Способ получения производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами Советский патент 1992 года по МПК C07C211/27 

Изобретение описывает способ получения соединений формулы:

Иг -Сй-СН-ЖцИ

&2 U5I 0)

или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами, где RI - нафтил, С1-С4-алкоксинафтил,

О

&7-0

или

vo-Q1

VO

где Re - водород, Ci-Gi-алкил, тригалоидо- метил, фенил или RioRii, где Rio и Rn каждый независимо могут быть атомом водорода или С1-С4-алкилом;

Ry- водород. С1-С14-алкил, Сз-Сб-Цикло- алкил-(СН2)т. -R12-X-R13, -{С1-С4-алкил),

ft

или -(СН2)п-2

ГУСН-СВДШг

где m - целое число от 0 до 3, п - целое число от 1 до 4; X представляет собой -О- или -S-;

Ria и Ria каждый представляет собой С1-С4-алкил;

Q - фенил или С1-С4-алкил;

Z - NRioRn, где Rn определен выше, или Z - есть Сз-Сб циклоалкил, нафтил, пи- ридинил. имидазолил, триазолил, фенил или фенил, замещенный галоидом, тригалоидо- метилом или Ci-O-алкоксилом;

Re - Сз-Сб-циклоалкил-{СН2)т-;

Rg - С1-С4-алкил;

R2 - водород, Ci-O-алкил, фенил, гало- идозамещенный фенил, бифенил, нафтил, пиридинил,Jr

. СНг

где Ri4, RIB и Rie каждый йезависимо может быть водородом или С1-С4-алкокси-группой и Ri - Сб-Са-алкокси;

RS - водород, Ci-Св-алкил, или Сз-Св- циклоалкил;

R4 и RS каждый независимо представляет собой водород, Ci-Сб-алкил, тригалоидо- метил циклогексил, -(CH2)nRioRn, где Rio и RII определены выше, или дополнительно Rio и Ri вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, или

R4 и RS вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирроли- динил, имидазолил или морфолинил, причем указанная морфолинил-группа может быть замещена одной или двумя Ci-Сд- алкильными группами.

Соединения могут быть получены известными способами с использованием в качестве исходных реагентов коммерчески

доступных или получаемых стандартных способов соединения. Например, соединения формулы 1, в которых Вз представляет собой водород (например бета - замещенные пропанамины), могут быть получены путем конденсации Ri-замещенного альдегида формулы:

Rt-CHO(2)

с подходящим Р2-замещенным нитрилом формулы:

R2-CH2-CN(3)

с получением промежуточного нитрила формулы:

Bt

где значения RI и RZ определены в формуле 1, выше.

Реакцию вышеуказанного альдегида с

нитрилом обычно осуществляют в эквимо- лярных количествах, хотя возможны и отличные от эквимолярных количества. Указанную реакцию проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно в спиртовом растворителе таком как метанол в присутствии основания. В качестве основания могут использоваться как органические, так и неорганические соединения и предпочтительно гидроокиси

щелочных металлов. Реакционную смесь обычно перемешивают, и температуру поддерживают в интервале примерно 20-40°С в течение примерно 4-18 ч, что достаточно для получения указанного промежуточного нитрила (4).

После завершения реакции и добавления воды отделяют твердый промежуточный нитрил 4, промывают и восстанавливают до первичного амина (то есть до того соединекия формулы 1, в котором R4 и RS - атомы водорода). Восстановление осуществляют каталитически на платине, палладии или предпочтительно на никеле Ренея в атмосфере водорода в присутствии безводного

аммиака. В качестве растворителя применяют нереакционно-способное соединение, такое как тетрагидрофуран или спирт, такой как метанол или этанол. Реакцию осуществляют при повышенных температурах примерно от 50° до 200°С и при давлении

примерно 0,35-14 МПа (50-2000 фунт/кв.дюйм). Реакцию ведут до ее полного завершения, обычно в течение 5-15 ч. Такие условия проведения процесса вполне удовлетворительны, но их не следует рас- сматривать как единственно возможные для осуществления восстановления промежуточного нитрила 4, причем восстановление само относится к числу известных в технике реакций.

Выделение и обработку получаемого продукта также осуществляют известными способами, например удалением катализатора и растворителя, повторным суспендированном и фильтрованием через магнезиальный силикагель и последующей перекристаллизацией, если необходимо, из подходящего органического растворителя.

Те соединения формулы I, в которых R4 и RS не являются атомами водорода (Яз - водород), удобно получать каталитически путем восстановления промежуточного нитрила (4), как описано выше, в присутствии амина формулы:

NHR4R5(5)

где R4 и RS определены выше, а не безводного аммиака.

Последующие условия реакции и обработка существенно те же, что описаны вы- гше, и приводят к получению целевого амина.

Те соединения формулы 1, в которых R2 - водород (т.е. альфа-замещенные пропана- мины), легко получают восстановительным аминированием кетона формулы

й-СЩИНг-С-Кз

(6)

где RI и Рз определены выш§.

Указанные кетоны либо коммерчески доступны, либо могут быть получены в соот- ветствии с приведенным ниже описанием. Восстановительное аминирование осуществляют аналогично стандартными методами, путем обработки указанного кетона соответственно замещенным амином формулы:

NHR4R5(7)

(где R4 и RS определены выше в формуле) в нереакционноспособном, спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол. Восстановление осуществляют каталитически на платине или палладии в атмосфере водорода в присутствии амина (7). Реакцию ведут при повышенных температурах примерно 50-200°С при давлениях 0.35-14 МПа (50-2000 фунт/кв.дюйм). Обработку целевого продукта осуществляют аналогично тому, как описано ниже.

Соединения формулы I. которые являются альфа, бета-замащенными, получают путем конденсации Ri-содержащего альдегида по формуле II с R2R3-33MeiMeHHbiM кето- ном в соответствии со следующей реакционной схемой:

ЩО+Нг-СНг-С -R,

4-8-R,

15

0

5

0

5

0

5

05

ШЧК5 Wi/Kam}

Г RrCHj-CH-CK-NRuRs

где каждый из радикалов Ri-Rs имеет указанные значения.

К нереакционноспособному органическому растворителю, предпочтительно толуолу, в присутствии небольшого количества катализатора, такого как пиперидин, добавляют примерно эквимолярные количества альдегида и кетока. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение времени, достаточного для протекания конденсации, обычно в течение примерно 4-12 ч. Восстановительное аминирование получаемого кетона достигается, как описано выше, с соответствующим образом замещенным ке- тоном формулы 7 с получением целевых альфа, бета-замещенных соединений формулы I.

Таким образом, соединения формулы I получают из соединения RiCHRl-CR2RMIY, где R и R вместе образуют простую связь, RI и R2 имеют вышеуказанные значения, Y-CN- или CORs-rpynna, где Рз имеет вышеуказанные значения, либо и означают водород, a Y - CORa-rpynna. которое подвергают восстановительному аминиро- ванию соединением формулы NHR4R5. где R4 и RS имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли с галоидводород- ными кислотами.

Пример 1.4-(Гексилокси)-бета-фенил- бензолпропанамин.

При комнатной температуре перемешивали раствор 103 г 4-гексилоксибензальде- гида и 58,5 г фенилацетонитрила в этаноле: и к нему по каплям добавляют водную 50%- ю гидроокись натрия. Добавление основания прекращали после образования осадка, и полученную смесь перемешивали в теченис восьми часов при комнатной температуре. Осадок затем отделяют фильтрованием и промывают водой, получая 135 г (88% выход) промежуточного соединения, a-QA- (гекем л окси)фени л метилен) бензацетонитрилз, который восстанавливали следующим образом.

Смесь 43 г указанного промежуточного нитрила, 10 г никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагидрофурана перемешивали при 140°Свтечение10чпри давлении 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель затем отделяли, и остаток промывали серным эфиром и затем фильтровали через магнезиальный силика- гель. Добавлением безводной хлористоводородной кислоты к фильтрату получали соль хлористоводородной кислоты. Перекристаллизацией из этанола отделяли соль хлористоводородной кислоты - хлоргидрат 4-(гексилокси)- /3 -фенилбензолпропанами- на (35%-ный выход) с т.пл. 144-145°С. Эле- ментный анализ: C21H29NO HCI

Вычислено, %: С 72,49; Н 8,69; N 4,03; CI 10,19.

Найдено, %: С 72,69; Н 8.54; N 4,23; CI 10,38.

Пример 2.4-(Октилокси)-/ -фенилбен- золпропанамин.

При комнатной температуре перемеши- вают-раствор 117г4-октилоксибензальдеги- да и 58,5 г фенилацетонитрила в метаноле, и к нему по каплям добавляют 50%-ный водный раствор едкого натра. Добавление основания прекращают при выделении осадка, и полученную смесь перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре. Затем смесь выливают в большое количество воды, и раствор фильтруют, отделяя твердый продукт, который промыва- ют водой и получают промежуточный (октилокси)фенил метилен}бензола- цетонитрил. 101,5 г этого промежуточного нитрила, 25 г никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 200 мл тетрагидро- фуранг перемешивают при 140°С в течение 10 ч при давлении 14 МПа (2000 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель затем удаляют, и остаток промывают серным эфиром и затем фильтруют через маг- незиальный силикагель. Добавляя безводную хлористоводородную кислоту к фильтрату получают хлористоводородную соль целевого соединения. Эту соль извлекают путем перекристаллизации в этаноле. Выход 4-{октилокси)-/ -фенилбейзолпропа- мамина хлоргидрата 18%, т.пл. 127°С, с разложением. Элементный анализ С2зНззМО HCI.

