Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7A-ОКТАгидРО-1H-2-пиРиНдиНОВ или иХфАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D221/02 A61K31/452 A61P29/02 

Описание патента на изобретение SU845777A3

гидрида, а именно 4а-арилтетрагидро -2,6-диоксоциклопента (с)пирана с аммиаком по схеме с последующим восстановлением полученного циклического имида по 1 и 3-оксогруппам. Анальгетическую активность целевых продуктов оценивают по болёньм корчам мышей и по-вздрагиванию хвост у крыс. Например, при подкожном введении 4а-(3-метоксифенил -2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пи риндина в виде гидрохлоридной соли в дозировке 20 мг/кг живого веса мьши у которой вызывали затем болевые кор чи, наблюдалось 100%-ное их подавле ние. При подкожном введении в дозировке О мг/кг наблюдалось 96%-ное подавление болевых корчей. Подобным образом при введении через рот укаванного соединения 00%-ное подавление болевых к Эрчей обеспечивалось при дозировке 20 мг/кг живого веса к 98%-ное подавление болевых корчей обеспечивалось при дозировке 10 мг/ Кроме того, было установлено, что налоксон полностью предотвращает ингибирующее действие такого соединения при подкожной инъекции в дозировке 5 мг/кг, указывая таким образом на то, что это соединение является анальгетиком наркотического типа. При испытаниях на крысах со вздрагиванием хвоста указанное соединение вызывало значительное увели чение времени реакции при дозировке 80 мг/кг как при подкожной инъекции так и при введении через рот и демонстрировало тот же эффект при перо ральном введении в дозировке 20 мг/к причем все свойства определяли по ис течении 0,5 и 2 ч после введения в указанных дозировках. Подобным испытаниям подвергли 4а-(3-оксифенил) -2-метил-2,3,4, 4а, 5 6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин. При подкожной инъекции в дозировке 0,5 мг/кг такого соединения обеспечи ва;ется 75%-ное подавление болевых корчей у подопытных животных. Лри пероральном введении в дозировке 10 мг/кг такого соединения 98%-ное подавление болевых корчей наблюдали по истечении 0,5 ч после введения этого вещества. Налоксон полностью предотвращал подавляющее действие указанного соединения при подкожной инъекции в дозировке 0,5 мг/кг. Испытания на крысах по вздрагиваниям хвоста показали, что это соединение вызывало значительное увеличение времени реакции при подкожной инъекции и введении через рот в дозировке 20мг/кг. 4а-Фенил-2-метил-2 ,X4,4a,5j6,7,7a-октагидро-1Н-2-пириндинийбромид проявляет 70%-ную способность подавлять болевые корчи в группе подопытных животных в дозировке 100 мг/кг по истечении 0,5 ч после введения соединения. При дозировке 20 мг/кг указанное вещество вызывало 58%-ное подавление по истечении 1,5 ч после введения, причем зтот эффект полностью предотвращался в присутствии напоксона. Испытания на крысах со вздрагивани1 м хвоста показали, что предлагаемое соединение обеспечивает только умеренное увеличение времени реакции при дозировке на уровне 80 мг/кг. В ходе проведения испытаний на мышах с болевыми корчами и на крысах со вздрагиванием хвоста для соедине ний формулы Г были получены следующие результаты (дозировка, при которой число болевых корчей снижается на 50% по сравнению с контрольными опытами) (см. таблицу). 3Гидробромидная 1,0 1,0 4Гидро1 О1Орид- Свьппе Свыше 80 ная 20 Исходные материалы П р и м е р А. Раствор 130 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметилциклогексанона в 2000 мл диэтилового эфира, содержащего 56 г этилформиата и 11,5 г металлического натрия, перемешивали при 25 С в течение 48 ч. Затем реакционную смесь выливали в 1000 мл смеси воды со льдом и отделяли эфирный слой. Водный слой подкислили до величины рН 6,5 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты и затем экстрагировали свежими порциями диэтилового эфира. Эфирные экстракты о.