Предлагается способ нолучения новых 1,3,4 -тризамещенных 4-арилпиперидннов ИЛИ их солей, которые могут найти приме- ,Нбние в химико-фармацевтической промыш- денностн. В органическойхимии широко применяется восстановление непредельных соединений комплексныIv.-H гидридами металлов или водородом в примутствии катализаторов 1J. « Целью изобретения является разработ- ка способа получения новых производных 4-арилпиперидинов или их солей, облада ющих пенными фармакологическими свой ствами, основанного наизвестной в органической химии реакции. Предлагаемый способ 1,3,4- гризамешенных 4-арилпиперидинов общей формулы. где К является С -Сл-алкилом, - алкенилом, фенилэт1шом или G|,-Cл--( aлкил)aлкилoмJ / - водород ИЛИ Cj - алкил| Р, - С -С.. -алкил| i - водород, оксигруппа или С алкокснгруппа, ИЛИ их солей заключается в том, что сое.динение общей формулы Е2(1Цгде R, 1, и Р имеют указанные значения, восстанавливают в органическом растворителе натрийборгидридом, литийалюмогидридом или водородом в прис -тствии катализатора-палладия на угле или платины-под давлением 1,5-7,0 атм, а при .| являющемся алкоксигруппой, последнюю при необходимости перево дят в оксигруппу и целевой продузст выд&« л$пот в виде основания нлй еоли,
Термин С -Сл-алкия относится к линейным и разветвленным углеродным це. , имеющим не более 8 атомов углеро да К таким алкильным группам относятся метил, эгилэ иаопропил, иэобутвл, амил8 3-метвлгептйл, октил. Типичными Cs-CgЦциклоалквп -алкильными группами являЮТСЙ ДИКЛОПрСЖВЯМеТИЛ, 1-ЦИКЛОПрОПИЛ9ТШ1,
2-Щ5кяопрО1шлэт11П, циклобутилметил, 2 -1й1клобутйапр&П|Ш9 { 2 метилциклобутил) метил, З-здаклогекснпаткл. С -С лкенильные группы . }редсташ155ют собой аллиЛаЗ- бугенйл З-метнл-З-бутенил, 2,Э -диме тил 2-6уте18йЛи 5 октеийл. Rg является BOfltqioaoM ияи С, -Сд-алкилом, например метилом, этилом, изобутилом и н-б ггилом,
явлйетч я водородом, окси или С .€.-алкоксигруппой. Термин С -С -алкокси , относится к метоксй -, этокси, проп- окси- и кзопропоксигруппам.
Предлагаемые пиперидины могут быть синтезированы в виде стереохимичаских изомеров благодаря заместителям в поло™ жениях 3 и 4, В частности, алкильная . группа, например, в положении 3 можвт быть расположена либо в цис- положении, либо в транс-положении относительно ал- кильной группы в положении 4.
Предлагаемые пиперидины образутот со- ли при добавлении кислот с неорганическими или органическими кислотами. Для этого применяют серную, соляную, сульфагуш- новую, лимонную, уксусну о, малеиковую, янтарную, винную, коричную, бензо(ную, аскорбинов то кислоты. Пиперидины обра эуют четвертичные аммонийные соли с целым рядом органических сложных сернойв галоидводородной и аромати носких супьфоновых кислот. Из таких сложных зфиров можно перечислить хлористый метиП; бромистый метил, йодистый проnK -ts бромистый бутил, йодистый аллия, хлористый изобутил, бромистый бензил, ди метйлсульфат, диетилсульфат, метклбен зол сульфонат, этнлтолуолсульфонат, йодистый 1феатинйЛв
