ТРЕТ-БУТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ N-ТИОЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07C327/52 A61K31/27 A61K31/265 

Изобретение относится к новым биологически активных веществам, а именно к трет-бутиловым эфирам N-тиозамещенных амидов малоновой кислоты, обладающим гипотензивным действием, общей формулы (I)
R--NH--CH₂--O-C(CH₃)₃ , где R-C₆H₅, n-CH₃O-C₆H₄, n-NO₂-C₆H₄, С₆Н₅-СН₂-S, С₂Н₅-S.

трет. -Бутиловые эфиры N-замещенных амидов малоновой кислоты могут быть применимы в медицине в качестве гипотензивных средств.

Аналогами по структуре данных соединений являются N,N'-дифенилдиамид малоновой кислоты и диэтиловый эфир малоновой кислоты [1]. Однако у этих соединений гипотензивные свойства не обнаружены.

Аналогом по назначению является широко применяемый в клинике октадин [2] - β-(N-азоциклооктил)-этилгуанидина сульфат. Показанием к применению октадина является наличие стойкой артериальной гипертонии при отсутствии эффекта от других гипотензивных средств. Однако данный препарат вызывает много побочных явлений: ортостатическую гипотонию, головокружение, общую слабость, адинамию, тошноту, поносы, набухание слизистой носа, задержки жидкости тканями и др. При длительном применении октадина к нему развивается требующее повышение дозировок привыкание.

Цель изобретения - создание веществ новой структуры, обладающих гипотензивным действием. Цель достигается новыми соединениями общей формулы 1, обладающими гипотензивной активностью.

Указанные соединения получают при взаимодействии соответствующих 2-замещенных-1,3-тиазин-4,6-дионов со спиртом в инертных растворителях при 70-90^оС по следующей схеме:
R где R - имеет указанные значения.

Описываемые соединения являются кристаллическими веществами, не имеющими запаха, глубоко окрашенными (от вишневого до желтого цвета) с относительно невысокой температурой плавления. Они мало растворимы в воде и неполярных растворителях. Состав полученных соединений доказан элементным анализом, индивидуальность - ТСХ, строение - УФ, ИК-, ЯМР-спектрами.

П р и м е р 1. К суспензии 2 г (0,01 моля) 2-фенил-1,3-тиазин-4,6-диона в 100 мл толуола добавляют 1 мл (0,015 моля) абсолютно сухого трет-бутилового спирта. Реакцию проводят при температуре 110-120^оС в течение 3 ч. Контроль реакции осуществляют при помощи ТСХ на силуфоле UV-254. Затем растворитель и избыток трет-бутилового спирта упаривают в вакууме (30 мм рт. ст. ) при 50^оС. Маслообразный остаток закристаллизовывают в петролейном эфире. Выход 46%, т.пл. 123-124^оС. R_f 0,65 (ацетон-гексан, 1:2). Найдено, % : N 5,17; S 9,3; C₁₄H₁₇O₃SN.

Вычислено, %: N 5,01; S 11,46. УФ-спектр [этанол, λ_макс, нм (ε˙ 10⁴)]: 272 (0,5125); 315 (0,125); 484 (0,0165). Спектр ПМР (в CDCl₃, δ , м.д.): NH 11,28, с; С₆Н₅ 7,75, ИК-спектр (крист.) в вазелиновом масле, νC=0:1745, 1720 см^-1.

Соединения с R-n-CH₃O-C₆H₄, n-NO₂C₆H₄, C₆H₅CH₂S, С₂Н₅S получены аналогично. Выходы, физико-химические константы полученных соединений, данные тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-, УФ-, ПМР-спектры приведены в табл. 1.

П р и м е р 2. Изучение гипотензивной активности проводят в острых опытах на наркотизированных кошках. Животным, находящимся под эфирным наркозом, вводят мединал внутривенно в дозе 300 мг/кг (10%-ный раствор), Артериальное давление регистрируют из общей сонной артерии ртутным манометром. Вещества вводят внутримышечно в дозе 25 мг/кг. Артериальное давление записывают через 15; 30; 60 мин, а затем каждый час в течение 5 ч.

Экспериментально установлено, что все исследуемые препараты проявляют выраженное гипотензивное действие. Эффект соединений начинает проявляться через 30 мин после введения и сохраняется в течение всего срока наблюдения. Максимальное падение артериального давления наблюдается через 1-2 ч после инъекции. Результаты представлены в табл. 2.

Результаты исследования показывают, что все вещества либо превосходят, либо находятся на одном уровне с октадином по силе гипотензивного действия.

П р и м е р 3. Изучение влияния препаратов на эффект адреналина и эфедрина.

Характерной особенностью симпатолитиков является то, что на их фоне адреномиметики прямого типа действия (адреналин, норадреналин) оказывают более сильное влияние на уровень артериального давления, а эффекты адреномиметиков непрямого типа действия (эфедрин) уменьшаются.

Фармакологические анализаторы вводят внутривенно до введения изучаемых веществ и на фоне препаратов. Адреналин используют в дозе 5 мг/кг, эфедрин - в дозе 2 мг/кг. В ходе экспериментов установлено, что прессорная реакция в ответ на инъекцию адреналина на фоне препаратов увеличивается в среднем на 31% (контроль 36%, опыт 67%), а гипертензивное действие эфедрина уменьшается на 39% (контроль 62%, опыт 23%). Полученные результаты дают возможность предположить, что снижение артериального давления после введения данных веществ является результатом их симпатолитической активности (табл. 3).

Изучение острой токсичности проводят на белых мышах массой 18-12 г при внутрибрюшинном введении препаратов в виде масляных взвесей. В указанных условиях эксперимента LD₅₀ для описываемых соединений приведены в табл. 4.

Через 30-40 мин после введения токсических доз препаратов животные становятся вялыми, у них резко снижается двигательная активность, дыхание учащается, а потом становится редким. Гибель мышей наступает в основном в течение первых 3 ч.

LD₅₀ для октадина при внутрибрюшинном введении мышам составляет 115 мг/кг [3] . Таким образом, токсичность трет-бутиловых эфиров N-замещенных амидов малоновой кислоты в несколько раз ниже токсичности октадина.

Таким образом, описываемые соединения обладают выраженным гипотензивным действием, не уступают и даже превосходят по активности широко используемый в клинике октадин. Токсичность этих веществ в несколько раз меньше токсичности октадина.

Трет-бутиловые эфиры N-тиозамещенных амидов малоновой кислоты общей формулы
где R-n = CH₃O - C₆H₄, C₆H₅, n=NO₂ - C₆H₄, C₂H₅S, C₆H₅ - CH₂ - S,
обладающие гипотензивной активностью.