бъединили, промыли водой и высушили. В результате выпаривания растворителя при поииженном давлении получали 98 г 2-фенил-2.-этоксикарбонилметил-6-формилциклогексанона в виде маслоподобного продукта с т.кип. 158-175 С при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст. Подсчитано, %: С 70,81; Н 6,99. Найдено, %: С 70,85; Н 6,77. Пример Б. Процесс, который изложен в примере А, повторили с проведением реакции 2- (3-метоксифенил}-2-этоксикарбонилметилциклогексанокас этилформиатом в присутствии металлического натрия, в результате чего получили 2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-6-формилциклогексанона. Пример В. Раствор 87,0 г 2-фенилциклогеКсанона в 100 мл бензола по каплям добавили в течение 1 ч в перемешиваемый раствор 28,0 г амида натрия в 400 мл бензола при температуре кипения. Реакционную смесь вьщерживапи при температуре ки пения в течение еще 2,5 ч, а затем охладили, до на ледяной бане. В холодную реакционную смесь добавили 1 порцию раствора 83,5 г аллилйодида в 100 мл бензола. Реакционную смесь, вьщерживали далее при температуре . кипения с обратным холодильником в т чение 0,5 ч, а затем охладили до 250с и выпили в 400 г льда. Органический бензольный слой отделили, про мыли водой и высупшли. В результате вьтаривания растворителя получили 50 г 2-фенил-2-(2-пропенил)-циклoгeк санона с т.кип. 114-120 С при остато ном давлении 0,1 мм рт.ст. Пример Г. Раствор 30 г 2-фе нил-2-(2-пропенил}-циклогексанона в 600 мл диэтилового эфира, содержащего 3,4 г металлического натрия и 11,8 г этилформиата, перемешивали в течение 48 ч при . Затем в реакционную смесь добавили воды и органи ческий слой отделили. Водный слой по кислили до величины рН 2,5 добавлени ем водного раствора соляной кислоты. Водно-кислотный слой проэкстрагирова свежими порциями диэтилового эфира. Эфирные экстраты объединили, промыли водой, высушили и из них удалили рас воритель путем выпаривания при пони жеином давлении с получением продукт в виде маслообразной массы. Получ ный таким путем маслообразный продукт перегнали и получили 14,6 г 2-феш1л-2- (2-пропенил)-6-формилциклогекслно на с т.кип. 125-130 С при остаточцом давлении 0,1 мм рт.ст. Пример Д. Раствор 50,0 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-6-ф )рмилциклогексанона в 500 мл диэтилрвого эфира перемешивали при с временным добавлением раствора 24 диэтилатша в 100 мл диэтилового ра по каплям в течение 30 мин. Порле перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при 25 С раствор охладипи до и затем в него по каплям в течение 45 мин добавили .раствор 33, i г п-толуолсульфонилаэида в 50 мл диэтилового эфира. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры перемешивали еще в течение дополнительных 5 ч..После этого реакцион смесь промыпи водой и высушили. I зультате- выпаривания растворителя пониженном давлении получили 43,0 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-6-; Димаслопод: peазоциклогексанона в виде iioro продукта. ИК-спектрограмма: 2080 см, диазогруппа. Примеры Е и Ж. В соотве|тствии с изло5:сенным в примере Д осупе вили преобразование 2-СЗ-метокси(1енил) -2-этоксикарбонилметил-6-формилциклогексанона в 2-(3-метоксифенип) -2-этоксикарбонилметнп-6-диазоциклогексанон и преобразование 2-фенил-2-(2-пропенил)-6-формилциклогексаЕ она в 2-фенил-2-(2-пропенил}- 6-диазоциклогексанон. II р и м е р И. Раствор 57 г 2 нш1-2-этоксикарбонш1метил-6-диазо|циклогексанона в 50 мл безводного метанола перемешивали при 25®С с пропусканием газообразного азота через реакционную смесь. Раствор подвергали облучению в течение 40 ч кварцевой Ьампой, испускающей лучи с длиной BOJ|ны 3000 А. Затем растворитель .удалили при пониженном давлении и получихи продукт в виде масла, которое растворили в 500 мл диэтилового эфира. Эфирный раствор пробыли водным раствором бикарбоната натрия, .водой и высупили В результате удаления растворителя при пониженном давлении получили 27,4 г 2 фенш1-2-этоксикарбонилметил-1-N етоксикарбонилциклопентана в виде N аслообразного продукта. Его дополнительно 78 очистили перегонкой, т.