Исходные соединения указанной форму лы могут быт получены по следу1ощей рвакшгонной схеме 2|3 -Дизамещенный 3« ™арилпирролйн алкилиру5от или бен эй лируют в положение 1 для получения соли IjS 3-триэамешенного 3«арилпирролиния, PeJ 6ЦЩИ2 СОЛИ пирролиния с диааометаном да- ет соль 1,2гЗ« риэаме1ценного З-врил-4.,2 Метиленпирролидиния, которую нагревают
до С для расширения кольца и образования соотвегствуюшей соли 1,3,4« -триэамещенного 4™арил-l84,Ss6-тeтpa гидpoш pидшшя Нейтрализацией соли-тет рагидрошфидиния получают исходное соединение
Предлагаемый способ восстановления гидридами проводят в присутствии органи ческого растворитегш. например в эфирах, таких как диэтилоБЫй эфир, дипропиловый эфир, тетрагйдрофу|зан, диглим, или в спиртах таких как метанол, этанол, изопропа. , НОЛ, Если желательно, то к реакционной смеси могут быть прибавлены слабые кис- лоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, что делает восстановле 1ие более эффективным. Удобно восстанав ливать 154,Б,6 -тетрагидропиридин HaTpniV боргидридом в присутствии такого раство« рителя, как теграгвдрофуран, и в присут.ствик кислоты, например уксусной, Ка««, ЛйЧество используемого восстановителя.,) может изменяться в широких пределах, Обычно количество используемого воо становителя превышает количество тет«« рапэдропмрядш-ш (l.iO молярный из быток), однако при желаний можег быть использовано большее или меньшее колтячестао. Реакцию обычно проводят при температуре ниже 180 С. хотя точная температура не являете обязательной. Как правилр, реагируюш.ие соедйне1 ия. смешивают,, поддерживая при этом температуру 0-2О С, После взаимодействия реагирующих соединений температура может быть повышена до 5О-150°С, Обычно вос.становление завершается за 1-4 ч. Продукт может выделен подщелачиваннем реакционной смеси, например добавлением водного раствора основан}ш, такого как едкий натр, едкое кали или водный аммиак, и экстрагираванием водной uienoH.ной реакционной смеси органическим растворителем, не смешивающимся с водой, например дйзтиловым зфиром, зтиладетатом, хлористым метиленом.
Восстанавливать тетрагидропиридин можно гидрированием. Пвдрирование предпочтительно прогзодят в нереакдионноспособном органическом растворителе, например, а тетрагидрофуране, диоксане, этаноле, метаноле, Н , N димеТ1шформамиде. Обычно выбирают растворитель, в котором тетра гидропиридиН)по крайней мере, частично растворим Гидрирование ведут в пр)к;ут« ствии подходящего катализатора; иагфимер нккепя Ренея, окиси платины, платины, палладия на подходящем носителе, таком как уголь или сульфат 6apfiH, Определенные ус ловия реакции не являются критическими при осуществлении предлагаемого способа, :однако гидрирование обычно проводят при 25-200°С и давлении -газообразного во- дорода 1,46 - 7,03 кг/см . Определенный используемый в реакции катализатор может способствовать до некоторой степени образованию определенного изомера пиперидина. Например, когда в качестве катализатора выбирают окись платины, пипе- ридиновый продукт образуется преимущественно в форме одного изомера, по-видимо- . му, транс-изомера. Когда гидрирование