Способ получения 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридезоксигалактосахарозы Советский патент 1985 года по МПК C07H3/08 

1 Изобретение относится к способу получения эффективного подслащиваю щего агента 4,1 ,б-трихлор-4,t ,б -три4;дезоксигалактосахарозы. Соединение трихлоргалактосахароза (ТГС) является эффективным подслащивающим агентом, имеющим степень сладости в несколько сот раз вьше сах розы. Его принимают в качестве под слащивающего агента или в подслащи вающих композициях Cl . Основная задача синтеза ТГС заключается в хлорировании положений 4,1 и 6 молекулы сахарозы бе хлорирования других позиций. Для этого возможно хлорирование производных сахарозы, имеющих заблокиро ванные положения 2,3,6,3 и 4 , с помощью эфирной группировки, таким образом, что только положения 4,1 и 6. пригодны для хлорирования. Известен способполучения ТГС, который включает обработку 6,1,б-тристритил-пентаацетат а сахарозы в ледяной уксусной кислоте при кип чении для получения 2,3,6,3 -пента-0-ацетилсахарозы, с последую щим хлорированием сульфурилхлоридом и деацетилированием для получения целевого продукта 2. I Недостатком способа является малые выходы 2,3,6,3,4-пента-0-ацетилсахарозы и целевого продукта на стадиях переацетилирования и хло рирования соответственно. Цель изобретения - получение ТГС с более высоким выходом.. Цель достигается способом получения 4,1 ,6-трихлор-4,1 ,б-тридезоксигалактосахарозы, включающим обработку производных 0-ацетилсахарозы карбоновой кислотой для получе ния 2,3,6,3 ,4-пента-0-ацетилсахарозы, хлорирование полученного продукта и дезацетилирование хлорированного продукта в метанольном растворе метилата натрия, заключающимся в том, что, с целью повыше ния выхода целевого продукта, в качестве производного 0-ацетилсахарозы используют 2,3,4,3 ,4-пента-О-ацетилсахарозу, а обработку осуществляют раствором карбоновой кислоты общей формулы RCOOH, где R-H, низший алкил или фенил, в концентрации 2-10 вес.% в толуоле или метилизобутилкетоне при 110-130 С. 42 Хлорирование осуществляют с помощью производных фосфина общей формулы PPhjR, где R - фенил или стирил, связанный с полистиролом, в сочетании с четыреххлористым углеродом в пиридине при 20-80 С или реагентом общей формулы tHCIC N(CHj) в толуоле или 1,1,2-трихлорметане, или реагентом RJ PCIj, где R - фенильная или феноксильная группа в пиридине при 50-85 С, если R - фенильная группа, или температуре окружающей среды, если К - феноксильная группа, или сульфурилхлоридом в количестве 25 мл на 1 г пентаацетата сахарозы при 20-80°С. Пример 1. Получение 2,3,6,3,4 -пента-0-ацетилсахарозы (исходное вещество ). А. Использование метилизобутилкетона. 2,3,4,3,4 -Пента-0-ацетилсахарозу (2 г) растворяют в метилизобутилкетоне (20 мл) и добавляют уксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (около 126 с) в течение 3 ч. При охлаждении продукт кристаллизовался с образованием 1,5 г 2,3,6,3 , 4 -пента-0-ацетилсахарозы. Выход 75%. Б. Использование толуола. 2,3,4, з ,4 -11ента-0-ацетилсахарозу (2 г, чистота 83,63%) и ледяную уксусную кислоту (0,2 л) добавляют к толуолу (10,0 л), смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч или до тех пор, пока не завершается миграция ацетила. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок фильтруют, промывают свежим толуолом и сушат в BaKyvMe печи при 40 С, получают 2,3,6,3 ,4 -пента-0-ацетилсахарозу (15,90 г, чистота 87,65%), общий выход 83,3%. Пример 2. Получение 4,1, б -трихлор-4, l ,б -тридезоксигалактосахарозы. Стадия 1. Тритилирование и ацетилирование. Сахарозу и тритилхлорид (270 г) добавляют к сухому пиридину (600 мг) и перемешивают при 65°С в течение 18 ч. Затем пиридин удаляют в вакууме и сиропообразньм продукт ацетилируют добавлением уксусного ангидрида (600 мл) при перемешивании при

3

комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду при перемешивании, вьшавший осадок фильтруют и сушат до постоянного веса. Раствор этого осадка в дихлЪрметане (1 л) сушат над сульфатом натрия и концентрируют до сиропа, который снова растворяют в метаноле, разбавляют толуолом и концентрируют для удаления следов пиридина. Продукт кристаллизуют из смеси ацетон - метанол ( 1:9,500 мл) при , получают пентаацетат 6,1 ,6 -три-0-тритилсахарозы (260 г, 70%).

Стадия 2. Детритилирование.