кип.160-190ОС (0,02 мм рт.ст). Подсчитано, %: С 70,32 Н 7,64. И Найдено, %: С 70,30; Н 7,36. Пример К. Аналогично описан ному в примере И 2-(3-метоксифенил)-этоксикар6онилметил-6-диазо1щклогексанон подвергли фотолизу облучени ем светом с длиной волны 3000 А, в результате чего получили 2-(З-метокс фенил)- 2-этоксикарбонилметш1- -меток карбонилциклопентан с . 190-210 Подсчитано, %: С Н 7,55. Ф Найдено, %: С 67,61; Н 7,37. ; Аналогично 2-фенш1-2-(2-пропенил)-б-диазоциклогексанон подвергли облу чению ультрафиолетовыми лучами с длиной волны 3000 А с применением кварцевой лампы в присутствии метанола, в результате чего получили 2-фенил-2 -{2-пропенил)-1-метоксикарбанилцикло пентан с т.кип. 113-115 С. (0,1 мм рт.ст.). Подсчитано,%: С 78,65; Н 8,25. Найдено, %: -С 78,80; Н 7,99. Пример Л. Раствор 2-{3-метоксифенил)-2-этоксикарбонш1Метил-1;-метоксикарбонилциклопентана в 650 мл I,4-диоксана, содержащего 500 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси калия, перемешивали и выдерживали при температуре кипения в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее добавили 500 мл вода. Реакционную смесь подкислили добавлением 2 н. соляной кислоты и водную подкисленную смесь несколько раз проэкстрагировали равными объемами диэтилового эфира. Эфирные экстраты объединили, про мыли водой и высушили. В результате выпаривания растворителя при пониженHOW давлении получили 38 г 2-(3-метоксифенил)-2-0 ксик арбонилметил-1-о кси карбонилтдиклопентана в-виде кристаллического твердого продукта с Т.Ш1. 175-180 Эс.: .. . Примеры МиН. В соответствии с изложенным в примере Л 2-феиил-2-этоксикарбонилметил-I-метоксикарбонилциклопентан подвергли гидролизу с получением 2-фенил-2 оксикарб нилметил-1 -окснкарбоншщикпопентана, т.пл. которого составляла 205-208 С. Подсчитано, %: С 67,73; Н 6i50. CwH«P 7 Найдено, %: С 67,70; Н 6,32. 2-Фенил-2-(2-пропенил)-I-метоксикарбонилциклопентан гидролизовали проведением реакции с водным раствором гидроокиси калия с получением 2-феНШ1-2-(2-пропенил)-1-оксикарбонилциклопентана. Пример 0. Раствор 25 г 2-фенил-2-оксикарбонилметш/-1-оксикарбонилциклопентана в 150 мл ацетилхлорида перемешивали и выдерживали при температуре кипения в течение 4ч. После охлаждения реакционной х:меси до комнатной температуры избыток растворителя удалили при пониженном давлении с полз чением 26 г тетрагидро-4-фенил-2,6-диоксоциклопента/с/пйрана в виде масла. Этот продукт подвергли затем дальнейшей очистке перегонкой, т.кип. конечного продукта составляла 205-2071 0 (0,25 мм рт.ст.). Подсчитано, %: С 73,03; Н 6,13. Найдено, %: С 73,30; Н 6,37. Пеример П. Б соответствии с изложенргым в примере О 2-(3-метоксифенил)-2-оксикарбонил-1-оксикарбонилциклопентан подвергли дегидратации и циклизации проведением реакции с ацетилхлоридом, в результате чего получили твтрагидро-4-(3-метоксифенш1)-2,6-диоксоциклопента/с/пиран с т.кип. 200-220 0. Пример Р. В перемешиваемый раствор 6,2 г 2-фенил-2-(2-пропенил)-1-оксикарбонш1Циклопентана в 100 мл хлороформа по каплям в течение 30 мин добавили 30 г тионштхлорида. Затем реакционн-ую смес,ь вьщержапи при температуре кипения с перемешиванием в течение 15ч. После охлаждения реакционной смеси растворитель удалили при пониженном давлении. Выход 7,4 г 2-фенил-2-(2-пропенил)-1-хлоркарбонилциклопентана. Пример 0.-Раствор 10,7 г бензиламина в 100 мл толуола перемешивали при с одновременным добавлением в него по каплям в течение 1 ч раствора тетраг.идро-4- (З-метоксифенил)-2,6-диоксоциклопента/с/пирана в 300 мл толуола. После полного завершения добавления пиранового производного, реакционную смесь подвергли перемешиванию и выдержке при темпер йтурр кипения в течение 3 дней в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка для удаления воды. После выдержки при температуре кипения с обратным

