, полученный N-изохроманил-1-метиламина акриловой или 3,4-диметоксикоричной кислот восстанавливают гидридом алюминия с последующим переводом полученного основания в соответствующий гидрохлорид.

N-Аллилизохроманил-1-метиламин получают также конденсацией изохроманил-1-метиламина с бромистым аллилом в присутствии триэтиламина в среде абсолютного бензола.

Гидрохлориды N-аллил и N-[3-(3,4-диметокси)-фенил]2-пропенилизохроманил-1- метиламинов представляют собой белые кристаллические вещества без запаха, хорошо растворимые в воде, спирте, хлороформе, нерастворимые в эфире, ацетоне.

Структура полученных соединений доказана данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии, чистота проверена хроматографированием на силуфоле UV-254; проявитель пары йода.

П р и м е р 1. N-изохроманил-1-метиламид акриловой кислоты. К раствору 4,5 г (0,05 моль) хлорангидрида акриловой кислоты в 50 мл абсолютного бензола при перемешивании и охлаждении до -2^оС прибавляют по каплям смесь 8,1 г (0,05 моль) изохроманил-1-метиламина и 3,96 г (0,05 моль) сухого пиридина в 100 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 4-5 ч, оставляют на ночь, затем прибавляют разбавленную соляную кислоту до кислой реакции, отделяют бензольный слой, промывают 10% -ным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат над сернокислым натрием и отгоняют растворитель. Выход 4,6 г (43,8%), т.пл. 121-122^оС (толуол). ТСХ на силуфоле, подвижная фаза бензол-ацетон, 5:4 Rf 0,68.

Найдено, C 71,66; H 7,01; N 5,99.

C₁₃H₁₅NO₂
Вычислено, C 71,87; H 6,93; N 6,46
ИК-спектр, ν см^-1: 1100, 1120 (С-0-С); 1575 (-С=С-аром.); 1635 (С=С); 1678 (С=С); 3310 (NH).

П р и м е р 2. N-Изохроманил-1-метиламид-3,4-диметоксикоричной кислоты.

К раствору 3 г (0,018 моль) хлорангидрида 3,4-диметоксикоричной кислоты в 50 мл абсолютного бензола при перемешивании и 20-25^оС прибавляют смесь 4,2 г (0,018 моль) изохроманил-1-метиламина и 1,5 г (0,018 моль) сухого пиридина в 70 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 12-14 ч, прибавляют к ней разбавленную соляную кислоту до кислой реакции и фильтруют. Бензольный слой и осадок промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой. Остаток высушивают на воздухе, органический слой сушат над сернокислым натрием, затем растворитель отгоняют. Выход 5,9 г (90,7%), т.пл. 126-127^оС (бензол-октан, 1:3). ТСХ на силуфоле, подвижная фаза бензол-ацетон, 5:4, Rf 0,60.

Найдено, C 70,9; H 6,91; N 3,47
C₂₁H₂₃NO₄
Вычислено, C 71,37; H 6,56; N 3,96
ИК-спектр, ν см^-1: 1095, 1117 (-С-О-С); 1595, 1615 (С=С аром.), 1630 (С= О); 1660 (С=С); 3315 (NH).

П р и м е р 3. N-Аллилизохроманил-1-метиламин.

К раствору 4,6 г (0,021 моль) N-изохроманил-1-метиламида акриловой кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана при -5-(-7)^оС прибавляют по каплям 1,28 г (0,0,46 моль) гидрида алюминия в 70 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь оставляют на ночь, затем прибавляют 100 мл эфира и 7 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Осадок отфильтровывают, растворитель отгоняют и остаток растворяют в эфире. Эфирный слой сушат над сернокислым натрием, эфир отгоняют и маслообразный остаток перегоняют в вакууме. Выход 2,5 г (58%), т. кип. 150-152^оС/1,3 мм. ТСХ на силуфоле, подвижная фаза бутанол уксусная кислота вода, 5 3 3, Rf 0,67.