проводят в присутствии палладия на угле, пипе- ридин образуется преимущественно в виде другого изомера,по-видимому,дис-изомера. С меси цис-и транс-1,3,4-тризамеще ных4-арилпиперидинов могут быть разделены при желании по любой из обычно исполь- зуемых методик, например перегонкой, га- зо-жидкостной хроматографией, тонкослойной хроматографией, кристаллизацией, о Необходимо отметить, что при- восстановлении 1,4,5,6-тетрагидропиридина, име- ющего алкенильные заместители, выбирают восстановители, которые обычно не восстанавливают изолированную двойную углеродуглеродную связь, В этом случае предпочтительны натрийборгидрид или литийалюминийгидрид. Пиперидин с 3-метоксифенилЬным заместителем может, быть превращен в соответствующий 3-оксифенилзамещенный пиперидин, например, при обработке такими агентами, как бромистоводородная кислота и уксусная кислота или трехбромистый бор. Соли пиперидинов получают обычными методами, например при добавлении кислот с рКа меньше, чем 4, обычно в нереакци- онноспособном органическом растворителе, I подходящим кислотам относятся минеральные кислоты, такие как соляная, бро- мистоводородная, йодистоводородная, серная, фосфорная, или органические кислоты, например уксусная, П -толуолеульфоновая, хлоруксусная. Используют в реакции обычные растворители: ацетон, тетрагидрофу- ран, диэтиловый эфир, этилацетат. Четвертичные соли могут быть получены взаимодействием пиперидина с алкнлсульфатом или галоидалкилом, например метилсульфа- том, йодистым метилом, бромистым этилом, йодистым пропилом. Наиболее предпочтительными являются следующие соединения: 1,3,4-трнметил-4-фенилпиперид ин; 1,3-диметил-4-этил-4-(3-метоксифенил)пиперидин; 1,3-диметил-4-н-просшл-4-( 3-оксифе- НИЛ)пиперидин; 1-этил-3-метил-4-н-пропил-4-{ 3-изо- пропоксифенил)пиперидин; i-н-пропил-3,4-диметил-4-фенилпиперидин;1-циклопропилметш1-3-метил-4-н-пропил-4-( З-метоксифенил ) пнперидкн; хлоргндрат 1-н-бутил-3-н-пропил-4- -этил-.4-фенилпиперидина} бромгидрат 1-изопропил-3-этнл-4-н-пропил-4-( 3-метоксифенил) пиперидина; пикрат 1-циклопропилметил-3-н-бутил- «.4-этил-4-фенилпип идина. Пример 1. Транс-1,3,4 триметил-4-ф нилпиавридин.. A.К раствору 15О г 2,3-диметил-З-фенил-1-пирролина в 325 мл метилэтил- кетона по каплям прибавляют в течение ЗО мин 94,87 г диметилсульфата. Реакционную смесь нагревают при температур ре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до 25°С и по каплям прибавляют в течение 30 мин 57 5 мл воды. Водную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, Реакционную массу охлаждают до 25°С и перемещивают при той температуре в течение 12 ч. Продукт не выделяют, а используют в виде соли на стадии Б. Б. Полученную реакционную смесь подщелачивают, добавляя 5О%-ный водный раствор едкого натра до рН 11. Водную щелочную реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и высушивают. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают ieO,5 г 2-экзометилен-1,3-диметнл- -3-фенилпирролидина, т. кип. 66-74°С/ /0,05 мм рт.ст. B.