холодильником реакционную смесь охладили до комнатной температуры и растворитель удалили при пониженном давлении, в результате чего получили продукт в виде масла. Это масло растворили в 400 мл 1 н. раствора гидро- окиси натрия и смесь подвергли нагреванию до в течение 15 мин, затем экстрагировали несколькими порциями диэтилового эфира и эфирные порции объединили, промыли водой и высушили, растворитель из них выпарили при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого остатка. В результате перекристаллизации твердого продукта из диэтилового эфира получили 4а- (3-метоксифенил)-2-бензил-2,3,4, 4а, 5,6, 7, 7а-октагидро-1,3-диоксо- Н-2-пириндин с т.пл. 75-71 С.

Подсчитано, %: С 75,62; Н 6,63; N 4,01.

Найдено, %: € 75,40; Н 6,58;

N 3,78.

Пример Т. Провели реакцию тетрагидро-4-фенш1-2,6-диоксоциклопента/с/пирана с бензиламином в соответствии с изложенным в примере С, в результате чего получили 4а-фенил-2-бензщ1-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1,3-диоксо-1Н-2-пириндин с т.пл. 77-79 С.

Подсчитано, %: С 78,97; Н 6,63; N 4,39.

C2,H2,

Найдено, %: С 78,73; Н- 6,65; N 4,26.

Пример У. Раствор 18 г 4а-фенш1-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1,3-диоксо-1Н-2-пириндина, растворенного в 200 мл тетрагидрофурана в течение 90 мин, по каплям добавили в перемешиваемую суспензию 5,8 г литийалюминийгидрида в 150 мл . тетрагидрофурана. После полного завершения операции добавления реакционную смесь подвергли кипячению в течение 10 ч. Поддерживая температуру реакционной смеси на уровне ниже в течение 15 мин, в нее добавили по каплям 50-мл этилацетата с по- . следующим добавлением 100 мд водного раствора хлорида аммония. Затем в водную реакционную смесь для отделения органического слоя от водного добавили дополнительное количество тетрагидрофурана. Органический слой декантируют и концентрируют при пониженном давлении с получением проду :та в виде масла, которое затем рас:воряют в 500 мл диэтилового эфира. Эфирный раствор промывают водой, впсушивают и растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении с получением 15 г 4а-фен11л-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина. М /е 291 (максимум масс-спектра, соответствующий недиссоцииров.1нным молекулам), 213 (-77, фенил) и 20 (-91, бензил).