Найдено, C 76,67; H 8,39; N 6,72.

C₁₃H₁₇NO
Вычислено, C 76,80; H 8,43; N 6,89.

ИК-спектр, ν см ^-1: 1110 (-С-О-С); 1570, 1590 (С=С-аром.); 1628 (С=С); 3320 (NH).

ПМР-спектр, δ м.д. 7,0 м (4Н-аром.); (6,67-5,5) м (1Н, СН=); (5,33-4,4) м (3Н, СН₂, -СН-О); (4,2-3,33) м (2Н, -СН₂О); (3,33-3,0) м (2Н, N-CH₂-C=); (3,0-2,47) м (4Н,С-СН₂-C, N-CH₂-C); (1,67-1,83) м (1H, NH).

П р и м е р 4. N-[3-(3,4-Диметокси)-фенил] -2-пропенилизо-хроманил-1-метиламин.

К раствору 5 г (0,014 моль) N-изохроманил-1-метиламида 3,4-диметоксикоричной кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана при 10-15^оС прибавляют по каплям 0,9 г (0,032 моль) гидрида алюминия в 50 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 ч, оставляют на ночь, затем вновь перемешивают при 20-25^оС в течение 5-7 ч, после чего прибавляют 100 мл эфира и 5 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Остаток отфильтровывают, промывают 50 мл тетрагидрофурана, отгоняют растворитель и остаток растворяют в эфире. Эфирный слой сушат сернокислым натрием, растворитель отгоняют, маслообразный остаток перегоняют в вакууме. Выход 3,2 г (67,2%), т.кип. 180-182^оС/0,07 мм. ТСХ на силуфоле, подвижная фаза бутанол-уксусная кислота-вода, 10 1 3, Rf 0,30.

Найдено, C 74,22; H 7,33; N 3,97
C₂₁H₂₅NO₃
Вычислено, C 74,31; H 7,42; N 4,13.

ИК-спектр ν см^-1: 1110 (-С-О-С); 1595, 1615 (С=С-аром.); 1670 (С=С) 3350 (NH).

П р и м е р 5. N-Аллилизохроманил-1-метиламин.

К смеси 9,78 г (0,06 моль) изохроманил-1-метиламина и 6,06 г (0,06 моль) триэтиламина в 100 мл абсолютного бензола прибавляют по каплям 7,26 г (0,06 моль) свежеперегнанного бромистого аллила в 50 мл абсолютного бензола при 0-(-2^о)С. Перемешивают при той же температуре в течение 3-4 ч, осадок отфильтровывают, промывают бензолом. Фильтрат промывают водой, сушат над сернокислым натрием, растворитель отгоняют и остаток перегоняют в вакууме с дефлегматором длиной 7-8 см. Выход 5,9 г (48,4%), т. кип. 150-152^оС/1,3 мм, Rf 0,67.

Найдено, C 76,71; H 8,37; N 6,82.

C₁₃H₁₇NO
Вычислено, C 76,80; H 8,43; N 6,89.

П р и м е р 6. Гидрохлорид N-аллилизохроманил-1-метиламина (Ia).

К раствору 3 г (0,015 моль) N-аллилизохроманил-1-метиламина в 100 мл абсолютного эфира прибавляют по каплям эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции. Осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром. Выход 3,38 г (94%), т. пл. 204-205^оС (эфир этанол, 101).

Найдено, С 65,10; H 7,30; N 5,5; Cl 15,19
C₁₃H₁₈NOCl
Вычислено, C 65,11; H 7,57; N 5,84; Cl 14,78.

Гидрохлорид N-[3-(3,4-диметокси)-фенил] -2-пропенилизохроманил-1-метилами-на (Iб) получают аналогично из 5 г (0,015 моль) N-[3-(3,4-диметокси)-фенил]-2-пропенилизохроманил-1-метиламина.