К раствору 130 г 2-экзометнлен-l,3-димeтил-3-фенилпнрролидинав4ООО мл эфира прибавляют 5О%-ный раствор тетра- фторборной кислоты в этаноле до тех пор, пока эфирный раствор не станет кислым {по индикаторной бумаге конго красный). 1,2,3-Триметил-З-фенил-1-пирро линнйтетрафгорборшт кристаллизуют, отфильтровььвают и высущивают, т. пл. 143-144 С. Найдено, %: С 57,79; Н 6,80; N 5,79. Ч Вычислено, %: С 56,75; Н 6,6О; N 5,О9. Г, Раствор 17 г 1,2,3-триметил-З-ч|)енил-1-пирролинийтетрафторбората в 40О мл хлористого метилена перемешивают и охлаждают до . К реакционной смеси по каплям прибавляют раствор диазометаиа в диэтиловом эфире в течение 2,5 ч. Реакционную массу подогревают до 25°с и перемешивают в течение 12 ч Растворитель упаривают и получают 1,2,3 гриметил-3-фенил-1,2-мети ленпирро лидинийтетрафторбората. Найдено, %; С 58,02} Н 7,12} N 5,01. CuHfoNBF4 Вычислено, %: С 58,15; Н 6,97} N 4,84. Другие 1,2,3-тризамещенные 3-арил-1,2-метиленпирро лидинийтетрафторборат получают аналогично, 1,2-Диметил-3-этил-3 фенил-1,2-метиленпирролидинийтетрафторборат. Найдено, %: С 59,23} Н 7, 48} N 4,37 q, NB4 Вычислено, С 59,42} Н 7,32} N 4,62. 1,2,3-Триметил-3-{ 3-t :етокси(})енил)-1,2-метиленпирролидинийтетрафторборат т. пл. 98-101 С. Найдено, %: С 56,17} Н 7,14; N 4,39. С,5 H,,2lC)BF4. Вычислено, %: С 56,45} Н 6,95} N 4,39. 1,2-Д иметил-3-н-пропил-3-( 3-меток- сифекил) -1,2 метиленпирролидини11тетра«. фторборат, т, пл. 121-124 с. Найдено, %: С 58;77} Н 7,69; N4,21. Вычислено, %: С 58,80; Н 7,55} N4,08. Д. 1,2,3-Триметил-3-фенил-.1,2-мети ленпирролидинийтетрафторборат нагреваю при в течение 45 мин на масляной бане. Кристаллический остаток являе ся 1,3,4-тримётил-3-феннл-1,4,5,6-тет рагндро пиридинийтетрафторб орат ом. Е. Кристаллический остаток, полученный на стадии Д, растворяют в этаноле прибавляют 2О%-ный водный раствор едкого натра до тех пор, пока реакдия не станет щелочной. Водную реакционную см экстрагируют эфиром. Эфирные экстракт промывают водой и высушивают. Упарив нием растворителя при пониженном давл нии получают 1,3,4-тримегил-4- 1 енил-1р4,5,6-тетрвгидрош1ридин в ви,яе масл т. кип 7G-8O C/O,5 мм рт.ст. %: С 83,47; Н 9,42; Найдено, N 6,74. C, %: С 83,53; Н 9,51; Вычислено, N 6,96. Другие 1,3,4-тризамещенные 4-арил- 1,4,5,6-тетрагидропиридины получают налогично. 1,3-Диметил-4-н-про пил-4-фенил-1,4, ,6-тетрагидропиридин, т. кип. 90-95 0/ 0,15 мм рт. ст. Найдено, %: С 83,86} Н 9,86; N 5,93. C,eH,,N Вычислено, %: С 83,79; Н 1О,11; N 6,11. 1,3-Диметил-4-этил-4-( З-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин, т. кип. 118-125°С/0,1 мм рт. ст. . .Найдено, %: С 78,10; Н 9,24; N 5,72. Вычислено, %: С 78,32; Н 9,45; N 5,71. 1,3-Диметил-4-«-пропил-4-( 3-меток- сифенил)-1,4,5|6-тетрагидропиридин, т.кип. 124-135°С/0,1 мм рт. ст. Найдено, %: С 78,48} Н 9,80} N 5,43. C,7H,.NO Вычислено, С 78,72; Н 9,71} N 5,40. Ж. Раствор 50 г 1,3,4-триметил-4 -фенил-1,4,5,&-тетрагидропиридина в 2600 мл тетрагидррфурана, содержащего 38 г натрийборгидрида, п емешивают и Охлаждают до 5 С. К реакционной смеси прибавляют 758 мл ледяной уксусной кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной массы 510 С. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают при 1О°С в течение ЗО мин, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 25°с и прибавляют 25%-ный водный раствор едкого натра до рН 11,5. Щелочную реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и высушивают над сульфатом натрия После фильтрации осушителя растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 47 г достаточно чистого тракс-1,3,4-триметил-4-фенилпиперидина, т.кип. 80-92°С/О,15 мм рт. ст. Найдено, %: С 82,47; Н 10,llt N 7,03. 82,70j Н 10,42i Вычислено, N 6,89. Пример 2. Бромгидрат транс-1,3,4-триметил-4-фенилпиперидина. Раствор 42 г 1,3,4-триметил-4-фени -1,4,5,6-тетрагидропиридина в 450 мл этанола, содержащего 4,0 г окиси платины, перемешивают при комнатной темпера туре в течение 16 ч в атмосфеде водоро да под давлением 3,515 кг/см . Реакционную смесь фильтруют и 4 льтрат выггаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в эфире и пропускаю газообразный бромистый водород. Кристаллическую соль отфильтровывают и перекристаллиэовывают из 100 мл изопрр- пилового эфира, ЗОО мл изопропанола в 35О мл этанола и получают 31,3 г 8O%Httoro чистого транс-1|3,4-трйметил-4-фенилпиперидикбромп1драта, т, пл, 242 . Найдено, %: С 59,29; Н 8,06; N 5,09. Вычислено, %: С 59,16; Н 7,8О; N 4,93. Примеры 3-6. Из соответству ющих 1,3,4-тризамещенных 4-арил-1,4,5 б- етрагидропиридинов аналогично приме ру 2 получают следующие 1,3,4-тризаме шенные 4-арилпиперидины, выделенные в виде бромгидратов. Транс-1,4-диметил-3-этил-4-фенилпиперидинбромгидрат,от. пл. (с ра ложением) . . Найдено, %: С 6О,34; Н 8,12; N 4,47. QIJ Вычислено, %:, С 60,40; Н 8,11; N4,70. Транс 1,4-диметнп-3-н-пропил-4-фе- нилпиперидин-бромгидрат, т. пл. 256 С (с разложением). Найдено, %: С 61,74; Н 8,47; N 4,44. C, С 61,54; Н 8,39 Вычислено, N 4,49. Транс-1-фенилэтил-З-н-пропил-4-метил-4-фенилпиперидкн-бромгидрат, т. пл. 228-2Зб°С. Найдено, %: С 67,96; Н 8;О4; N 3,77. CaaHjjjNBr Вычислено, %: С 67,68; Н 8,26; N 3,59. 6 5 Транс-1-цикло пр опил метил-3-н-про пи л-4-метил-4-фенилпиперидин-бромгидрат, т, пл. 165,5-167,5°С. Найдено, %: С 64,50; Н 8,32; N 3,86. C pHjoNBr Вычисле о, %: С 64,77} jH 8,58} N 3,98. Транс-1-аллил-3-н-пропил-4-метил-4-фенилпиперидин-бром гидрат, т. пл. 169172°С. Найдено, %: С 63,61; Н 8,12| N 4,38. qgH gHBiс 63,90; Н 8,34; Вычислено, N 4,14. Пример 7. Цис-1,3,4-триметил-4-фенилпиперидин. Раствор 56,0 г 1,3,4-триметил-4-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиридина в 9ОО мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 3,6 г 5%-кого палладия на угле, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода под давлением 3,515 кг/см . Реакционную смесь разбааляаот 400 мл воды, концентрируют при пониженном давлении и подщелачивают, добавляя водный раствор гидроокиси натрия. Водный щелочной раствор экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой и высушивают. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают ЦИС-1,3,4-триметил-4-фенилпиперидин, который .