Способ получения 7-/2-(2-аминотиазол-4 -ил) -2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4карбоновой кислоты Советский патент 1980 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

Изобретение относится к получению новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты, которые могут найти применение в медицине . Известен способ получения производ ных (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоно.вой кислоты ацилированием соответствующего производного 7-амино-З-цефем-4-карбоновой кислоты реакционноспособным производным соответствующей где R-( - атом водорода или метоксигруппа;25Rj - атом водорода или катион щелочного металла; Ri - атом водорода или алкил алкил . 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоуксусной кислоты 1. Целью изобретения является получение новых производных (2-аминотиазол -4-ил}-2-оксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается настоящим способом получения производных (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I заключающийся в том, что- соединение ФОРМУ I Ki 3,011 t | . , Ц . ( COOKs

де RI и RX имеют вышеуказанные значения;

Rj-- атом водорода, катион щелочного металла или группа, защищающая карбоксигруппу;

Rfe- свободная или защищенная илильной группой аминогруппа или миногидрогалогенид/ подвергают взамодействию с хлорангидридом, бромнгидридом или реакционнрспособным ложным эфиром кислоты формулы/н

g1 он

0 ПГ TI

ОКэ где Кз имеет вышеуказанные значения,

R7 атом водорода или группа, защищающая аминогруппу, при температуре от -20. до 50°С и в случае необходимости отщепляют группу, защищающую карбоксигруппу, и/или группу, защищающую аминогруппу, и выделяют целевой продукт, где Rj, - атом водорода или катион щелочного металла. Новые цефалоспориновые карбоновые кислоты и их соли щелочных металлов применяются для борьбы с инфекциями у теплокровных млекопитающих при введении парентерально их нетоксичных доз от 10 до 500 мк/кг веса тела. ДоЭа меняется в зависимости от способа, введения, она определяется типом и I серьезностью инфекции, частотой и длительностью введения, общим состоянием больного и т.п. факторами.

Соединения можно применять в виде различных пероральных и парентеральных лекарственных форм в чистом виде или в смеси с другими веществами. Фармацевтическая композиция может быть смесью 0,01-99% соединения формулы 1 и фармацевтического носителя. Соединения в виде соли растворимы в воде и обычно применяются в качестве растворов для внутривенного, внутримышечного илиподкожного введения. Метод лечения или предотвращения бактериальных инфекций у людей или животных основан на введении людям или животнь|м эффективного количества соединения формулы I в виде дневной дозы-от 10 до 500 мг/кг веса тела, например с интервалами от 3 до 12 ч. Предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтической композиции.

Соединения имеют вьвдакицуюся силу действия против типичных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов ..

В нижеследующей таблице применяли соединение А, которое представляет собой натриевую соль (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3- (4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-З-илтио)-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, и соединение В, которое представляет собой (2-амино-4-тиазолил -2-метoкcииминoaцeтaмидJ-3-(4-этил-5-оксо-б-окси-4,5-ДИГИДРО-1,2,4-триазин-З-илтио) -метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту. Оба соединения син-изомеры. Минимальная концентрация, мгк/мл, подавляющая размножение микроорганизмов, дана в таблице.

Примеры приведены для лучшего понимания изобретения. В этих примерах аминотиазольная группа является синизомером, если особо не указано. Получение исходного продукта. А. К 20 мл воды добавляют 3,46 г (12,0 1оль) 7-формамидо-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,0 г (12,55 моль) 3-ме1экапто-4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4триазина. Полученную смесь перемешивают и постепенно добавляют 1 н. раствор едкого натра до рН 7,0. Полученную смесь перемешивают при около 55®С в течение 26 ч. Полученный раствор выпаривают до объема 20 мл и подкисляют до рН 1,2 добавлением при охЛс1ждении 3 н. соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сразу помещают в паровой сосуд для сушки в вакууме. Высушенное вещество измельчают в ступке (2,75 г) и три раза растирают со 150 мл кипящего изопропилового спирта. Раствор в изопропиловом спирте выпаривают досуха, остаток дважды растирают с 30 мл этилацетата. Нерастворившееся вещестотфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат и получают 1,56 г 7-форм0 амидо-3-(4-метил-5-оксо-6-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-З-илтио)-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Б. Продукт из примера 1, А (0,74 г) перемешивают в 12 мл сухого

5 метанола и добавляют 1,5 мл концентрированной соляной кислоты, за это время происходит полное растворение. Через короткий период времени начинает выпадать белый осадок. Перемешивание продолжают 1,7 ч, смесь становится густой с белым .осадком. Осадок фильтруют и сушат. 0,346 г продукта по данным тонкослойной хроматографии представляет собой очень чистую пробу хЛоргидрата 7-амино-З.- (4-метил-5-окСО-6-ОКСИ-4,5-ДИГИДРО-1,2,4-триазин-3-илтио)-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В. К суспензии 3,71 г (10 моль) 7-амино-З-(4-метил-5-оксо-6-ойси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-З-илтио)-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл метиленхлорида и 50 мл метанола добавл5та)т 1,94 г (10 моль дифенилдиазометана. Реакционну ю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют еще 500 мг дифенилдиазометана. Через 2 ч реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме до масла. Это масло растворяют в 25 мл метиленхлорида, полученный раствор по каплям добавляют при перемешивании к гексану. Образуется легкий желто-коричневый аморфный осадок. После фильтрования и сушки получают 2,8 г (52%) 7-амино-З- (4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триаэин-З-илтио)-метил-3-цефем-4-карбоксилата бензгидрила.