Выход 5,1 г (91%), т. пл. 150-152^оС (этанол эфир, 10 1).

Найдено, C 66,98; H 6,72; N 3,54; Cl 8,97.

С₂₁Н₂₆NO₃Cl
Вычислено, C 67,10; H 6,96; N 3,76; Cl 9,45.

Фармакологические свойства гидрохлоридов N-аллил- и N-[3-(3,4-диметокси)-фенил]-2-пропенилизохроманил-1-метилами-нов изучали на наркотизированных уретаном с хлоралозой кошках массой 2,5-3 кг. Регистрация объемной скорости коронарного кровотока осуществлялась по методу Моравитца и Цана в модификации Кавериной. Сущность метода заключается в измерении объемной скорости крови, проходящей через венечные сосуды сердца за единицу времени до и после применения испытуемых соединений. Параллельно регистрируется системное артериальное давление в сонной артерии с помощью ртутного манометра. Испытуемые соединения вводили в бедренную вену в виде водного раствора.

Исследования показали, что соединение Ia обладает способностью увеличивать кровоснабжение сердечной мышцы. При введении его в дозе 0,1 мг/кг наблюдается увеличение объемной скорости коронарного кровотока в течение 2-2,5 ч. Указанный эффект начинается спустя 10-15 мин после введения соединения Ia, затем постепенно нарастает и на 50-60 мин достигает максимальной величины 130±8,5% (Р < 0,01) по сравнению с исходным уровнем. На этом уровне эффект сохраняется 60-70 мин и более (средние данные 7 опытов).

Соединение Iб также оказывает заметное коронарорасширяющее действие. При внутривенном введении его в дозе 0,2 мг/кг скорость кровотока в венечных сосудах сердца возрастает на 115±8% (Р < 0,01) (рис. 2) по сравнению с исходным уровнем (средние данные 6 опытов).

Указанный эффект начинается через 15-20 мин, затем постепенно нарастает и на 60-й минуте достигает максимальной величины. На этом уровне эффект сохраняется на протяжении 60-70 мин.

Соединения Ia и Iб в дозах 0,1 и 2 мг/кг при внутривенном введении не оказывают заметного влияния на системное артериальное давление.

Параллельно был изучен коронарорасширяющий эффект карбокромена. Опыты показали, что последний в дозе 2 мг/кг увеличивает кровоток на 80±7% (Р < 0,05) что соответствует литературным данным (3).

Изучено также влияние соединений Ia и Iб на ишемию миокарда. Экспериментальную модель ишемии миокарда вызывали перевязкой левой нисходящей артерии сердца у наркотизированных уретаном с хлоралозой кошках. При этом наблюдается как уменьшение объемной скорости коронарного кровотока, так и появление аритмии сердца.

Соединения Ia и Iб вводили в бедренную вену в дозах 0,1 и 0,2 мг/кг, соответственно.

Оказалось, что на фоне ишемии миокарда введение соединения Iа приводит не только к увеличению объемной скорости коронарного кровотока, достигающего исходного уровня и превышающего его, но и устраняет аритмию, вызванную перевязкой нисходящей артерии сердца.

Аналогичным действием обладает также соединение Iб, однако оно сравнительно менее активно.

Изучалось также влияние соединений Iа и Iб на спазм венечных сосудов сердца. Через 30 мин после внутривенного введения соединений Iа и Iб в дозах 0,1 и 0,2 мг/кг, соответственно, вводили питуитрин в дозе 3-5 Ед/кг. Установлено, что соединения Ia и Iб предупреждает спазм венечных сосудов сердца, вызванный питуитрином.

Аналогичный эффект наблюдается при применении карбокромена лишь в дозах 0,5-2 мг/кг.

Общее действие и острую токсичность соединений Iа и Iб изучали на белых мышах обоего пола массой 20-25 г.

Соединение Ia вводили внутривенно в дозах 55, 60, 65, 70 и 75 мг/кг, а соединение Iб 48, 50, 52, 54 и 56 мг/кг.