превращают в бромистоводородную соль, т. пл. 23О-232°С. Найдено, %: С 59,34; Н 7,59; N 5,09. C H NBt%: С 59,16; Н 7,80; Вычислено, N 4,93. Примеры &-12. Из соответствующих 1,3,4-тризамещенных 4-арил-1,4, 5,6-тетрагидропиридинов аналогично примеру 7 получают следующие 1,3,4-триза- мещенные 4-арнлпиперидины, которые переводят в бромгидраты. Цис-1,4-Дймётил-3-эти; 4-фенилпиперидин- ромгидрат, т. пл. 196-199°С. Найдено, %: С 6О,17; Н 7,9О; N 4,70. Вычислено, %: С 60,4О; Н 8,11;. N 4,7О. Цис-1,4-ди метил-3-н-про пи л-4-фенил- пипервдин-бромгидрат, т. пл. 208-211 Найдено, %: С 61,53; Н 8,10; N 4,46. C gHaeNBr Вычислено, %: С 61,54} Н 8,38} N 4,49. Цис-1- мил-3-н-пр011ил 4-метил 4 - нилпиперидин- ромгидрат, т. пл.162164 0. Найдено, %: С 65,28} Н 9,17; N 3,92. Вычислено, %: С 65,21i Н 9,30{ N 3,80. Цие 1-фенилэтил-3-н-пропил-4 метил-4-фeнилпипepидин-бpoмгидpaтi т, tin. 192 194С. Найдено, %: С 68,41; Н 7,93j; N 3,67. Вычислено, %: С 68,65| Н 8,02; N 3,48. Цис-1-диклопропилметил-3-н-пропил-4--метил-4-фенилпиперидин-бромгидрат, т. пл. 249,,5С. Найдено, %: С 64,98; Н 8,64; N 3,92. i Вычислено, %: С 64,77; ;Н 8„58; N 3,98. Цис-1-аллил-3 н-пропил-4-метилфвни ; пиперидин-бромгидрат, т. пл.. 240-242° Найдено, %: С 64,27; Н в,4О; N 4,24. : C,gH,Br Вычислено, %: С 63,9О; Н 8,34;, N 4,14. Пример 13. ,3-диметил-4 -н-пропил-4-(3 метоксифенил) пиперидин Раствор 81 г 1,3 диметил-4 н-пропи ;-4( 3-метоксифенил) 4,5,6-тетрагид пирйдина в 650 мл этанола, содержащег 8,0 г 5%-ного палладия на угле, перем шивают при комнатной температуре в те чение 16 ч в атмосфере водорода под да лением 3,515 кг/см. Реакционную сме фильтруют и фильтрат упаривают при пон женном давлении (масло). Аналогично п меру 2 получают 44 г цис-l,3-димlэтил -4-н-пропил-4-( 3-метоксифенил) пипервд бромгидрата, т. пл. 167-169,5°С. Найдено, %: С 59,88; Н 8,46| N 4,ОО. C H gNOBr Вычислено, %: С 59,65; Н 8,24; N 4,09; Пример 14. Транс-1-( 2-фенил этил)-3,4-диметил-4-( 3-оксифенил) пипе ридин. Раствор 9,2 г транс-1-(2-фенилэтил -3,4- иметил-4-(3-метоксифенил) пипер ина в 100 мл уксусной кислоты, содеращей 100 мл 48%-4ioro водного раствоа бромистоводородной кислоты, кипятят с братным холодильником в течение 4 ч. осле охлаждения реакционной смеси до 5 С прибавляют 200 мл воды и водную месь подщелачивают аммиаком. Щелочную месь экстрагируют атилацетатом и оргаические экстракты объединяют, промыват водой и высушивают. Упариванием расторителя получают продукт в виде масла. асло растворяют в эфире и пропускают азообразный хлористый водород. Получат транс-1-(2-фенилэтил)-3,4 диметил4 { 3-оксифенил)пиперидин-хлоргидрат в иде белых кристаллов, т. пл. 166-170с. Найдено, %: С 73,07;Н 8,25;N 4,02. С С 72,92; Н 8,16; Вычислено, М 4,05. Примеры 15-18. Из соответствующего l,3t4-тpизaмeщeннoгo 4-(8-метоксифенил)пиперидина аналогично примеру 4 получают следующие соединения. Цис-1,3-диметил 4-этил-4-(3-оксифенил)пиперидин-бромп1драт, т. пл. 228 . Найдено, %: С 57,54; Н 7,53; N 4,24. Вычислено, %: С 57,33; Н 7,7О; N 4,46. Транс-1-цикл о пр о пил мет ил-3,4-ди метил-4-( 3-оксифенил)-пиперрщин-хлоргидрат, т. пл. 179-181 С. Найдено, %: С 68,8О; Н 9,О7| N 4,99. , q H gNoce Вычислено, %: С 69,02; Н 8,86; N 4,73. Транс-1,3,4-триметил-4-( 3-оксифенил)пиперидин-хлоргидрат, т. пл. 18&187 °С. Найдено, % : С 65,73| Н 8,79; М 5,35. С H,.,Noce Вычислено, %: С 65,74; Н 8,67; N 5,48. Транс-3,4-диметил 4-( Э-оксифенил)пиперидин, т. пл. 159-16 4°С. Найдено, %: С 75,87; Н 9,23; N 6,86. ЦзН.