N,N-ДИИЗОБУТИЛ-N`-(П-МЕТИЛОКСИТИОБЕНЗОИЛ)ОКСАЛИЛДИАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07C323/42 A61K31/16 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому N,N-диизобутил-N -(п-метилокситиобензоил) оксалилдиамиду формулы I
CH₃O-NH---N(C₄H₉-i)₂ который обладает гипотензивной активностью и может быть использован в медицине.

Целью изобретения является изыскание новых соединений в ряду амидов тиокислот, обладающих высокой гипотен- зивной активностью наряду с гипокоагуляционным эффектом.

П р и м е р 1. К суспензии 2,2 г (0,01 моля) 2-метоксифенил-1,3-тиазолин-4,5-диона в 50 мл бензола добавляют 1,5 мл (0,011 моля) диизобутиламина. Реакцию проводят при 20-25^оС в течение 2 ч. Контроль реакции осуществляют при помощи ТСХ на силуфоле-254. Затем растворитель и избыток диизобутиламина упаривают в вакууме (20 мл рт.ст.) при 40^оС. Маслообразный остаток закристаллизовывают в гексане.

Выход 40%, т.пл. 110-113^оС, Rt = 0,26 (ацетон:гексан 1:2).

Найдено, %: N 7,65; S 9,1.

С₁₈Н₂₆O₃SN₂
Вычислено,%: N 7,8; S 8,9.

УФ-спектр (этанол λ_максε˙ 10⁴): 295 (1,448), 345 (1,474), 470 (0,0316).

Спектр ПМР (в CDCl₃, б.м.д.): NH 12,1; Ar 7,6-8,2.

ИК (крист. вазелиновое масло) ν_С=О 1710, 1650 ν_NH 3225, 3120.

Соединение является кристаллическим веществом, не имеющим запаха, оранжевого цвета. Оно мало растворимо в воде, неполярных растворителях. Состав полученного соединения доказан химическим анализом индивидуальность - ТСХ, строение - УФ-, ИК-, ЯМР-спектрами.

П р и м е р 2. Изучение острой токсичности проводили на белых мышах массой 18-21 г при внутрибрюшинном введении препарата. Через 40-60 мин после введения токсических доз вещества животные становились вялыми, у них резко снижалась двигательная активность, дыхание учащалоcь и поток становилось редким. Гибель животных наступала в течение 1-2 сут. В указанных условиях эксперимента ЛД₅₀ предлагае- мого соединения составляла 1000 ± 55,5 мг/кг (ЛД рассчитывали графическим методом пробит-анализа).

ЛД₅₀ октадина в аналогичных условиях опыта составляет 115 мг/кг.

П р и м е р 3. Изучение гипотензивной активности проводили в острых опытах на наркотизированных (мединал 300 мг/кг, в/в) кошках. Артериальное давление (АД) регистрировали из общей сонной артерии ртутным манометром. Вещества вводили внутримышечно в дозе 25 мг/кг. Артериальное давление регистрировали через 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 мин после введения вещества, при этом установлено, что препарат понижает уровень АД. Эффект начинает развиваться через 30 мин и сохраняется в течение 5 ч. Максимальная гипотензия наступала через 2 ч. результаты приведены в табл.1, 2, для октадина - в табл.3.

П р и м е р 4. Исследование свертывающей и фибринолитической системы крови осуществляли в динамике: до введения, через 30 мин, 1, 2, 3, 4 и 5 ч от момента введения препарата (25 мг/кг, в/б) с помощью тестов биохимической коагулограммы и записи процессов на приборе коагулографе Н-344. Опыты выполнены на беспородных животных обоего пола (кошках) массой 3,5 - 4,5 кг и белых крысах массой 130-180 г. Коагулогические исследования крови кошек осуществляли по всем указанным показателям, у крыс исследовали только запись процессов свертывания крови и фибринолиза на приборе.

О процессе свертывания крови, антикоагулянтной и фибринолитической активности судили по следующим суммарным и аналитическим показателям биохимической коагулограммы: время свертывания крови (ВСК); ретракция кровяного сгустка (РКС), фибринолитическая активность крови (ФАК); продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ). Расшифровку записи процесса свертывания крови на коагулографе проводили по 10 показателям. В табл.1-3 приведены те параметры, которые претерпевали изменения в процессе исследования.

Анализ результатов биохимических исследований, приведенных в табл.4, свидетельствуют о том, что ВСК уже через 30 мин после введения препарата удлинялось, в РКС и ФАК укорачивались. Эта направленность превратилась в явно выраженную гипокоагуляцию, стойкое увеличение ФАК и появление ПДФ через 1-2 ч от момента введения препарата. Максимальное отклонение от результатов, полученных до введения препарата, отмечено через 2-3 ч после введения препарата.

Что касается сравнения с известными серусодержащими амидами, то по силе гипотензивного эффекта N,N-диизобутил-N'-(п-метилокситиобензоил)оксалилдиамид не уступает по силе гипотензивного действия N',N'-тиоароил (тиоэтилтио)-N-диизобутилмалоидиамидам (у производных этановой кислоты гипотензия 26%, у производных малоновой кислоты в среднем 25%). Однако предлагаемое вещество обладает наряду с гипотензивным также и антикоагулянтным и фибринолитическим действием. Данные приведены в табл.5.

Известные серусодержащие диамиды малоновой кислоты обладают гиперкоагуляционным действием, то есть укорачивают время свертывания крови, вызывают понижение антикоагулянтной и ослабление фибринолитической активности крови животных (эффект, противоположный действию предлагаемого вещества). Изменение указанных показателей наиболее выраженно проявляется через 3-4 ч от момента введения препарата, а через 5-6 ч у большинства животных наблюдается нормализация показателей. Данные приведены в табл.6.

Препарат октадин обладает гипокоагуляционным эффектом, но по сравнению с предлагаемым веществом более слабой активности. Данные приведены в табл. 7.

Известно, что по мере прогрессирования гипертонической болезни нарастает гиперкоагуляция крови за счет снижения ее антикоагулянтной и фибринолитической активности, кроме этого отмечается угнетение фибринолиза. В результате возникают тромботические осложнения, которые ухудшают течение патологического процесса и часто влияют на состояние больного и даже являются непосредственной причиной смерти. Сочетание гипотензивного и гипокоагуляционного эффектов имеет важное значение не только при лечении гипертонической болезни, но особенно в тех случаях, когда она сочетается с ишемической болезнью сердца, атеросклерозом, сахарным диабетом.

Таким образом, соединение I обладает выраженными гипотензивным и гипокоагуляционным эффектами, производные диамидов малоновой кислоты - выраженным гипотензивным и гиперкоагуляционным действием. Октадин оказывает выраженное гипотензивное действие и незначительное гипокоагуляционное, то есть направленность действия у него аналогичная с предлагаемым препаратом.

Изобретение относится к амидам тиокарбоновых кислот, в частности к N, N-диизобутил- N′ -(n-метилокситиобензоил)оксалилдиамиду, который обладает гипотензивной активностью. Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью с гипокоагуляционным эффектом. Получение ведут реакцией 2-n-метоксифенил-1,3-тиазолин-4,5-диона с диизобутиламином в инертных растворителях при 20 - 25°С. Выход 40%; т.пл. 110 - 113°С; ЛД₅₀ 1000 ± 55,5 мг/кг; брутто-формула C₁₈H₂₆O₃SN₂ . 7 табл.

N,N-диизобутил-N'-(п-метилокситиобензоил)-оксалилдиамид формулы
обладающий гипотензивной активностью.