ЯМР-спектр (СДС1,): S 3,33, (S, 3, N-CH); 3,5 (ffl, 4, , ), 4,86 (q, 2, , ), 7.0 (S, 1, бензгидрил СН) , 7,36 (S, 10, АгН) .

Пример 1.К раствору 0,55 г (1 моль) бeнзгидpиJr-7-aминo-3-(4-мeТИЛ-5-ОКСО-6-ОКСИ-4,5-дигидро-1,2,4-триазии-3-илтио) -метил-3-цефем-4-карбоксилата и 866 мг (2 моль) 2-(2-тритиламино-4-тиазолил) -2-метоксииминоуксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавлжот 208 мг (1 моль) дициклогексилкарбодиимида После перемешивания смеси в течение б ч при комнатной температуре, реакционную смесь фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме до масла, которое затем растворяют в этилацетате и последовательно промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Этилацетатный раствор сушат безводным сульфатом натрия выпаривают в вакууме досуха и получают 800 мг (83%) бензгидрил (2-тритиламино-4-тиазолил-2-меток ;ииминоацетамидо -3-(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-ДИГИДРО-1,2,4-триазин-З-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилата в виде красного аморфного осадка.

ЯМР-спектр (СДС11, МД5О d-6):O 3,3 (S, 3-М-СПз);3,7 (S, 2, С2.-Н) ; 4,1 (S, 3, -OCHj); 5,2 (d, 1, J 5,ОГЦ, ),5,8(q, 1, J Sr и 8,0 Гц, GT-H); 6,8 (S, 1, тиазолильный C5-i) ; 7,0 (S, 1, бензгидрильный СН) и 7,4 (S, 25, тритильный и беизгидрильный АгН).

Пример 2. Около 500 мг продуктового бензгидрильиого эфира из примера 1 суспендируют в 10 мл 50%-ной муравьиной кислоты и нагревают на паровой бане в течение 5 минут . Затем смесь перемешивают при 50-60 С на горячей плите в течение 45 мин. После охлаждения смеси до около 30°С ее фильтруют, фильтрат

0 выпаривают в вакууме до маслянистого остатка. Растирание остатка с этиловым спиртом дает после фильтрования светло-коричневый аморфный осгщок, который прюмывают метиленхлоридом. Выход 161 мг (56%) . Жидкостной хро5матографией под давлением показано, что продукт представляет собой очень чистую (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминрацетамидс -З- (4-метил-5-ОКСО-6-ОКСИ-4,5-ДИГИДРО-1,2,40-триазин-3-илтио)-метил-3-цефем-4г -карбоновую кислоту.

ЯМР-спектр (ДМ50 d-6): §3,29 (s, 3, N-CHi) ;3,65 (s, 2, ) ; 3,03 (s, 3, OCHj);4,10 (q, 2, Cj-H);

5 5,15 (d, 1, J 5,0 Гц Ce-H) ; 5,77. (q, 1, J 5,0 Гц и 8,0 Гц, C-j-H) ; 6,73 (s, 1, тиазолильный Cj-Н); 7,20 (S, 2, NH|i);9,58 (d, 1, J 8,0 Гц, в боковой цепи NH).

0

Пример 3. Смесь 84 мл воды, 42 мл ацетона, 2,42 г бикарбоната натрия и 2,87 г хлоргидрата 7-амино-З-(4-метил-5-оксо-6-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-З-илтио)-метил-3-це5фем-4-карбоновой кислоты перемешивают и охлаждают на бане лед-этанол. После растворения твердого вещества добавляют раствор 2,34 г хлорангидрида 2-(2-хлорацетиламино-4-тиазолил)0-2-метоксииминоуксусной кислоты в 42 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в охладительной бане в течение 95 мин и еще 10 мин после удаления охладительной бани. Ацетон отгоняют на роторном испарителе при

5 комнатной температуре, к остатку добавляют 50 мл этилацетата и смесь подкисляют до рН 2,2 разбавленной соляной кислотой. Раствор фильтруют, осадок промывают водой и сушат в вакууме

0 при комнатной температуре, получают 3,76 г продукта примера 2 в N-хлорацетильной форме.