МО Вычислено, %: С 76,06; Н 9,33; N 6,82. 13 Примеры 19-30, Аналогично примерам 1 и 14 получают следующие соединения, Транс--1-циклопропилметйл 3 Метия этю1-4«фенилпиперидин-бромгидрат, т.п 228-230 С. Найдено, %: С 63,65; Н 8,SO| N 4,35. Вычислено, %: С 63,90} Н 8,34} N 4Д4. Транс--1Ц 2--фенклэтил)3-метнл«4-этиЛ.4 фенил1шперидин-бромгидрат, т.пл 275°С (с разложением). Найдено, %: С 68,01; Н 8,01j N 3,32. Cj HgoNBf Вычислено, %: С 68,03} Н 7,79;. N 3,61. Цис-1-1ШКлопропилметил 3-метил -4 р ти№-4-фенйлпипер1адин бромгидрат, т. пл 193-195 С, Найдено, %: С 64,17; Н 8,43; « N 4,13. С Jg HgQ В f Вычислено, %: С 63,9О;.Н 8,34; N 4,14. Цис-1,3 диметил-4 этил.-4-( 3-меток сифенил)пиперидин-пйкрат, т. пл. 130 - 135°С. HatoeHO, %: С 55,26} Н 6,14} 14 11,67. Сдл ieHiPs Вычислено, %: С 55,46} Н 5,92} N 11,76. Транс-1, Э-диметил.-4 н-пропил-4-ф® нилпипершшн-бромгидрат, т, пл. 254257°С. Найдено, %: С 61,61; Н 8,16; N 4,38. . Вычислено, %: С 61,54}; Н 8,39} N 4,49. 1 4,49. / „ Транс-1,3-диметил-4ня-проиил-4-(3 -метоксифенил) пиперидин-бромгидрат, т.п 222-229°С. Найдено, %: С 59,82; И 7,94} N 4,29. C H gNOBtВычислено, %: С 59,65} Н 8,24; N 4,О9. Транс-1,3 диметил-4-н-прош1Лг-4-( 3 -оксифенил)пиперидин-бромгидрау, т. пл 261-262°С. Найдено, %: С 58,28} Н 7,71} N 4,04. Счб«2б«0 14Вьзчислено, %: С 58,54 Н 7,98; N 4,27. Транс 1-{2-фенилэтил)-3-метил-4-нпропил-4(3-оксифенил)пиперндин-бр01 идрат, т, пл. С, Найдено, %: С в6,24г Н 7,70} Ы 3,06. CjjH MDBiВычислено, %: С 66,02} Н 7,71; N 3,35. ЦИС-1-1ШКЛО пропил метил-З-метил-4-fl ропш1« 4 -ф илпвперндвн« ромп1драт, . пл, 217-221°С. Найдено, %: С 64,48} Н 8,45; N 3,84. Вычисле-ш, %: С 64,77} Н 8,58} 3 3,98. Цис-1,3-димеггил«г.4-«-пропил-4-(3етоксифенил)пипервдин- ромгидрат, т.пл. 6 7-169,. Найдено, %: С 59,88} Н 8,45; N 4.00. Вычислено, %: С 59,65; Н 8,24} N 4,09. Цис-1,3-диметш1-4-Н-пропил-4-(3-ок- о ифенил)пиперадвн-бромгидрат, т. пЛ. 22-224 С. Найдено, %: С 58,83; Н 8,09} N 4,02. C gH gNOBlВычислено, %: С 58,54; Н 7,98; N 4,2О. Цис-1-( 2-фенилэтил)3-метил-4-Н-проил-4-(3-оксифеШ1л), t, пл. 82-184°С. Найдено, %: С 82,12 Н 9,32} N 4,04. Вычислено, %: С 81,85} Н 9,26} N 4,1Р. Траве-1 алл ил- метил -4-этил 4-фе шпш1еркднн-бромгидрат, т. пл. 2ОО 03°С03°С. Найдено, %: С 62,30} Н 7,99} N 4,17. Вычислено, %: С 62,96} Н 8,08} N 4,32. Транс-1-аллил-3-мeгил-4-н-пpoпил-4- eнилпшIepидин-6poмraдpaт, т. пл. 179- 81°С. Найдено, %: С 63,81; Н 8,51} 4,30. -(8 Вычислено, %: С 63,9О; Н 8,34} N 4,14. Пример 31, 11кс 1эЗа4-т|эит-/1егил .