Вычислено. %: С 73,43; Н 9,12; N 3.73; О 4,26; CI 9.43.

Найдено, %: С 73,38; Н 8,76; N 4.09; О 4,53; CI 9,49.

Пример 3. Хлоргидрат 4-(2-этилгек- сил)окси}-/ -фенилбензолпропанамина.

К 150 мл диметилформамида, содержащего 138 г карбоната калия, добавляют 61 г 4-оксибензальдегида и 106 г 2-этилгексиб- ромида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение восьми часов и затем выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, выпаривают и перегоняют при 0,1 мм рт.ст,, получая 4 (2-этилгексил)окси бензальдегид с т.кип. 118-121°С.

70,2 г полученного 4-{(2-этилгексил)ок- си бензальдегида и 38,6 г фенилацетонитрила добавляют к 800 мл метанола и перемешивают при охлаждении (10-15°С). К смеси по каплям добавляют 125 мл 50%-но- го водного едкого натра, продолжая переме- шивание при 10-15°С в течение последующих двух часов. Затем смесь перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре, вливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и выпаривают, получая а - { 4-фэтилгексилокси)фенил метилен}бензола- цето нитрил, который каталитически восстанавливают следующим образом. .

95,6 г указанного нитрила, 25 г никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 225 мл тетрагидрофуранэ перемешивают при 140°С в течение 12 часов при давлении 10,5 МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель отгоняют, и остаток подвергают вакуумной перегонке, получая 4-(2-зтил- гекси) ft -фенилбензолпропанамин (60%-ный выход) с т.пл. 180-185°С.

Элементный анализ соединения СззНззМО:

Вычислено, %: С 81,37; Н 9,80; N 4,13.

Найдено. %: С 81.18; Н 9.61;. N 4,00.

Солянокислую соль целевого соединения получали с помощью безводной хлористоводородной кислоты в виде белого осадка, который после перекристаллизации из этанола давал 4-(2-этилгексил)окси)- fi- фенилбензолпропанамин хлоргидрат с т.пл. 112-113°С.

Элементный анализ соединения СгзНззМО HCI:

Вычислено, %: С 73,47; Н 9,12; N 3,73.

Найдено, %: С 73,72: Н 9.40; N 3,95.

Используя процедуры, описанные в примерах 1-3, получают следующие соединения:

Пример А. 4-{Пентилокси)- /5-фенил- бензолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ C2oH2 NO HCI

Вычислено, %: С 71,94; Н 8,45; N 4,19.

Найдено, %: С 71,86; Н 8.21; N 4.09.

Т.пл. 153-154°С.

Пример 5. 4-{Гептилокси)-уЗ-фенил- бензолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ соединения СиНз1МО HCI

Вычислено, %: С 73,00; Н 8,91; N 3,87.

Найдено. %: С 73.18; Н 9,08; N 3,99.

Т.пл. 130-132°С.

Пример 6.4-{Бутилокси)-/ -фенилбен- золпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ CigHasNO HCI

Вычислено, %: С 71,34; Н 8,19; N4,38; О 5,00; C111,08.

Найдено, %: С 71,11; Н 7,99; N 4,52; О 5.22; СМ 1,38.

Т.пл. 169°С, с разложением.

Пример 7./3-Фенил(1,1-бифенил)-4- пропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ C2iH2iN-HCI

Вычислено, %: С 77,88; Н 6,85; N 4,32; CI 10,95.

Найдено, %: С 77,71; Н 6.82; N 4,01; CI 10.93.

Т.пл. 219-221°С.

Пример 8. Хлоргидрат ,4-диме- токси)фенил- 1,1-бифенил -4-пропанамина.

Элементный анализ С2зН25М02 НС1

Вычислено. %: С 71.96: Н 6.83: N 3,65.

Найдено, %: С 71,77; Н 6,92; N 3.64.

Т.пл. 265-267°С.

П р и м-е р 9./ -(4-Метоксй)фенил 1,1- бифенил -4-пропанамин.

Элементный анализ C22H23NO.

Вычислено, %: С 83.24; Н 7.30; N 4,41.

Найдено, %: С 83,08, Н 7.24; N 4,20.

Т.пл. 108-109°С.

Пример 10. ft -Ц4-(Гексилокси)фе- нил метил -2-нафталинэтанамин хлоргидрат.

Элементный анализ соединения CasHrfiNO-HCl

Вычислено. %: С 75.45; Н 8,10; N 3.52; CI8.91.

Найдено, %: С 75,30; Н 8,29; N 3,48; CI 8,94.

Т.пл. 123°С с разложением.

Пример 11. Хлоргидрат( ±) - ft -Ц4-(октилокси)фенил метил 1,1-бифенил - 4-этанамина.

Элементный анализ C29H37NO-HCI Вычислено, %: С 77.05; Н 8,47; N 3,10; О 3,54; CI 7,84.

Найдено. %: С 76.84; Н 8,21: N 3,07; О 3.69; CI 7.68.

Т.пл. 151-153°С.

Пример 12, Хлоргидрат/ -{ 4-{пенти- 5 локси)фенил метил} 1,1-бифенил -4-этана- мина.

Элементный анализ C26H31NO-HCI

Вычислено. %: С 76.17; Н 7.84; N 3.42; О 3.90; CI 8,65.

0 Найдено, %: С 76.10; Н 8,09; N 3.42; О 4,84; CI 8,91.

Т.пл. 189-191°С.

Пример 13. ft, ft, -бис{4-(Гептилок- си)фенил}-1,4-бензолдиэтанамин дихлор- 5 гидрат.

Элементной анализ СзвН55№02фНС1

Вычислено. %: С70.67; Н 9,05: N4,34. С 10,98.

Найдено. %: С 70,46; Н 8,79: N 4,59; CI 0 11,00.

Т.пл. выше 260°С.

Пример 14. Хлоргидрат 4-(1-метилэ- тил)-/ -фенил бензол пропанамина.

Элементный анализ CieH23N-HCI 5 Вычислено, %: С 74,59: Н 8.35; N 4.83; С 12,23.

Найдено. %: С 74,83; Н 8,63; N 5,16; СГ 12,43.

Т.пл. 185-187°С.

0 П р и м е р 15. 4-{Пентилокси),4-(ди- метокси)фенилбензолпроланамин.

Раствор 19,2 г 4-пентоксибензальдеги- да и 17,7 гЗ,4-диметоксибензонитрила в метаноле перемешивали при комнатной 5 температуре, добавляя при этом 50 мл 50%- го водного едкого натра. Смесь перемешивали в течение восьми часов при комнатной температуре, после чего добавляли воду, и выделившийся твердый осадок отфильтро- 0 вали, промывали водой и сушили, получая промежуточный (пентилокси)фе- нил метилен}-3.4-ацетонитрил. 33,6 г полученного нитрила, 8 г никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагидрофу- 5 рана перемешивали при 150°С двенадцать часов при давлении 7 МПа (1000 фун- тов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель удаляли и остаток промывали серным эфиром и затем фильтровали через 0-магнезиальный силикагель. Серный эфир отгоняли, остаток помещали в ацетон (рН доводили до 12,0), рН регулировали до 6,9, используя концентрированную соляную кислоту, и получаемый осадок кристаллизо- 5 вали в течение примерно одного часа. Твердый продукт отфильтровывали, и перекристаллизацией в этаноле получали целевое соединение с точкой плавления 227-228°С.

11- 177759812

Элементный анализ С22Нз1МОз.ла, и добавляли 75 мл водной гидроокиси

Вычислено, %: С 67,07; Н 8,19; N 3,59.калия (25%-ой). Выделялся осадок, и полНайдено, %: С 66,88; Н 8,15; N 3,33.ученную смесь дополнительно перемешиваСледуя процедуре, описанной в пред- ли при комнатной температуре в течение шествующих примерах, получали следую- 5 часа. Осадок отделяли фильтрованием и щие дополнительные соединения.промывали водой, получая промежуточный

Пример 16. Хлоргидрат 4-{гексилок- а-(1-нафтил)-метилен/6ензолацетонитрил, си)-/ -{3,4-диметокси)фенилбензолпропана- который в дальнейшем подвергали перекри- мина.сталлизации из этанола, получая длинные

Элементный анализ С2зНззМОз НС1 10 желтые кристаллы (точка плавления 110Вычислено. %: С 67,71; Н 8,40; N 3,46; 111°С).

CI 8,69.Смесь 68 г полученного промежуточноНайдено, %: С 67,79; Н 8,12; N 3,61; CI го нитрила, 10 г никеля Ренея, 15 мл безвод- 8,48.ного аммиака и 270 мл тетрагидрофурана

Т.пл. 219-221°С.15 перемешивали при 140°С в течение 12 часов

Пример 17.Хлоргидрат4-(октилокси)- при давлении 10.5 МПа (1500 фун- /3-{3,4-диметокси)фенилбензолпропанаминз.. тов/кв.дюйм). Затем удаляли катализатор и

растворитель, и остаток промывали серным

Элементный анализ С25Нз МОз НС1эфиром и фильтровали через магнезиальВычислено, %: С 68,86; Н 8,78; N 3,21; 20 ный силикагель. Добавляя к фильтрату без- CI 8,13.водную хлористоводородную кислоту,

Найдено, %: С 68,66; Н 9,02; N 3,43; CI получали хлористоводородную соль. Соль 8,15.выделяли перекристаллизацией из этаноТ.пл. 209-211 °С.ла, получая/ -фенил-1-нафталинпропанаПример 18.Хлоргидрат4-(октилокси)- 25 мин хлоргидрат (выход 71%) с точкой /3-(3,4,5-триметокси)фенилбензолпропана-плавления 201-203 С.