Пример Ф. В соответствии с изложенным в примере У 4а-(3-метоксфенил)-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1,3-диоксо-1Н-2-пирйндин восстановили реакцией с литийалюминийгидридом с получением 4a-(3-MeTOKc:iфенил) -2-бензш1-2,3,4,4а, 5,6, 7 .i7a-октагидро-IН-2-пириндина.

Пример X. Раствор 21 г 4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в 172 мл этанола перемешивали с добавлением в виде одной порции 7 г 5%-ного папладия, нанесенного на уголь. Эту реакционную смесь Перемешивали в атмзсфере газообразного водорода при давлении 4,13 атм и вьщерживали при бО-С в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, профильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получе-. нием 13,3 г масла, которое перегнапи с получением 4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7 7 а-октагидро-1Н-2-пириндина.

Пример Ц. 4-(3-Метоксифенил )-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-окгагидро-1Н-2-пириндин гидрогенизоваля в присутствии.палладия, нанесенного на древесный уголь, в соответствии с вьшеизложенным в примере Ф с прлу:чением 4а-(З-метоксифенил)-2,3,4,4 а, 15,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина с т.кип. 145-160°С (0,05 мм рт.ст.).

Пример Ш. Раствор 8,5 г 4а-(З-метоксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагндро-1Н-2-пириндина, растворенного в 60 мл ледяной уксусной кислоты и 60 мл 48%-ного водного раствора бромистого водорода, переметивали с одновременной выдержкой при температуре в течение 15 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной .температуры ее добавили к 100 г льда, а затем величину рН конечного водного раствора довели до 10,2 добавлением концентрирова 1ног водного раствора гидроокиси натрия. Затем щелочную реакционную смесь экстрагировали. 400 мл смеси 3 ч. н-бутанола с 1 ч. бензола. Экстракт отделили, промьши несколько раз водой, высушили и растворитель удалили при.пониженном давлении. Полученный твердый продукт кристаллизовали из этиладетата. Выход г 4а-(3-ок сифенил) -2,3,4,4а,-5,6, 7, 7а-октагидpo-lH-2-пиривдина, т.ил. которого 180-181°С. Подсчитано, I: С 77,38; Н 8,81; N6,45. C,H,NO Найдено, %: С77,56; Н 8,84; N6,24. Аналогично получают 2,7 г 4а-фенил-2-метил-2,3 3,4,4а, 5,6,7, 7а-октагидро-1H-2-пириндинийбромида, т.пл. которого составляет 209-210 С (из ди изопропилового эфира и изопропанола) %: С 60,81; Н 7,49; Подсчитано, N 4,73. C,5H,BrN. С 60,55; Н 7,49; Найдено, %: N 4,57. 1. 4а-Фенил-2-(2-феПримернилэтил )-2, 3,4, 4а, 5,6, 7, 7а-октаг1-щро-IН-2-пириндинийбромид. В холодный раствор (0-5с) 3,0 г 4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в 47 мл метанола, содержащего- 14 мл воды и 2,6 г карбо ната калия- добавили 2,6 г фениладети хлорида. Реакционную смесь перемешивали при в течение 30 мин, а затем нагрели до 25 С и перемешивали 1 ч. Реакционную смесь далее сконцен рировали при пониженном давлении, по лучив масло. Это масло растворили в 500 мл диэтилового эфира и промыли разбавленным водньм раствором бикарб ната натрия и водой. После сушки эфирного раствора растворитель вьшарили при пониженном давлении с получением 4а-фенил-2-фенилацетил-2,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина полученного в результате описанной реакции ацилирования в виде маслообразного продукта. Это масло растворили в 25 мл тетрагидрофурана и по каплям в течение 30 мин добавили в перемешиваемую сус пензию 3,0 г лнтийалюминийгидрида в 150 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления реакционную смес перемешивали при температуре кипения 4 ч. После охлаждения реакционной 8 712 смеси до в нее добавили 60 мл этилацетата и затем 100 мл насыщенного водного раствора виннокислого аммония. Органический слой отделили декантацией, а водный слой экстрагировали диэтнловым