( 3-Метоксифенил)пиперид1т деметили- рутот с образованием ,4- Трцметил- -4-(3-оксифеюш)пиперид -1не, Лосле-дкнй реагирует с газообразным бромистым вод о родом с образованием соответстауюшей 6ps мнстоводородной Tj пл, 200 202 С Найдено, %: С 56,22;, Н l,2li N 4,S9. q H OBirс 56,011 Н 7,39| Вычислено, ;N 4,67. ; Пример 32. 1Дис-1 фенилэтил;.3, :4 диметил«Ф-(3 метоксифенил) пиперидин :деметилиругот с образованием цис 1-4ейил :этил 3,4 диметил-.4«-( З оксифенил) пипери™ ;дина. Последний рвагирзет с газообразным хлористым водородом с образованием со--:ответствующей хлористоводородной солк, ;т. пп. 22&«232 С. (с раагшжением), i Найдено, %: С 71,95| Н 7,87;; N 4,15. с ; Вычислено, %: С 72,92.J Н 8,161 N 4,05. ; Пример 33. 153,4.Тримегип-.4 j -( 3-метоксифенил) пиридин восстанавлива-. : ют в присутствии палладия на угле с об- ; разованием цис--1,354™триметил 4( ; оксифенил)-1,495,6 тетрагидропирид ша. Последний.реагирует с газообразным бро мистым водородом с образованием соогве ствующей бромистоводородной соли,, г,пп, 148,5-150,5°С. Найдено, %г С 5б,97| Н 7,,5б|) N 4,26, Вычислена, %: С 57,33 Н 7,70| N 4,26. П р и м е р ы 3 1г-44. След ющие соединения получают аналогично примерам 1, 7 и 14: транс-1 циклопропилмет ил ™3 Мбтйл 4« -Н-пропилоИ -С 3 метоксйфенил) пиперкдин™ -«бромгидрат, т. пл, 181-182,5 С|. транс 1™фбнилэтил-3 -МетиЛ --4-Н про ( 3-метоксифенил) пиперидин ором- гидрат, т. пл. 232-234°Cf транс--1 -Щ1Клопр01шлметип -3-метиЛ 4™ -н«-пропил--4 -фенилпиперид , т. пл, 189-190,5°С| транс-1 фенилэтил-Заметил-4-«н про- пи,№-4 -фенилпиперидин« ромгидрат, т.пл. 283-2В5 С5 цис-1,3-д и мет ил 4-этил -4«-фени лпипе ридин хлоргидрат, т. пл, 132-135 С (с разложением); цис- -(Ье1- илэтиЛ 3---меап-1Л--4-этиЛ -4-ч|)е- лпипер1;ШИ)-бромгидраТз т, пл„ 2J.O С разло кением)| транс- j. S S-Д 15 м.ет ил 4-эткл1-4( 3«-окс и етш1}пиперид1Ш««бромгадрат, т„ пл. 228 31С| трамс-1,3-диметил 4- Этнл 4 -фенилпи™ ер идин-бр ом гидрат, т. гш, 260°Cj: щ1с.1--фенилэтил.3 Метил 4 -Г1-«прот1Л 4-( 3- мегоксифенилj пиперидин-бромгид ат., т. пл, 1вО,5«162,5°С| дкС 1- диклопр01шлметил 3-метил-4 н-« ПропиЛ 4«( 3 1Метоксифенил)пиперидинбромгидратг т. пл, 177-179°С| транс, 3s4-триметил«-4 ( З -мстокси енил)пиперидин-«бромгидрат, т, пл, 230- 32С, Формула изобретения Способ получения 1,3,4- гризамеще1гых 4 арилпиперйдинов общей формулы где 1 является С -Сл-алкилом; С„- д-алкеннлом, фенилэтилом или (диклоалкил )-«алкилом; . P,g - водород или С, -Сф-алкил, Б,,, - С. -С -алкил 3 -j 4Р « водород, оксигрутша или С -«Cg- «алкоксигр тта, или их солей, о т л и ч а ю щ и и я тег-Л; что соединение обшей формулы где R, , Г и f имеют указанные значения восстанавливают в органическом растворителе натрийборгидршом, литийалюмоп1дридом или водородом в присутствии катализатора - палладия на угле или оки-
17629875la
си платины - под давлением 1,5-7,0атм,Источники информации, принятые во
а при R, являющемся алкоксигруппой, по- внимание при экспертизе: след1пою при необходимости переводят в1. Вейганд-Хильгетаг, Методы экспе
оксигруппу и целевой продукт выделяют в римента в органической химии, М., Хивиде основания или соли.j мял, 1969. с, 21.