мина.Элементный анализ CigHigN-HCI.

Элементный анализ С2бНздМО4 НС1.Вычислено, %: С 76.62; Н 6,77; N 4,70;

Вычислено, %: С 67.01 ;Н 8,65; N3,01; О CI 11,90. 13,73; С 7,61.30 Найдено, %: С 76.43: Н 6.90; N 4.98; С

Найдено, %: С 66,90; Н 8,40; N 2,96; О 11,60. 13,63; CI 7,65.Следуя описанной выше процедуре,

Т.пл. 173-174°С.получали следующие дополнительные соеПример 19. Хлоргидрат 4-(пентилок- динения.

си)-/Н2,3,4-триметокси)фенилбензолпропа- 35 Пример 23.,4-Диметокси)фенил- намина.1-(4-метокси)нафталинпропанамин хлорЭлементный анализ CzaHssNO HCI.гидрат.

Вычислено. %: С 65,16; Н 8,08; N 3,30;Элементный анализ CaaHasNOyHCI.

CI 8,36.Вычислено, %: С 68.12; Н 6,76; N 3.61;

Найдено, %: С 65,39; Н 7,82; N 3.09; С 40 CI 9,14. 8,57.Найдено, %: С 68,38; Н 6,67; N 3,84; CI

Т.пл. 182-184°С.9,10.

Пример 20.4-(Гептилокси}-/ -(3,4-ди-Т.пл. 256°С с разложением.

метокси)-фенилбензолпропанамин.Пример 24.(4-Метокси)фенил- Элементный анализ C24H3sNQj.45 нафталинпропанамин.

Вычислено, %: С 68,31; Н 8,60; N 3,32.Элементный анализ C2oH2iNO.

Найдено, %: С 68,36; Н 8,54; N 3,06.Вычислено, %; С 73,27; Н 6,76: N 4,27.

Т.пл. 215-217°С.Найдено, %: С 73,01; Н 6,91: N 4,44.

Пример 21. 4-(Гептилокси}-/ -(4-ме-Т.пл. 206-208°С.

токси)фенилбензолпропанамин.50 П р и м е р 25. /3 -(2,3-Диметоксифенил)Элементный анализ показал, что в сое- 2-нафталинпропанамин. динении C23H33N02 содержаниеЭлементный анализ C21H23N02.

Вычислено, %: С 77,70; Н 9,36; N 3,94.Вычислено, %; С 70,48; Н 6.76; N 3,91.

Найдено, %: С 77,63; Н 9,10; N 3,72.Найдено, %: С 70,60; Н 6,73; N Э.93.

Т.пл. 144°С с разложением.55 Т.пл. 233-234°С.

Пример 22. / -Фенил-1-нафталинп-Пример 26.4-{Гексилокси)-/Ј(4-фторропанамин хлоргидрат.фенил)бензолпропанамин.

При комнатной температуре перемеши-При комнатной температуре перемешивали раствор 46,8 г 1-нафталинальдегида и вали раствор 51,5 г 4-гексилоксибенэальде- 35,1 г фенилацетонитрила в 500 мл метано:

гида и 33.8 г 4-фторфенилацетонитрила в метаноле и по каплям добавляли водный 50%-ный едкий натр до появления осадка. Затем добавляли воду, и отфильтровывали осадок, получая а-{ 4-{гексилокси)фе- нил метилен}-4-фторфенилацетонитрил. 40,2 г указанного нитрила восстанавливали в присутствии 10 г никеля Ренея и 150 мл безводного аммиака в 300 мл тетрагидрофу- рана при перемешивании при 110°С в теме- ние 12 ч под давлением 14 МПа (2000 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель удаляли, и в фильтрате добавлением безводной хлористоводородной кислоты получали соль этой кислоты. Перекристал- лизацией из метанола получали целевой продукт (с выходом 20%).

Элементный анализ C21H28FNO. .

Вычислено, %: С 68,93; Н 7,99; N3.83; F 5,19.

Найдено, %: С 68.80; Н 8,19; N 3.83; F 5,38.

Т.пл. 138-139°С.

Пример 27. /3-{4-Гексилокси(фе- нил)метил}-3-пиридинэтанамин дихлоргид- рат.

К перемешиваемому раствору 20,6 г 4- гексилоксибензальдегида и 11,8 г 3-пириди- лацетонитрила в метаноле добавляли 25 мл водного 25%-ного едкого калия. Получали осадок и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих двух часов. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и подвергали перекристаллизации из этанола, получая промежуточное соединение (гексилокси)фенил метилен}-3-пиридилаце- тонитрил с точкой плавления 67-68°С. 46 г полученного нитрила, 10 г никеля Ренея, 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагид- рофурана перемешивали при 100°С в течение 10 часов под давлением 10,5 МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель удаляли, и остаток растворяли в серном эфире и фильтровали через магнезиальный силикагель. Добавляя к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из этанола получали /3 (гексилокси)фе- нил метил}-3-пиридинэтанамин дихлоргид- рат.

Элементный анализ С2оН2а№ O2HCI.

Вычислено. %: С 62,33; Н 7,85; N 7,27; CI 18,40.

Найдено, %: С 62.06; Н 7,58; N 7,25; CI 18,40.

Пример 28. М-Этил-4-(гексилокси)- /3-фенилбензолпропанамин.

В этаноле при комнатной температуре перемешивали раствор 103 г 4-гексилокси- бензэльдегида и 58,5 г фенилацетонитрила при добавлении по каплям раствора водного едкого натра (50%). -При образовании осадка прекращали добавление основания, и полученную смесь перемешивали в течение восьми часов при комнатной температуре. Твердый осадок отделяли и промывали водой, получая 135 г (88%) целевого промежуточного продукта а-{ 4-{гексилокси)фе- нил метилен}бензолацетонитрила. 43 г этого натрия, 10 г палладйевого катализатора (5%), 150 мл безводного этиламина в 300 мл смеси 1:1 тетрагидрофурана и этанола перемешивали при 120°С в течение 12 часов при давлении 10,5 МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Затем удаляли катализатор и растворитель, и остаток растворяли в серном эфире и фильтровали через магнезиальный силикагель. Добавляя к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из этанола получали целевое соединение с точкой плавления 153-154°С.

Элементный анализ С2зНззМО.

Вычислено, %: С 73,47; Н 9.12; N 3,73.

Найдено, %: С 73.24; Н 8.87; N 3,84.

Следуя описанной выше процедуре, получали дополнительные соединения.

Пример 29. М-Метил-4-(гексилокси)- /5-фенилбензолпропанамин.

Элементный анализ С22Нз1МО

Вычислено, %: С 73,00; Н 8,91; N 3,87.

Найдено. %: С 72,82; Н 9.12; N 3.89.

Т.пл. 143-145°С.

Пример 30. М-Изопропил-4-(гексилок- си)-/ -фенилбензолпропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ СгзНззМОНС.

Вычислено. %: С 73,91; Н 9.30; N 3.59; С 9,09.

Найдено, %: С 73,62; Н 9,10; N 3.86; CI 9.09.

Пример 31. Ы-3-{4-(Гексилокси)фе- (3,4,5-триметоксифенил)-пропил-М, N-диметил- 1,2-этандиамин дихлоргидрат.

Элементный анализ C28H44N20 r2HCI. .

Вычислено. %; С 61.64; Н 8.50; N 5,13; CI 13,00.

Найдено. %: С 61.40; Н 8,33; N 5,12; CI 13,99.

Т.пл. 179-181°С.

Пример 32. /3-(1,1 -Бифенил)-4-ил-1,3- бензодиоксол-5-пропанамин хлоргидрат.

К теплому раствору 45 г 1,3-бензодиок- сол-5-альдегида и 58 г 4-бифенилацетонит- рила в 2 л метанола при перемешивании добавляли 100 мл водного 25%-го раствора едкого кали. В течение нескольких минут

выделялся осадок, и добавляли метанол для того, чтобы облегчить перемешивание. .Перемешивание продолжали с нагревом, и смесь затем охлаждали, и осадок отфильтровывали и промывали водой. В результате получали промежуточный ,3-(бензодиок- сол)мегилен 4-бифенил-ацетонитрил. Нитрил восстанавливали путем смешения 32,5 г указанного нитрила с 10 г никеля Ренея и 150 мл безводного аммиака в 300 мл этанола при перемешивании при 150°С в течение восьми часов под давлением 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм), Затем отделяли катализатор и растворитель, и остаток растворяли в серном эфире. Добавляли безводную хлористоводородную кислоту, получая ее соль, которую затем перекристаллизовывали из этанола, получая целевой продукт.

Т.пл. 192-195°С с разложением.

Элементный анализ C22H2iN02 HCI.

Вычислено. %: С 71,83; Н 6.03; N 3,81; CI 8,70.

Найдено, %: С 71,63; Н 5,93; N 3,79; CI 9,01.

Пример 33. М-Метил-/ -фенил-1,3- бензодиоксол-5-пропанамин хлоргидрат.