Каждая доза испытывалась на 6-ти мышах. В течение 2-3 ч после введения испытуемых соединений наблюдали за поведением животных, а через 24 ч производили подсчет погибших и выживших животных. Статистическую обработку проводили по методу Литчфильда и Уилкоксона.

Установлено, что ЛД₅₀ при внутривенном введении для соединения Ia равняется 65 (61-69) мг/кг, а для соединения Iб 53 (51-54) мг/кг (Р 0,05). Параллельно вычисляли также ЛД₅₀ карбокромена. Последний вводили внутривенно в дозах 28, 30, 32, 34 и 36 мг/кг. Каждая доза испытывалась на 6-ти мышах. Результаты обрабатывали по методу Литчфильда и Уилкоксона. Установлено, что ЛД₅₀ карбокромена равняется 33 (31-35) мг/кг (Р 0,05).

Дозы испытуемых соединений Ia, Iб и карбокромена, вызывающие коронарорасширяющий эффект у 50% подопытных животных (ЕД₅₀) определяли на наркотизированных кошках. Соединение Ia вводили в бедренную вену в дозах 0,025, 0,05, 0,075 и 0,1 мг/кг, соединение Iб 0,025, 0,05, 0,075, 0,1 и 2 мг/кг, карбокромен 0,5, 1, 1, 5, и 2 мг/кг. Каждая доза испытывалась на 6-ти кошках. Статистическую обработку результатов проводили по методу Литчфильда и Уилкоксона.

Установлено, что ЕД₅₀ для соединения Ia равняется 0,06 (0,04-0,08) мг/кг, для соединения Iб 0,09 (0,06-0,14) мг/кг, а для карбокромена 1,3 (0,8-1,8) мг/кг (Р 0,05).

Наряду с вышеуказанным свойством было изучено также влияние соединений Ia и Iб на фибринолитическую активность.

Фибриноген и фибринолитическую активность определяли по методу Рутберга. Данные испытаний представлены в табл. 1.

Указанные свойства испытуемых соединений изучали как на здоровых крысах обоего пола массой 100-120 г, так и на модели спленэктомии.

У животных (крыс) под эфирным наркозом удаляли селезенку. Через 4-5 дней после удаления последней (резко снизилась фибринолитическая активность) ввели испытуемые соединения. Соединения Ia и Iб вводили внутрибрюшинно в течение 4-х дней в дозе 1 мг/кг два раза в день. Карбокромен вводили в дозах 1 и 10 мг/кг также внутрибрюшинно два раза в день в течение 4-х дней.

Исследования показали, что соединения Iа и Iб как на здоровых, так и на спленэктомированных животных проявляют выраженную фибринолитическую активность и заметно снижают концентрацию фибриногена, в то время как карбокромен проявляет незначительную фибринолитическую активность и не влияет на концентрацию фибриногена (табл. 1).

Сочетание фибринолитического свойства со способностью соединений Ia и Iб увеличивать кровоснабжение сердечной мышцы несомненно благоприятно сказывается на их эффективности.

Таким образом, соединения Ia и Iб обладают высокой коронарорасширяющей активностью, мало токсичны (табл. 2).

Соединения Ia и Iб сравнивались по коронарорасширяющей активности, сравнивались с аналогами по структуре и действию гидрохлоридом 1-(2-диэтиламино)-этилизохроманил-1-метилкетона и гидрохлоридом β -диэтиламиноэтилового эфира изохроманил-1-уксусной кислоты.

Ввиду того, что острая токсичность этих известных соединений определена при внутрибрюшинном введении, а соединений Ia и Iб при внутривенном введении, дополнительно определены значения ЛД₅₀ последних при внутрибрюшинном введении. Соединение Ia вводили в дозах 500, 550, 600, 650 и 700, а соединение Iб 450, 475, 525 и 550 мг/кг. Каждая доза испытывалась на 6 мышах. Статистическую обработку проводили по методу Литчфильда и Уилкоксона, а также по Беренсу.