эфиром. Органические экст)аты объединили и сконцентрировали при пониженном давлении, в результате получили масло, которое растворили в диэтиловом эфире, промыли водой и высушили, в результате удаления растворителя при пониженном давлении получили 4а-фенил-2-(2- фенилэтил)- . -2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин в виде масла. Это масло растворили в 150 мл диэтилового эфира и добавили в раствор 10 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты в 10 мл этанола. Гидробромидная соль упомянутого пириндина выпала в осадок из раствора, после чего ее перекристаллизовали из диизопропилового эфира и изопропанола. Выход 2,4 г 4а-фенил-2-(2-фенш1.этш1) -2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромида с т.пл. 269-270 0 Подсчитано, %: С 68,39; Н 7,30; N 3,63, Найдено, %: С 68,61; И 7,57; N 3,69. Пример 2. 4а-Фенил-2-циклопропилметил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромид. В соответствии с изложенным в примере 1 4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2-пириндин ацилировали хлорангидридом циклопропанкарбоновой кислоты и.получили 4а-фенил-2-циклопропанкарбонил-2,3,4,4а,5,6,7 7а-октагидро-1Н-2-пириндин. В результате восстановления ацилированного пириндинового промежуточного продукта реакцией с литийалюминийгидридом получили соответствующий 2-алкилпириндин, после чего провели.реакцию этого последнего с бромистоводородной кислотой с получением 4а-фенил-2-циклопропилметил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-окта.гидро-1Н-2-пириндинийбромида с i т.пл. 240-2410С. Выход 63%. Подсчитано, %: С 64,28; Н 7,79; N 4,16. %%,S- . Найденр, %: С 64,54; Н 7,51; N 4,13. Пример 3. Раствор 2,17 г 4а-(3-оксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина, полученного согласно изложенному в примере Ш, в 50 мл N,N-диметилформамида, содержащего 3,95 г триэтиламина, перемешивали при комнатной температуре с одновременным добавлением по каплям, в течение 15 мин 3,87.г фенилацетияхлорида. После завершения операции добавления реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2ч, а затем вылили в 200 мл воды. Водную реакционную смесь несколько раз прозкстрагировали дизтиловым зфиром, зфирные экстракты объединили, промыли насыщенным водным раствором хпористог натрия, водой и высушили. В результате удаления растворителя при .пониженном давлений получили 4а-(3-оксифенил) -2- (2-фенил ацетил )-2,3,4,i4a,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина, Этот продукт растворили в 50 мл тетрагидро фурана и подвергли перемешиванию с од новременным добавлением по каплям В течение 30 мин раствора 4,0 г лити алюминийгидрида в 150 мл тетрагидрофурана. Затем эту реакционную смесь выдерживали при температуре кипения 4 ч с последующим охлаждением до температуры приблизительно 25 С. При перемешивании реакционной смеси в нее добавили.25 мл этилацетата с последующим добавлением насыщенного водного раствора виннокислого аммония. Далее реакционную смесь профильтровали и фильтрат сконцентрировали выпариванием растворителя при пониженном давлении. Полученный таким образом продукт растворили в диэтиловом эфире, промыли водой и высушили. Далее в ре зультате удаления растворителя получили 4а-(3-оксифенил)-2-(2-фенилэтил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2-пириндин в виде масла. Его рас ворили в 150 мл диэтилового эфира и перемешивали с одновременным добав лением 50%-ного раствора 48%-ной бро мистоводородной кислоты в этаноле. Гидробромидную соль упомянутого продукта кристаллизовали и фильтрованием собрали продукт, из которого после перекристаллизации из этилацетата получили 1,3 г 4а-(3-оксифенил) -2-(2-фенш1Э тил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2-пириндинийбромида, Т.Ш1. которого составляла 135-|37 С.