150 г 1,3-бензодиоксол-5-альдегида и 117гфенилацетонитрила перемешивали с 1 л метанола, добавляя при этом 150 мл водного раствора 50%-го едкого натра. Выделялся осадок, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих трех часов, а затем фильтровали. Твердый осадок отфильтровывали и подвергали перекристаллизации из ацетона, в результате чего получали ,3- (бензодиоксол)метиле фенил-ацетонитрил, сточкой плавления 122-123°С. 50 г полученного нитрила смешивали с 10 г палладиево- го катализатора (5%) и 150 мл безводного метиламина в 300 мл этанола. Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 часов при давлении 10,5 МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель затем отделяли, и остаток растворяли в серном эфире и фильтровали через магнезиальный силика- гель. Добавляя к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты - целевой продукт, который подвергали перекристаллизации из метанола с точкой плавления 223-224°С.

Элементный анализ Ci7HigN02 HCI.

Вычислено, %: С 66,77; Н 6,59; N 4,58; CI 11,59.

Найдено, %: С 66,90; Н 6,73; N 4,81; CI 11.78.

Следуя описанной процедуре, были получены дополнительные соединения.

Пример 34. / -Фенил-1,3-бензодиок- сол-5-пропанамин хлоргидрат.

Элементный анализ CieHiyNCte HCI. Вычислено, %: С 65,86; Н 6,22; N 4,80; CI 12,15.

Найдено, %: С 65,67; Н 6,15; N 4,72; CI 11,90.

Т.пл. 196-197°С.

Пример 35. ft -Фенил-4-(трифторМе- тил)бензолпропанамин.

Элементный анализ CieHieFsN Вычислено, %: С 60.86; Н 5,43; N 4,44; F 18,05.

Найдено, %: С 61,08; Н 5,34; N 4,33; F 18.32.

Т.пл. 196-198°С.

fl р и м е р 36. а-Метмл-4-(пентилок- си)бензолпропанамин хлоргидрат.

К перемешиваемому раствору 0,33 моля гидроокиси калия в 15 мл воды при нагревании отдельными порциями добавляли 49 г 4-(4-оксифенил)-2-бутанона. По каплям добавляли 49,8 г 1-бромпентана, и полученную смесь перемешивали при температуре ки- пения с обратным холодильником в течение восьми часов. Смеси давали возможность охладиться, добавляли 500 мл 20% гидроокиси натрия, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили и упаривали, получая примерно 63 г требуемого 4-(4-пентоксифенил)-2-бутанона, который использовали для синтеза целевого продук- та. осуществляемого следующим образом, 23,4 г приготовленного 4-(4-пентоксифе- нил}-2-бутанона и 10,7 г бензиламина добавляли к 110 мл этанола, содержащего 6 г палладиевого катализатора (5%). Получен- ную смесь перемешивали при 50°С в течение шести часов при давлении 0,42 МПа (60 фунтов/кв.дюйм) и затем дополнительно перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем катализатор и раство- ритель отделяли, остаток растворяли в серном эфире и затем фильтровали через магнезиальный силикагель. Серный эфир удаляли, и полученный остаток растворяли в ацетоне. Смесь доводили до рН 2,2 кон- центрированной соляной кислотой. Смесь охлаждали, и рН затем доводили до 6,8 пяти- нормальным едким натром и вновь охлаждали, получая требуемый целевой продукт в осадке. Осадок отделяли и получали целе- вое соединение (выход 51 %) с точкой плавления 130-131°С.

Элементный анализ CisHasN Вычислено, %: С 66.28; Н 9.64; N 5.15. Найдено, %: С 66,31; Н 9,67; N 4,94.

Пример 37.4-{Циклогексилметокси)- а-циклопропилбензолпропанамин хлоргид- рат.

A.Синтез 4-циклогексилметоксибен- зальдегида.

К 1 л метанола, содержащего 414 г безводного карбоната калия (3,0 М), добавляли 244 г 4-оксибензальдегида и 354 г циклогек- силметилбромида. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего выливали ее в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая требуемое замещенное промежуточное соеди- некие.

Б. Синтез (циклогекисилметок- си)фенил -1-циклопропил-2-пропен-1-она.

К одному литру метанола добавляли 104,6 г соединения по примеру 37А, и 42 г циклопропил метилкетона. Полученную смесь перемешивали при 10-15°С, добавляя по каплям 125 мл 50%-го едкого натра. Смесь затем перемешивали на холоду в течение 2 ч, получая твердый продукт, который отделяли, промывали водой и затем подвергали перекристаллизации в ацетоне, пол- .учая требуемое замещенное промежуточное соединение с точкой плав ления 59-61 °С.

B.Синтез 4-(циклогексилметокси)- а- циклопропилбензолпропанамина.

К 285 мл этанола, содержащего 15 г катализатора - сернистой платины (5%) .добавляли 42,6 г кетона по примеру 37Б и 150 мл безводного NHs. Смесь нагревали -до 150°С в течение восьми часов при давлении водорода 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель удаляли и .при последующей перегонке при понижен- ном давлении получали требуемое замещенное промежуточное соединение.

Г. Синтез 4-(циклогексилметокси)- а - циклопропилбензолпропанамина хлор гидрата.

Промежуточное соединение по примеру 37В растворяли в серном эфире и насыщали безводной хлористоводородной кислотой, получая белый осадок, который при перекристаллизации из этанола давал целевой продукт (выход 35%) с точкой плавления 162-164°С.

Элементный анализ CigHaoCINO.

Вычислено, %: С 70,45; Н 9,34; N 4.32.

Найдено, %; С 70,31; Н 9,13; N 4,30.

Пример 38. 4-(Циклогексилметокси}- о-этил-М.М-диметилбензолпропанамин хлоргидрат.

А. Синтез 1-{4-{Фенилметокси)фенил}-1- пентан-3-она.

К 1,2 л метанола добавляли 100 г 4-бен- зилоксибензальдегида и 43.2 г метилэтилке- тона и осуществляли перемешивание при температуре 15-20°С, в течение которого по каплям добавляли 125 мл 50%-го едкого натра. После завершения добавления щелочи смесь перемешивали при комнатной температуре примерно в течение восьми часов. Полученный твердый осадок отделяли и промывали водой и осуществляли перекристаллизацию из ацетона. В результате получали целевой промежуточный продукт (фенилметокси)фенил -1-пентен-3-он с точкой плавления 123-125°С.

Б. Синтез 1-(4-оксифенил)-1-пентен-3- она.

К 900 мл смеси тетра гидрофура на и эти- лацетата (2:1) и 10 г палладиевого катализатора (5%) добавляли 90 г соединения, приготовленного в соответствии с примером 38А. Полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение восьми часов при давлении водорода 0,42 МПа (60 фунтов/кв.дю йм). Катализатор и растворитель затем удаляли, в результате чего пол- учали требуемое озаглавленное промежуточное соединение, которое использовалось в последующем без очистки.

В. Синтез 1-{4-{циклогексилметокси)фе- нил}-1 -пентен-3-она.

К 200 мл этанола, содержащего 69 г безводного карбоната калия (0,5 моля), добавляли 60,5 г промежуточного кетона, приготовленного в примере 38Б, и 63,7 г циклогексил метил бромида. Полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего добавляли к холодной воде и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая целевое озаглавленное промежуточное соединение.

1. Синтез 4-(циклогексилметокси)- а- этил-М,М-диметилбензолпропанамина.

К 300 мл этанола, содержащего 15 г катализатора - сульфидировэнной платины (5%), добавляли 46,5 г промежуточного кетона, приготовленного в соответствии с примером 38В, и 150 мл безводного диметиламина. Реакцию осуществляли в атмосфере водорода при 150°С в течение 12 часов под давлением 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Через 12 часов удаляли катализатор и растворитель, и перегонкой получали целевое озаглавленное промежуточное соединение.

Д. Синтез 4-(циклогексилметокси)-а - этил-Ы,Ы-диметил бензол пропанамина хлоргидрэта.

Соединение, приготовленное в соответствии с примером 38Г| растворяли в серном эфире, насыщенном безводной хлористоводородной кислотой, в результате чего получали белый осадок, который отделяли и подвергали перекристаллизации из метанола, давая целевой продукт (выход 15%). Точка плавления 142-143°С.

Элементный анализ СаоНздОМО.

Вычислено, %: С 70,66; Н 10,08; N 4,12.

Найдено, %: С 70,25; Н 8,62; N 4,41.

Пример 39.4-{2-Циклогексилэтокси}- а-метил-Ь - 3-(трифторметил))циклогексил бензолпропанамин хлоргидрат.

А. Синтез (2-циклогексилэтил)фе- нил -2-бутанона.

98,4 г 4-(4-оксифенил)-2-бутанона и 126 г циклогексилэтилбромида добавляли к 250 мл этанола, содержащего 139 г (1,0 моль) безводного карбоната калия. Смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего ее выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая требуемое озаглавленное промежуточное соединение.

Б, Синтез 3-(трифторметил)циклогекси- намина.

К 200 мл уксусной кислоты, содержащей 20 г родиевого катализатора (5%), добавляли 80,5 г 3-трифторметиланилина, и полученную смесь нагревали в течение трех часов при комнатной температуре (60 фун- тов/кв.дюйм или 0,42 МПа). Затем температуру реакционной смеси поднимали до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение последующих двух часов, после чего удаляли фильтрованием катализатор, и фильтрат подщелачивали водным едким натром. В дальнейшем фильтрат экстрагировали этилацетатом, и экстракты сушили и упаривали при пониженном давлении, получая требуемое озаглавленное промежуточное соединение.