Установлено, что при внутрибрюшинном введении ЛД₅₀ для соединения Ia равна 620,5 (570,3-675) мг/кг, по Беренсу 623 мг/кг, для соединения Iб 516 (476,6-552) мкг/кг, по Беренсу 520 мг/кг.

На основе полученных данных определены терапевтические индексы соединений Ia и Iб, которые наряду с индексами известных соединений представлены в табл. 3.

Величина терапевтического индекса как для указанных известных, так и для соединений Ia и Iб в данном конкретном случае достигает настолько высоких значений, что уже не может служить критерием для сравнительной оценки активности рассматриваемых соединений. Но и при учете этого показателя, соединения Ia и Iб не уступают известным, так как числовые значения индекса представляют собой числа одного порядка.

Кроме того, соединения Ia и Iб обладают значительными преимуществами перед указанными известными соединениями:
1) они увеличивают объемную скорость коронарного кровотока более интенсивно, чем известные соединения. Так, соединение Ia увеличивает объемную скорость коронарного кровотока на 130±8,5% (ЕД₅₀ 0,06 мг/кг), соединение Iб на 115±8% (ЕД₅₀0,09 мг/кг), в то время как гидрохлорид β -диэтиламиноэтилового эфира изохроманил-1-уксусной кислоты увеличивает лишь на 75±12,9% (ЕД₅₀ 0,1 мг/кг), а гидрохлорид 1-(2-диэтиламино)-этилизохроманил-1-метилкетона на 90±9,5% (ЕД₅₀ 0,01 мг/кг).

2) на фоне ишемии миокарда соединение Ia в дозе 0,1 мг/кг а соединение Iб в дозе 0,2 мг/кг увеличивают объемную скорость коронарного кровотока и устраняют аритмию сердца, вызванную перевязкой левой нисходящей артерии сердца у кошек, в то время как наиболее активное из противопоставленных соединений гидрохлорид 1-(2-диэтиламино)этилизохроманил-1-метилке-тона, изученный на той же экспериментальной модели ишемии миокарда в тех же условиях, введенный внутривенно в дозах 0,01 и 0,1 мг/кг, не увеличивает объемную скорость коронарного кровотока и не устраняет аритмию сердца, вызванную перевязкой левой нисходящей артерии сердца.

Наконец, особую важность представляет выявленная у соединений Iа и Iб фибринолитическая активность, которая не обнаружена у указанных известных соединений. Как видно из нижеприводимой табл. 4, наиболее активный из них гидрохлорид 1-(2-диэтиламино)-этилизохроманил-1-ме- тилкетона, изученный на модели спленэктомии у 20 крыс в описанных условиях в дозе 10 мг/кг не оказывает влияния на фибринолитическую активность плазмы, а в дозе 1 мг/кг не только не повышает, а даже понижает этот показатель.

Если учесть, что при прединфарктном состоянии, а также после перенесения инфаркта миокарда еще долго сохраняется низкий уровень фибринолитической активности, что может служить причиной рецидивов тромбообразования, то фибринолитическая активность соединений Ia и Iб в сочетании с их благоприятным влиянием на кровоснабжение миокарда при его ишемии представляет большую ценность для этих соединений и дают им неоспоримое преимущество перед известными соединениями, у которых подобные дополнительные свойства не обнаружены.

Следует отметить, что именно эти ценные дополнительные свойства наряду с высокой коронарорасширяющей активностью послужили основанием для более глубокого (предклинического) изучения наиболее активного из соединений формулы I соединения Ia c целью предложения его в качестве лекарственного средства.

Гидрохлориды N-аллил- и N-[3-(3,4-диметокси) -фенил]-2-пропенилизо хроманил-1-метиламинов общей формулы:

где R H или 3,4 (СН₃О)₂С₆Н₃ группа,
обладающие коронарорасширяющей активностью.