ЯМР-спектр в ДМЗО d-6 показал один протоновый синглет при S 7,44 час5ти/млн; анализ на С1 показал 5,52%, рассчитано С1 для CJi „No Og S, Cl 5,62%. -IS о

Пример 4. 4,4 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты превращают в хлор0ангидрид кислоты и растворяют в ацетоне. Раствор добавляют к охлажденной на льду суспензии хлоргидрата 4-нитробензил-7-амино-З-(4-метил-5-оксо-6-ОКСИ-4,5-ДИГИДРО-1,2,4-триазин5-3-илтио)-метил-З-цефем-4-карбоксилата (3,аб г) и 4,77 г бисульфита натрия в 200 мл ацетона. После добавления ледяную баню снимают и реакционную смесь перемешивают 20 ч. Затем твердые частицы отфильтровывают, раст воряют в этилацетате и последовательно промывают раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, водой и рассолом. Затем этилацетатный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают до желтого масла. Это масло растворяют в дихлорметане и фильтруют, фильтрат очищают пропусканием через слой силикагеля, сначала элюируют дихлорметаном, затем смесью 1:9 этилацетат-дихлорметан. Получают 2,4 г 4-нитробензил-7- 2-(2-тритиламино-4гтиазолил}-2-метоксииминоацетамидо}-3-(4-метил-5-оксо-6-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-З-илтио)-метил- . -З-цефем-4-карбоксилата, т.пл. 14014б°С. Эфирную 4-нитробензильную группу из этого промежуточного продукта удаляют гидрированием и получают 85 .мг соответствукяцей кислоты из 1,5 г вышеуказанного промежуточного соединения. Кислоту суспендируют в 5 мл 50%-йой муравьиной кислоты. Сус пензию небольшое время на паро вой бане до бО-ЗО С и смесь осторожн перемешивают в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и фильтруют. После добавления воды к фильтрату образуется осадок, который отделяют фильтрованием. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают желтое масло, которое растворяют в нескольких мл денатурированного этанола. До бавляют диэтиловый эфир до окончател ного образования осадка. Суспензию фильтруют и получают 18 мг продукта, идентичного продукту из примера 2. Пример 5. 30 мл продукта из примера 3 растворяют в 1 мл растворителя, добавляют небольшое количест во щелочи и затем добавляют 7,3 мг тиомочевины. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, после проведения реакции проводят тонкослойную хроматографию. Продукт из примера, 2 идентифицируют в чистом внще после длительности реакции 524 ч в различных случаях. Растворители и щелочи, применявшиеся в этом способе: . диметилформамйд и триэтиламин диметилформамид и ацетат натрия, вода и бикарбонат натрия, пиридин Сбез дополнительной щелочи),. Пример 6. Проводят ацилирование как в примере 3, но реакцию ведут..при комнатной температуре. Исходят из 1,85 г 7-амино-З-С4-метил-5-грксо-6-окси-4 , 5-ДИГИДРО-1,2,4-три а.зин-З-илтио -метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,58 г хлорангидриа 2-(2-хлорацетиламино-4-тиазолил}-2-метоксииминоуксусной кислоты в вие анти-изомера. 1,06 г полученного родукта реагирует при комнатной темературе с тиомочевиной и бикарбонаом натрия. Получают 0,55 г 7-р-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(4-метил-5-оксо-6-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-З-илти)-метил- -3-цефемкарбоновой кислоты, главным бразом, в виде анти-изомера. ЯМР-спектр показал однопротонный инглет, указывающий протон G-5 тиазольного кольца при S 7,98 части/ /млн. Формула изобретения Способ получения производных (2-аминотиазол-4-илУ-2-оксииминоцетамидо -З-цефем-4-карбоновой кисоты формулы I -мн Л-ССОКН мн-г э I, сн2-$- Хо , где R - атом водорода или метоксигруппа) R.2 - атом водорода или катион щелочного металла, атом водорода или алкил , 4 алкил c-j-C, о т л и ч а ющ и и с я тем, что соединение формулы II CHfSJi JO ; J---N I ; О где R и Ял имеет вышеуказанные значения, { - атом водорода, катион щелочного металла или группа, защищающая карбоксигруппу;свободная или защищенная силильной группой аминогруппа или аминр-гидрогёшогенид, подвергают взаимодействию с хлорангидридом, бромангидридом или реакционноспособным сложным эфиром кислоты формулы |и xV-dc где Rj имеет вышеуказанные значения RT атом водорода или группа, защищающая аминогруппу, при темпера9 79340310

туре от -20 до и в случае не-Источники информации,

обходимости отщепляют группу, защи-.принятые во внимание при экспертизе щающую карбоксигруппу, и/или группу,

защищающую аминогруппу, и вьщеляют1. Патент СССР по заявке

целевой продукт, где R - атом водоро-№ 2462904/23-04, кл. С 07 О 501/06,

да или катион щелочного металла.1976.