В. Синтез 4-(2-циклогексилэтокси)-а - метил 1М- 3-(трифторметил)циклогексил бе- нзолпропанамина.

К 400 мл тетрагидрофурана, содержащего 20 г 5%-го палладиевого катализатора на сероуглероде, добавляли 54,8 г кетонно- го промежуточного соединения, приготовленного в примере 39А, и 33,4 г промежуточного амина, приготовленного в примере 395. Смесь выдерживали при температуре 150°С в течение восьми часов в атмосфере водорода (давление 7 МПа или ЮООфунтов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель отделили и осуществляли перегонку при пониженном давлении, получая озаглавленный промежуточный продукт.

Г. Синтез 4-(2-циклогексилэтокси)- сг-ме- тил-М- 3-{трифторметил)циклогексил бензо- лпропанамина хлоргидрата.

Промежуточный продукт по примеру 39В растворяли в серном эфире, насыщенном безводной хлористоводородной кислотой. Осадок не образовывался и серный 0 эфир выпаривали, а остаток растворяли в этаноле, тщательно смешивали и снова выпаривали, получая остаток. Добавляли ацетон, и смесь тщательно смешивали, получая осадок, который отфильтровывали. Продукт 5 в виде белого твердого вещества представлял собой целевое соединение (выход 11%) сточкой плавл.ения 191-193°С.

Элементный анализ CasHsgCIFaNO.

Вычислено, %: С 64,99; Н 8,51; N 3,03. 0 Найдено. %: С 65,02; Н 8,49; N 3.28.

Пример 40. 4- 3-{4-(Циклогексилме- токси)фенил)-1-этилпропил -морфолин.

A.Синтез 4-циклогексилметоксибен- зальдегида.

5 К 250 мл диметилформамида, содержащего примерно 200 г (1,5 моля) безводного карбоната калия, добавляли 122 г 4-окси- бензальдегида и 177 г циклогексилметилб- ромида. Смесь выдерживали при

0 температуре кипения с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего вливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом: Экстракты сушили и упаривали при пониженном давлении, получая це5 левое озаглавленное промежуточное соединение (выход 63%) с точкой кипения 133-138°С.

Б. Синтез (циклогексилметокси)фе- н -пентен-3-она.

0 137,5 гальдегида, приготовленного в соответствии с примером 40А, и 144 г метилэ- тилкетона добавляли к 1,2 л метанола и перемешивали при 10-15°С при одновременном добавлении по каплям 200 мл едко5 го натра (50%), Смесь перемешивали на холоду в течение последующих двух часов и затем при комнатной температуре в течение восьми часов, получая твердый продукт, который отделяли фильтрованием, промывали

0 водой и подвергали перекристаллизации из ацетона. Полученный продукт представлял собой целевое озаглавленное промежуточное соединение.

B.Синтез 4- 3-{4-(циклогексилметок- 5 си)фенил)-1-этилпропил}-морфолина.

К 300 мл этанола, содержащего 10 г 5% палладиевого катализатора на сероуглероде, добавляли 40,8 г промежуточного продукта, приготовленного в соответствии с примером 40Б, и 17,4 г морфблина. Смесь

нагревали до 125°С и выдерживали при этой температуре в течение восьми часов в атмосфере водорода под давлением 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель отделяли и после перегонки под вакуумом получали целевой продукт с выходом 65% и точкой кипения 175-180°С.

Элементный анализ С22Нз5МОг.

Вычислено, %: С 76,48; Н 10,21; N 4.05.

Найдено, %: С 76,25; Н 10,05; N 3,95.

Пример 41.4-Бутокси-М,М-а-триме- тилбензолпропанамин хлоргидрат.

А. Синтез 4-{3-(диметиламино)бутил фе- нола.

Раствор 100 г 4-{4-оксифенил)-2-бутано- на в 500 мл этанола с 300 мл безводного диметиламина и 5% палладия на сероуглероде (100 г) помещали в автоклав и выдерживали при давлении водорода 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм) и температуре 175°С в те- чение восьми часов. Полученный раствор затем фильтровали, и растворитель отгоняли в вакууме, получая масло. Последнее рас творяливоднонормальной

хлористоводородной кислоте (100 мл) и дважды экстрагировали двумя порциями по 100 мл эфира. Водный слой доводили до рН 7 двунормальным едким натром и экстрагировали дополнительно двумя объемами по 100 мл эфира. Органические экстракты со- бирали и сушили и упаривали, получая 55 г (47% выход) целевого озаглавленного промежуточного продукта.

Б. Синтез 4-бутокси-М,Ы- а-триметил- бензолпропанамина хлоргидрата.

К 3,86 г промежуточного продукта по примеру 41А в 50 мл ацетонитрила добавляли 2.34 г трет-бутилата калия, и смесь перемешивали до полного растворения твердого вещества (примерно 10 минут). Добавляли 2,28 мл (0.02 моля) йодбутана, и осуществляли перемешивание в течение двух часов до образования осадка. Твердое вещество выпаривали, и остаток растворяли в смеси 50 мл эфира и 25 мл двунормального едкого натра. Органический слой экстрагировали двумя 25 мл порциями однонормальной хлористоводородной кислоты, и кислые экстракты подщелачивали двунормальным едким натром и затем экстрагировали двумя 50 мл порциями эфира. Эфирные экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая масло. Масло переводили в хлоргидратную соль в соответствии с описанной методикой и подвергали кристаллизации в смеси мета- нола-этилацетата. Получали 2,44 г (выход 53%) целевого продукта. Точка плавления 151-153°С.

Элементный анализ CieHasCINO.

Вычислено, %: С 67,23; Н 9.87; N 4.90.

Найдено, %: С 66.97; Н 9,89; N 5.05.

Пример 42. (4-Бутоксифенил)-1 метилпропил}-1 Н-имидазол.

По каплям добавляли 10 г 1-(4-метокси- фенил)-1-бутен-3-она в 20 мл толуола к охлаждаемому на ледяной бане раствору бис-2-метоксиэтокси/алюмогидрида натрия (3,4 моля в толуоле) (18,2 мл) в толуоле (100 мл). Ледяную баню удаляли, и реакционную массу нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор вливали в лед и избыток раствора едкого натра и экстрагировали эфиром. Органические экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая 9,29 г целевого промежуточного 1-(3-метоксифенил)-3- оксибутана в виде масла.

Указанное масло разводили в 100 мл пиридина и охлаждали на ледяной бане, после чего добавляли пара-толуолсульфонилх- лорид. Реакционную смесь охлаждали в течение 18 ч и затем выливали в воду и экстрагировали эфиром. Эфирный слой промывали несколькими порциями воды и затем сушили и упаривали, получая 10,31 г требуемого промежуточного тозилата в виде масла. Масло сразу же растворяли в 50 мл диметилсульфоксида вместе с 0,68 г ими- дазола и 2,8 г порошкового едкого кали. После выдержки смеси при комнатной температуре в течение двух часов реакционную смесь вливали в 150 мл воды и экстрагировали тремя порциями по 50 мл эфира. Эфирные порции затем экстрагировали дважды порциями по 50 мл однонормальной хлористоводородной кислоты. Полученный кислый раствор делали щелочным двунормальным едким натром и экстрагировали двумя порциями по 50 мл каждая эфира. Органические слои сушили и упаривали в вакууме, получая 1,65 г 1-(4-метоксифе- нил)бутан-3-он-имидазола в виде масла.

Масло растворяли в 48% НВг (10 мл) и выдерживали 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель отгоняли в вакууме, и остаток растворяли в пятинормальном едком натре (5 мл) и экстрагировали трижды по 10 мл эфиром. Эфирные экстракты сушили и упаривали,, получая 0,91 г целевого фенола, который затем переводили в бутиловый эфир в соответствии с методикой по примеру 41 Б. После хроматографической очистки под высоким давлением получали 0.79 г целевого продукта в виде свободного основания - масла.

1Н ЯМР-спектр (CDCI3)5:7,56 (синглет, 1); 7,13 (синглет. 1); 7,00 (дуплет, ,5, 2); 6,96 (синглет, 1) ;6.82 (дуплет. .5, 2) ;4.12

(мультиплет, 1); 3,94 (триплет, S-4,0,2) ;2,51- 2,32 (мультиплет, 2); 2,10-1,99 (мультиплет, 2); 1,80-1,70 (мультиплет, 2); 1.55-1,40 (мультиплет. 2), 1,47 (дуплет, S-4.0,3): 0.97 (триплет, S-4,0,3).

Пример 43. 4-Бутокси-М,М,М, о-тет- раметилбензолпропанаминодид.

К эфирном раствору, содержащему 1,0 г 4-бутокси-М,М,а-триметилбензолпроп8на- мина (соединения в виде свободного осно- вания, приготовленного в соответствии с примером 41 Б), добавляли 2,5 мл йодомета- на, и спустя четыре часа из раствора выделялось масло. Растворитель выпаривали, и остаток кристаллизовали из этилацетата, получая 0,48 г (выход 31%) целевого озаглавленного соединения с точкой плавления 160-165°С.

Элементный анализ СнНэоСМО.

Вычислено. % f С 52.18; Н 7,73; N 3.58.

Найдено, %: С 51.92; Н 7.53: N ЗЛО.

Следуя описанной выше процедуре, готовили ниже перечисленные соединения.

Пример 44. Дихлоргидрат М-этия-N- 1- 2-{4-(гексил0кси)фенил 9тил)гвптил -1,2 -этандиамина с точкой плавления 103- 105°С.