Подсчитано,

%: С 65,57; Н 7,01; N 3,48.

84

где значения Й. приведены вьте, подвергают действию адилирующего 14 Найдено, %: С 65,41; Н 7,12; N 3,66. Пример 4. 4а-(3-Оксифенил) -2-циклопропилметил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндин,гидрохлсрид, В соответствии с изложетшм в и нмере 3 провели реакцию 4а-(3-оксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1 Н-2-пириндина с хлорангидр1адом ц1-клопропилкарбоновой кислоты в присутствии карбоната калия и получили 4а-(3-оксифенил)-2-(циклопропилкаре ошш)-2,3,4 , А а, 5 ,6, 7, 7а-октагидро-1Р-2-г1ири1щнна. Указанное соединение восстановили реакцией с литийсШюмийюЧгидридом с получением.4а-(3-оксифе нил)2-циклопропилметил-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-2-пиривдина, ncicле чего превратили последнее соеди1:ение в гидрохлоридную соль реакцией с газообразнь1М хлористым водородом в диэтиловом эфире, т.пл. продукта составляла 256-258 С, выход 66%. Подсчитано, %: С 70,22; Н 8,51; N 4,55; се 11,52. Найдено, %: С 69,93; Н 8,25; IN 4i72; се 11 ,52. Формула изобретения Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4, 4а, 5,6,7 , 7а-октагидро-1 Н-2-1|ириндинов общей формулы 7Г-В i где K - , где Т,, - бензил или циклопропил; (j - водород или гидроксил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся те1 что соединение общей формулы

15845777J6

агента, полученное соединение восста-Источники информации,

навливают алюмогидридом лития и це- принятые во внимание при экспертизе левой продукт вьщеляют в свободном 1 . Физер Л., Физер М. Реагенты виде или в виде фармацевтически при- для орга шческого синтеза. М., Мир, емлемой сати. $ 1970, т,2, с. 171.

Похожие патенты SU845777A3

название год авторы номер документа
Способ получения производныхциС-4A-фЕНилОКТАгидРО-1H-2-пиРиН-диНА или иХ СОлЕй 1977
  • Деннис Майкл Зиммерман
SU812174A3
Способ получения транс- а-фенил/зАМЕщЕННый фЕНил/- A- ОКТАгидРО- - -пиРиНдиНОВ или иХСОлЕй 1978
  • Деннис Майкл Зиммерман
SU841586A3
Способ получения транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй 1977
  • Деннис Майкл Зиммерман
SU843743A3
Способ получения солей имидазола 1985
  • Самуэль Джеймс Доминиани
  • Теренс Т.Т.Йен
SU1424733A3
Способ получения производных пиперидина 1977
  • Гарольд Меллон Тэйлор
SU688126A3
Способ получения производных 1-бензоил-3-(арилпиридил)мочевины 1982
  • Джон Луис Мисель
SU1158043A3
Способ получения замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей 1983
  • Вейн Альфред Шпитцер
SU1255052A3
Способ получения производных октагидропиразоло @ 3,4-г @ хинолина или их солей 1979
  • Эдмунд Карл Корнфелд
  • Николас Джеймс Бэч
SU1360586A3
Способ получения оптически активного бромзамещенного 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина 1990
  • Майкл Эдвард Флаф
  • Джон Мехнерт Шаус
  • Роберт Даниэль Титус
SU1826966A3
Способ получения 3-фенил-5-замещенных 4 / @ /-пиридонов или их солей с кислотами 1979
  • Харольд Меллон Тэйлор
SU1082322A3

Реферат патента 1981 года Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7A-ОКТАгидРО-1H-2-пиРиНдиНОВ или иХфАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХ СОлЕй

Формула изобретения SU 845 777 A3

SU 845 777 A3

Авторы

Деннис Майкл Зиммерман

Даты

1981-07-07Публикация

1978-10-03Подача