Элементный анализ CasH-wCbNrO.

Вычислено, %: С 64.77; Н 10,44; N 6,04.

Найдено. %: С 64,50; Н 10,19; N 6,29.

П р и м е р 45. Дихлоргидрат М.М-диме- тил4Н1-метил-3-(4-{тетрадецилокси)фенил} пролил}-1,2- этандиамина е точкой плавления 198°С с разложением.

Элементный анализ соединения СшНмСЫДО

Вычислено, %: С 66,51; Н 10,76; N 5.54.

Найдено, %. С 66,29; Н 11,05; N 5,43.

П р и м е р 46. Дихлоргидрат N -{3-{4-(2- циклогексилэтокси)фенил)-1-метилпропил -М,Ы-диметил-1,2- этандиамина с точкой плавления 192-194°С.

Элементный анализ CaaH oClaNaO

Вычислено. %: С 62,99; Н 9.61; N 6,68. Найдено, %: С 63,16; Н 9,81; N 6.59/

Пример 47. Дихлоргидрат N-(3-{4- (циклопентилокси)фенил)-1-метиллропил 4-морфолинэтанамина с точкой плавления 203-205°С.

Элементный анализ CziHseCfeNaCfe.

Вычислено, %: С 60,14; Н 8,65; N 6,68.

Найдено, %: С 60,01; Н 8,47; N 6.69.

Пример 48.4-{Циклогексилметокси}- о(2-метилпропил)бензолпропанамин хлор- гидрат с точкой плавления 189-190°С.

Элементный анализ СгоНздОМО.

Вычислено, %: С 70,66; Н 10,08; N 4,12.

Найдено, %: С 70,90; Н 9,81; N 3,89.

Пример 49. Н -(3-4-{Гептилокси)фе- нил}-1-метилпропия-М,М-диметил-1,2-этандиамин Дихлоргидрат с точкой плавления 199-200°С.

Элементный анализ CziHwCfeNaO.

Вычислено, %: С 61,90; Н 9,90; N 6,88.

Найдено, %: С 61,63; Н 9,61; N 7,01.

Пример 50. Хлоргидрат 4-(децилок- си)-а-метилбенэоллропанамина с точкой плавления 112°С с разложением.

Элементный анализ СэдНзвСИЧО.

Вычислено, %: С 70,25; Н 10,61; М 4,10.

Найдено, %: С 70,43; Н 10,57; N 4,36.

Пример 51. Хлоргидрат 4- гептилок- си в-метилбензолпропанаминд с точкой плавления 122-124°С.

Элементный анализ CirHaoCINO.

Вычислено, %: С 68,09; Н 10,08; N 4,67.

Найдено, %: С 68.38; Н 9.80; N 4,42.

П р и м е р 52. Дихлоргидрат М-{3-{4-(до- децилокси)фенил}-1-метилпропил -Ы,№ди метил-1,2-этандиамина с точкой плавления 192°С с разложением.

Элементный анализ CwHsoCfc O

Вычислено. %: С 65.39; Н 10.55; N 5.87.

Найдено, %: С 65.21; Н 10.48; N 6.66.

П р и м е р 53. Дихлоргидрат М-{1-метил- 3-{4-{нонилокси)фенил}-пропил)-4-морфоли- нэтанамина с точкой плавления 203-205°С.

Элементный анализ CasHttCfetoOg

Вычислено, %: С 62.88; Н 9,71; N 5,87.

Найдено, %; С 62.91; Н 9,91: N 5.76.

Пример 54.ДихлоргидратN.N-диме- тил-Ы-{1-метил-3-{4- нонилокси)фенил}про- пил}-1.2-этандиамина с точкой плавления 221 С с разложением.

Элементный анализ СззНмСЬМаО.

Вычислено, %: С 63.43; Н 10,18; N 6,43.

Найдено, %: С 63,44; Н. 10,26; N 6.18.

Пример 55. Бромгидрат N.N, о-три- мети1Й-(1-метилэтоксиХ1вмэолпропанами- на с точкой плавления 143-146°С.

Элементный анализ CisHieBrNO

Вычислено, %: С 56,76; Н 8.29; N 4,43.

Найдено. %: С 56,94; Н 8.44; N 4,52.

Пример 56. Хлоргидрат 4-(2-бутенй- локси)-Ы,Ы,а-триметилбензолпропанамина с точкой плавления 127-136°С,

Элементный анализ для CietaCINO.

Вычислено, %: С 67,71; Н 9,23: N 4,93.

Найдено. %: С 67,45; Н 9.22; N 4,97.

П р и м е р 57. Хлоргидрат 4-(2-метилти- оэтокси)-М,М,а-тримвтилбенэолпропанамй- на с точкой плавления 114-115°С.

Элементный анализ для CisHaeCINO

Вычислено, %: С 59,29; Н 8,62; N 4,61.

Найдено, %; С 59,07; Н 8,49; N 4.58.

П р и м е р 58. Дихлоргидрат 4-{2-(диме- тиламино)этокси -М.М.сг -триметилбензолп- ропиламина с точкой плавления 245-248°С.

Элементный анализ для С1бНзоС12№0

Вычислено, %: С 56,97; Н 8,96; N 8,30.

Найдено, %: С 57,10; Н 8,69; N 8,54.

Пример 59. Хлоргидрат 4-{4-{3-(диме- тиламино)бутил}фенокси -бутаннитрила с точкой плавления 123-126°С.

Элементный анализ для C16H25CIN20

Вычислено, %: С 64,74; Н 8.49; N 9,44.

Найдено. %: С 64,48; Н 8,42; N 9.46.

Пример 60. Хлоргидрат 3,3-диметил- 1-{4-{3-{диметиламино)-1-бутил}фенокси -2 -бутенона сточкой плавления 161-165°С.

Элементный анализ для CiaHsgCINOa

Вычислено, %: С 65,94; Н 9,22; N 4,27.

Найдено, %: С 65,73; Н 9,22; N 4,46.

Пример 61. М,М,о:-Гриметил-4- 2-(1Н- имидазол-1-ил)этокси бензолпропанамин, масло.

Пример 62. М,И,сг-гТриметил-4- 2-{1Н 1,2.4-триазол-1-ил)этокси -бензол пропана- мин, масло.

Пример 63. Хлоргидрат N.N, а-три- метил-4- {3-фторфенил}метокси -бензолпр- опанамина с точкой плавления 150-152°С.

Элементный анализ для CigHasCIFNO

Вычислено, %: С 67,54; Н 7,46; N 4,15.

Найдено, %: С 67,58; Н 7,57; N 4,18.

Пример 64. М,М,«-Триметил-4-(2.4- дихлорфенил)метокси бензолпропанамин хлоргидрат с точкой плавления 147-149°С.

Элементный анализ соединения С19Н24С1зМО

Вычислено, %: С 58.70; Н 6,22; N 3,60.

Найдено. %: С 58,94; Н 6,13; N 3,56.

Пример 65. Хлоргидрат N.N, а-три- метил-4-{{4-{трифторметил}-фенил}-метокси бензолпропанамина с точкой плавления 158-161°С.

Элементный анализ для C2oH2sCIFNO

Вычислено. %: С 61,93; Н 6,50; N 3.61.

Найдено, %: С 62,00; Н 6.43; N 3,67.

Пример 66. 4- 3-{Диметиламино)бу- тил фениловый эфир бензолсульфокислоты, масло.

Элементный анализ для С1аН2зМОз5

Вычислено. %: С 64,84; Н 6,95; N 4,20.

Найдено, %: С 64,84; Н 7,03; N 4,46.

Пример 67. (Диметиламино)бу- тил фениловый сложный эфир пропансуль- фокислоты, масло.Элементный анализ для Cis sNOaS

Вычислено, %: С 60,17; Н 8,42; N 4,68.

Найдено. %: С 59,98; Н 8,33; N 4,65.

Пример 68. Хлоргидрат 4-бутокси-М- этил-N.o; -диметилбензолпропанамина с точкой плавления 93-95°С.

Элементный анализ для CirHaoCINO

Вычислено, %: С 68,09; Н 10,08; N 4,67.

Найдено. %: С 68,02; Н 10,07; N 4,44.

Пример 69. Хлоргидрат 4- 3-{4-буток- сифенил)- -метил пропил -2,6-диметилмор- фолин с точкой плавления 151-153°С.

Элементный анализ для C20H34CIN02.

Вычислено, %: С 67,49; Н 9,63; N 3.94.

Найдено, %; С 67,23; Н 9.76; N 3,87.

Пример 70. Хлоргидрат 4-бутокси- о-этил-М.М-диметилбензолпропанамина с точкой плавления 84-8б°С.

Элементный анализ для CivHaoCINO

Вычислено, %: С 68,09; Н 10,08; N 4,67.

Найдено, %: С 67,82; Н 9.99; N 4,70.

Пример 71. Хлоргидрат 3-(циклогек- силметокси)-4-метокси-а-метил- /9-фенил- бензолпропанамина.

А.Синтез З-циклогексилметокси-4-ме- токсибензальдегида.

К 175 мл диметилформамида. содержащего 138 г безводного карбоната калия (1,0 моль), добавляли 100гЗ-окси-4-метоксибен- зальдегида и 127 г циклогексилметилброми да. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение восьми часов и затем выливали в холодную воду и экстрагировали этилзцетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая целевое озаглавленное промежуточное соединение с точкой кипения 130- 135°С.

Б. Синтез 4-{3-(циклогексилметокси)-4- метоксифенил -3-фенил-3-бутен-2-она.

К 100 мл толуола добавляли 100,1 г альдегида, приготовленного в соответствии с примером 71А, и 53.6 г З-фенил-2-пропано- на и 5 мл пиридина, и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, получая целевое озаглавленное промежуточное соединение (выход 90%).

В. Синтез 3-(циклогексилметокси)-4-ме- токси-а-метил- /3-фенилбензол пропанами- на.

К150 мл этанола, содержащего 7 г 5%-го палладиевого катализатора на сероуглероде, добавляли 36,4 г соединения, приготовленного в соответствии с примером 71 Б, и 75 мл безводного аммиака. Смесь нагревали до 125°С и выдерживали при этой температуре в течение восьми часов при давлении водорода 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Спустя восемь часов катализатор и растворитель удаляли в вакууме, получая целевой озаглавленный продукт с выходом 51%. Точка кипения продукта 190-195°С.

Г. Синтез хлоргидрата 3-(циклогексил- метокси)-4-метокси-а-метил- Д-фенилбен- золпропанамина.

В серном эфире, насыщенном безводной хлористоводородной кислотой, растворяли 14,7 г промежуточного продукта, приготовленного в соответствии с примером 71В. Полученный осадок собирали и подвергали перекристаллизации из этанола, в результате чего получали целевой озаглавленный продукт с выходом 30%. Точка плавления целевого продукта 173-175°С.

Элементный анализ C24H34CIN02

Вычислено, %: С 71,35; Н 8,48; N 3,47.

Найдено, %: С 71,65; Н 8,68; N 3,69.

Пример 72. 4-(Гексилокси)-/ -4-ме- токсифенил-а-метилбенэолпропанамин хлоргидрат.

А. Синтез гексилоксибензальдегида.

К 250 мл диметилформамида, содержащего 207 г безводного карбоната калия (1,5 моль), добавляли 122 г 4-оксибензальдегида и 181,6 г гексилбромида. Полученную смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получая требуемое озаглавленное промежуточное соединение с выходом 80%. Точка кипения продукта 110-115°С.

Б. Синтез 4-{4-(гексилокси)фенил}-3-(4- метоксифенил)-2-бутанона.

К 100 мл толуола, содержащего 4 мл пиперидина, добавляли 49,2 г 3-(4-метокси- фенил)-2-пропанона и 61,8 г 4-гексилокси- бензальдегида. Полученную смесь нагревали при температуре кипения с об- ратным холодильником в течение 8 ч, после чего растворитель отгоняли в вакууме и получали требуемый озаглавленный промежуточный продукт с выходом 46%. Точка кипения продукта 230-235°С.

В. Синтез 4-(гексилокси)-/Н4-метоксифе нил)-а -метил бензол л ропанамина.

300 мл этанола, содержащего 9 г 5% палладиевого катализатора на сероуглероде, добавляли 44 г промежуточного кетона, приготовленного в соответствии с примером 72Б, и 150 мл безводного аммиака. Полученную смесь выдерживали при 125°С 8 ч при давлении 7 МПа в атмосфере водорода. После завершения указанных восьми часов катализатор и растворитель удаляли в вакууме и получали целевой промежуточный продукт с выходом 73%. Точка плавления 190-195°С.

Г. Синтез 4-(гексилокси)- /Ј{4-метокси- фенил)-а - метилбензолпропанамина хлор- гидрата.

К серному эфиру, содержащему безводную хлористоводородную кислоту, добавляли 21,9 г промежуточного соединения по

примеру 72В. Получали осадок, который отделяли и подвергали перекристаллизации из этанола, получая целевой - хлоргидрат амина с выходом 61 %. Точка плавления 146- 148°С.

Элементный анализ СгзЬЫОМОа

Вычислено, %: С 70,48; Н 8,74; N 3,57.

Найдено, %: С 70,67; Н 8,82; N 3,37.

Следуя процедуре, описанной выше, получали указанные ниже соединения.

Пример 73. Хлоргидрат 4 2-этокси)- о-метил- ft -фенилбензолпропанамина, с точкой плавления 236-238°С.

Элементный анализ для CaoHzeCINO

Вычислено, %; С 68,65; Н 8,07; N 4,00.

Найдено, %: С 68,45; Н 7,99; N 3.86.

Пример 74. Хлоргидрат 4-(6утокси)- N,N,o, / -тетраметилбензолпропанамина с точкой плавления 130-132°С.

Элементный анализ для CiyHaoCINO

Вычислено, %: С 68,09; Н 10.08; N 4,67.

Найдено, %: С 68.14; Н 10,31; N 4,85.

Пример 75. Хлоргидрат 4-{3,3-диме- тилбутокси -N.N, а -триметилбензолпропа намина с точкой плавления 175-178°С.

Пример 76. Хлоргидрат 4-(2-метокси- этокси)-М,М,а-триметилбензолпропанами- нас точкой плавления 110-113 С.

П р и м е р 77. Хлоргидрат ИЗ-{4-{6уток- си)фенил}-1-метилпропил)-пирролидина с точкой плавления 141-143 С.

Пример 78. Хлоргидрат 4-бутокси- N.N) -триметилбензолпропанамина с точкой плавления 146-149°С.

Пример 79. Хлоргидрат 4-(3,3-диме- тилбутокси)-Ы,М, о-триметилбензолпропа- намина с точкой плавления 150-153°С.

Пример 80. Хлоргидрат 4-циклолен- тилметокси-М,М, а-триметилбензолпропа- намина с точкой плавления 178-180°С.

Пример 81. 4-Циклопентилметокси- N,N. а -триметилбензолпропанамина с точкой плавления 170-172°С.

Пример 82. Хлоргидрат 4-{(4-фторфе- нил)метокси -М,М,М, а-триметилбензолпро- панамина с точкой плавления 1.50-152°С.

Пример 83. Хлоргидрат 4-{1.1-диме- тилэтил)-М,М, а -триметилбензолпропанамина с точкой плавления 190 193°С.

Пример 84. Хлоргидрат N.N, а -три- метил-4-{фенилметр сси)бензолпропанами- на с точкой плавления 138-142°С.

Как указывалось ранее, соединения по настоящему изобретению обладают активностью антикоагулянтов, антифунгицидных препаратов или одновременно и той и другой активностями. Противосвертывающая активность может найти применение при лечении, например, венозного тромбоза и

тромбоэмболии, артериального тромбоза и тромбоэмболии, инфаркта миокарда, легочной эмболии, цереброваскулярного заболевания, тромботические окклюзии при и после тромболитической терапии или анги- опластической терапии и, вообще, любых других таких состояний, при которых показана антикоагулирующая терапия. Такие состояния включают, но не ограничивают, тромболитические осложнения при других заболеваниях, например раке, злокачественных метастазах, диабете, хроническом воспалении, сепсисе, шоке и тому подобные, при которых необходим профилактический антикоагулирующий эффект. Кроме того, соединения по настоящему изобретению действуют как антитромботические препараты. Для этих целей пациенту при необходимости вводят соединение по настоящему изобретению или его фармацев- тически приемлемую соль. Под эффективным антикоагулирующим количеством подразумевают такое количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (или фармацевти- чески приемлемой соли или солей этих соединений), которое достаточно для облегчени-л состояния пациента. Обычно, это количество находится в пределах примерно от 0,5 мг/кг в день до примерно ; 100 мг/кг в день в форме, разовых или разде - ленных доз. Предпочтительно, это количество находится в пределах примерно от 0,5 до 25 мг/кг в день.

Аналогично, антифунгицидные вещест- ва при необходимости вводятся пациентам в эффективном антифунгицидиом количестве соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Под эффективным антифунгицидным коли- чеством подразумевают такое количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (или его или их фармацевтически приемлемых солей), которое достаточно для облегчения состояния паци- ента. Обычно, это количество находится в пределах примерно 0,5-100 мг/кг в день при разовой или разделенной дозах. Предпочтительно, это количество находится в пределах примерно 0,5-25 мг/кг в день.Предложенные соединения или их фармацевтически приемлемые соли вводят в виде противосвертывающих или противогрибковых фармацевтических ком- позиций. Такие композиции содержат в смеси с одним или несколькими приемлемыми носителями достаточные количества одного или нескольких соединений по настоящему

изобретению или их фармацевтически приемлемых солей.

Антикоагулирующая активность предт лагаемых соединений иллюстрируется опытами по измерению изменения протромбинового уровня, в ходе которых определяли время свертывания протромбина в человеческой плазме. Вкратце, к 0.1 мл каждого из образцор человеческой плазмы, нормального физиологического раствора и тромбопластина добавляли 0,03 мл испытуемого соединения по настоящему изобретению (2 мг/мл в 50% метаноле). Время свертывания измеряли при 37°Сс помощью фиброметра.

Результат экспериментов приведены в табл.1.

Соединение по примеру 3 в концентрациях 139, 69, 28 и 0 мг/мл показало время 80, 25, 16 и 15 секунд, соответственно. Соединение по примеру 21 нерастворимо в ме-: таноле и, следовательно, время, характеризующее свертывание протромбина, не определено.

Как ранее указывалось, некоторые из соединений по настоящему изобретению также обладают противогрибковой активностью ин витро. Противогрибковую активность определяли ин витро в отношении Candida albicans A26, Trichophyton mentagraphytes СДС27 и Asperglllus flavus M152. Предварительно .замороженный в жидком азоте в водном растворе лактозы, и глицерина инокулят стандартизовали, путем подсчета спор с помощью гемоцитомет- ра. Конечные концентрации С. albicans 1x105 клеток/мл; T.mentagraphytes 1х106 клеток/мл; A.flavus 1x105 клеток/мл в РРМ1- 1640+10% сыворотки плода телки добавляли к каждой из 96 сред на микротитровой пластине (100 мкл/среда). Испытуемые соединения растворяли либо в воде, либо в этаноле и добавляли к микротитровым средам в виде последовательных разбавлений, получая конечную концентрацию в пределах 0,039-20 мкг/мл. Пластины выдерживали при 35°С в течение 48 часов. Определяли минимальную подавляющую концентрацию (МИК) при наибольшем разведении, отвечающую 95-100% подавлению роста.

Результаты исследований приведены в табл.2.

Известными антикоагулянтами являются гепарин и варфарин. Гепарин является высокомолекулярным мукополисахаридом молекулярной массы 6000-20000. Его получают из нескольких различных тканей млекопитающих. Он функционирует как катализатор ферментной активности и таким образом ингибирует свертывание. Он

проявляет некоторую активность в испытаниях, приведенных в данном изобретении, но лишь при высокой концентрации 1000 мкг/мл. Варфарин является синтетической органической молекулой, вмешивающейся в процессы, протекающие в печени. Конечным результатом является блокирование метаболизма витамина К. Не только ингиби- руется свертывание, но и ослабляются капилляры и появляется геморрагия. Это является основой хорошо известного вар- фаринэ как родентицида. Варфарин неактивен в проведенных испытаниях, поскольку его влияние на свертывание является косвенным результатом других процессов.

Предлагаемые соединения являются первыми пригодными синтетическими органическими антикоагулянтами, в данной области отсутствуют соединения, которые можно было бы с ними сравнить. Формула изобретения Способ получения замещенных пропа- наминов общей формулы

Rrtffli-сн-сн-вд

где RI - нафтил, С1-С4-алкоксинафтил, или группа формулы

/ V If Р

1 В Кб

или

где RS- водород, С1-С4-алкил, тригалоидметил. фенил или NRioRn-rpynna, где Rio и Rn каждый водород или С1-С4-ал- кил, R - водород, С1-С14-алкил, Сз-Се-Цик- noaflKHfl-{CH2)m-.Ri2-X-Ri3 (С1-С4-алкил)йг4, группа формулы

Дили (CH2)n-Z,

где m - целое число, равное 0-3;

n - целое число, равное 1-4;

X - кислород или сера;

R12 и Ris - каждый С1-С4-алкил;

Q - фенил или С1-С4-алкил;

2-NRioRn

где RIOH RII имеют указанные значения, или Z - Сз-Сб-циклоалкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил, фенил или фенил, замещенный галоидом, тригалоидметшюм или Ci-Gi-алкоксилом;

Re - Сз-Се-циклоалкил-{СН2)т;

Rg - Ci-C4r ал кил; ,

R2 - водород, С1-С4-алкил, фенил, гало- идзамещенный, фенил, бифенил, нафтил, пиридинил, группа формулы

umv

или формулы

Н-СНг-Щ Нг

5

0

5

где Ri4, Ris и Rie - каждый водород или

С1-С4-ЭЛКОКСИЛ,

Ri7 - Сб-Св-алкоксил,

РЗ- водород, Ci-Ce-алкил или Сз-Се-цик- лоалкил;

R4 и RS - каждый водород, Ci-Сб-алкил, тригалоидметил, циклогексил, (СН2)п NRioRn, где n, Rio и Rn имеют указанные значения, или Rio и Rn вместе с азотом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или R4 и RS вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют имидазолил или морфолинил. причем последний может быть замещен одним или двумя С1-С4-алкилами. или их фар- мацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы

R1-CHRII-CR2RI -Y. где R и R1 вместе образуют простую связь;

RI, R2 имеют указанные значения;

Y-CN- или CORs-rpynna,

где RS имеют указанные значения,

либо R -R и означают водород;

Y - CORs-rpynna,

подвергают восстановительному аминиро- ванию соединением формулы NHR/jRs, где R4 и Rs имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли с галоидводород- ной кислотой.

Приоритет по признакам:

25.04.88 при RI - нафтил, С1:С4-алкокси- нафтил или группы формулы

СAJ V // 1

или

где Re- водород, С1-С4-алкил, тригалоидме- тил, фенил;

R - водород, С1-С14-алкил;

Ra - фенил, галоидзамещенный фенил, бифенил, нафтил, пиридинил, группа формулы

v/-

.ХьГ

«a

где Ri4, Ris и Rie - каждый С1-С4-алкоксил, или

Q-CH-СНг-Жг

RV

где Rn - С5-Св-алкоксил;

Ra - водород;

R4 и RS каждый водород, Сл-С4-алкил,

(CHJmNRioRii где m -1-3;

Rio и Rn каждый водород или С1-С4-ал- кил;

Y-CN.

22.02.89 при

R6 - группа NRioRn, где Rio и Rn каждый водород или (п-Сд-алкил;

R - Сз-Се-Циклозлкил (СН2)т-: Ri2-X-Ri3, (С1-С4-алкил)С5М, группа фор

мулы I или (CH2)n-Z, где т - целое б

число, равное 0-3;

п- целое число, равное 1-4; Х-кислород или сера;

Ri2 и Ri3 каждый Ci-Oj-алкил; 0 Q - фенил или С-|-С4-алкил;

Z-NRioRn

где Rio и Rn имеют указанные значения, или Z-Сз-Се-циклоалкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил. фенил или фенил, 5 замещенные галоидом, тригалоидметилом или Сч-Сз-алкоксилом,

RS - Сз-Сб-Циклоалкил-(СН2)т1 Rg - С1-С4-алкил; R2 - С1-С4-алкил;

0 RS- Ci-Cs-алкил или Сз-Сб-Циклоалкил; Rs каждый С2-Се-алкил, тригалоид- метил циклогексил,

Rio и Rn вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют мррфо- 5 линил, причем последний может быть замещен одним или двумя С1.-С4-алкилами; Y - ССЖз-группа.

Таблица I

Использование: в качестве веществ с противогрибковой и/или антикоагу- лирующей активностью в медпрепара- тах. Сущность изобретения: Продукт общей ф-лы I: R1CHa-CHR,L-CHR3-NRJjRs, где Р нафтил. С -алкоксинафтил; .C-O-CHr-Q ск е-сн сиCeHs: RT-0-CeHs: Rs-04RgO)C6H4 (при Ci-4-алкил. тригалоидметил, фенил); Предложен способ получения замещенных пропанаминов, обладающих противогрибковой активностью, антикоагулирующей активностью или одновременно обоимисвой- ствами. Соединения, обладающие антикоагулирующей активностью у человека, могут использоваться в ряде клинических случаев, в том числе при лечении инфаркта миокарда, эмболии легкого, цереброваскулярного (при или R и R .Ci-4-алкил); , Ci-4-алкил, Сз-б-Ц-алкил/(СН2)т; ; С1-4-алкил-С М; S(ObQ; 4CH2)rrZ /при , , Ra R Ci-4-afl- кил; Q-фенил или Ct-4-алкил; Z NRtoR11 или Сз-6-ц-алкил, нафтил, пиридинил, имидазо- лил, триазолил фенил или его галоид, трига- лоидометил или Ci-4-алкокси замещенные/; Rg C3-6-unKfloanKHfl-(CH2)(n; С1-4-алкил; , См-алкил, фенил, галоидфенил, би- фенил, нафтил, пиридинил, R R RicCeHa; -C6H4-n-CH/CH2-n-C6H4-Rl7/-CH2-NH2 . Ci-4-алкоксил; Р1т С5-в-алкок- сил; Ci-a-алкил; тригалоидметил; цик- floreKCHfl;-{CH2)m-NR до -морфоли- нил; NR Rr-имидазолил или морфолинил или его моно- или ди-Сь4-алкилзамещенные, или их галоидводородные соли. Реагент 1 - Соединение ф-лы II: , где R8 и R6 - простая связь; или C(0)R. или и (0)Rj. Реагент 2 - соединение ф-лы 111: .Условия реакции :в присутствии катализатора -Pt, Pd, Nl - Ренея и безв. NHs в среде ТГФ или метанола или этанола и атмосфере Н2 при 30-200°С и 0,35-14 МПа. Продукт свертывает кровь при 300°С и конц. 90-180 мкг/мл плазмы крови ПДК - до 20 мг/мл. Степень подавления грибков до 100%. 2 табл. заболевания и тому подобных. Некоторые антикоагуляторы также обладают активностью противоопухолевых препаратов. Цель изобретения - изыскание способа получения новых соединений в ряду замещенных пропанаминов, которые могут быть пригодными как синтетические органические антикоагулянты. у Ё V| V| а ю 00 GJ

Время свертывания протромбина в плазме

а)

Продолжение .1

37

Выражается в секундах.

Концентрация соединения в опытах в мкг/мл плазмы.

Таблица 2 Антифунгицидная активность3

177759838

Продолжение табл.1

Продолжение табл. 2

4

72 84

10 0,156

а Минимальная подавляющая концентрация, мг/мл в С.а. означает СсшсЫя aMUt&ttbA26

о) А. . означает Щ52

о) Т. . означает Зн е/ЦьА ОИ muvfaftrty / i

177759842

Продолжение

10 10

5 0,312

СДС27.