Пентаацетат 6,1 ,б -три-0-три- тилсахарозы (50 г) растворяют в дихлорметане (500 мл) и уксусной кислоте (500 мл), раствор охлаждают до и добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешив.ают при в течение 2 ч, затем нейтрализуют добавлением смолы Amberlite IR 45/ОМ/. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч концентрируют до сиропа и добавляют метанол (200 мл). Через 3 ч при О С фильтруют выпавший в осадок трифенилметанол (27,6 г, 96%), раствор концентрируют до сиропа. Добавляют ацетон (400 мл) и раствор обеспечивают древесным углем-и концентрируют до консистенции легкого сиропа. Добавляют эфир (300 мл), кристаллизуют 2,3,А,3 ,4 -пента-0-ацетилсахарозу при комнатной температуре (выход 20,5 г, 95%).

Стадия 2в. Миграция ацетила.

2,3,4,3 ,4 -Пента-0-ацетилсахарозу (20 г) растворяют в метилизобутилкетоне (200 мл) и добавляют уксусную кислоту (10 мл), реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 125°С в течение 2,75 ч, затем охлаждают до и добавляют петролейный эфир (60-80 С/200 мл). При дальнейшем охлаждении кристаллизуется 2,3,6,3,4 -пента-0-ацетилсахароза. После 16 ч при О С кристаллический продукт фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Выход 15,2 г (75%).

Стадия 3. Хлорирование хлористым сульфурилом.

Раствор хлористого сулфурила (15 мл) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляют к раствору 2,3,6,3,4444

-пента-0-ацетилсахарозы (5 г) в пиридине (15 мл) и 1,2-дихлорэтане (15 мл) без внешнего охлазвдения. Ввиду экзотермической реакции температура поднимается до 45-55С. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и добавляют дихлорэтан (50 мл).Полученный раствор промывают последовательно 10% соляной

кислотой (100 мл), водой, 10% раствором гидрокарбоната натрия до нейтрализации. Органическую фазу сушат, конденсируют до сиропа и кристаллизуют из толуола (25 мл), получают пентаацетат 4-1 ,б -трихлор-4, l , 6 -тридезоксигалактосахароза i. Выход4,1 г (75%).

Стадия 4. Деацетилирование.

Пентаацетат 4,l ,6 -трихлор-4, 1 ,6 -тридезоксигалактосахарозы (20 г) растворяют в метаноле (200 мл) и добавляют 1,0 N метилат натрия в метаноле до рН 9. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нейтрализуют ионообменной смолой Амберлит 15 (), фильтруют и упаривают досуха. Твердый продукт растворяют в дистиллированной воде (60 мл), получают мутный раствор, который фильтруют для получения прозрачного бесцветного раствора. Водный раствор ТГС концентрируют досуха. Выход 12,6 г (96%). Суммарный выход в расчете на сахарозу 36%.

Пример 3. Хлорирование с использованием полимерно-связанного трифенилфосфина.

к суспензии связанного с полистиролом трифенилфосфина (8 г, 6 мол.экв., принимая приблизительно 80% замещение в полимере) в пиридине (38 мл) при 0°С добавляют

четыреххлористый углерод (2 г,

3 мол.экв )и затем 2,3,6,3,4-пента-0-ацетилсахарозу (2,3 г, 1 мол.экв).

Смесь нагревают при 80 °С в те.чение 4 ч, охлаждают и фильтруют. Полимерные шарики промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты и промывные жидкости упяривают досуха. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор промывают последовательно 1 М соляной кислотой, нacьш eнным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, а затем сушат над

.сульфатом натрия. Раствор фильтруют через древесньй уголь и упаривают, получают 2,3 г неочищенного трихлорсодержащего продукта. При кристаллизации неочищенного продукта из этанола получают 1,4 г (67%) кристаллической 4,1 ,б-трихлор-4, т ,6 -трдезокси-2,3,6,3 -4 -пента 0-ацетилгалактосахарозы. Дополнительное количество вещества получают из маточного раствора.

Пример 4. Хлорирование с использованием трифенилфосфина.

К раствору 2,3,6,3,4-пента-0-ацетилсахарозы (4,9 г, 1 мол.экв) в пиридине (100 мл) при 0°С добавляют трифенилфосфин (13,1 г 6 мол.экв), затем четыреххлористый углерод (3,9 г, 3 мол.зкв). Смесь нагревают приблизительно при в течение 3 ч, а затем охлаждают. К охлажденной смеси добавляют метанол (120 мл), смесь упаривают досуха, а остаток растворяют в хлористом метилене и последовательно промывают 1 М растворами HCI и NaHGOj, сушат над сульфатом натрия фи-пьтруют над древесньгм углем и окончательно упаривают с образованием сиропа. К остатку добавляют ацетон и нерастворив ииеся вещества отфильтровывают. Раствор снова упаривают и остаток перекристаллизовывают из эфира. Эти кристаллы не содержат сахарен и их отбрасывают, раствор упаривают, кристаллизуют из смеси эфир/бензол, получают 3,4 г (60%) пентаацетата сахарозы, слегка загрязненного окисью трифенилфосфина, Перекриста-ллизация дает чистый продукт (2,3 г, 40%).

б

Пример 5. 4,1 , 6 -Трихлор-4,1 ,6 -тридезоксигалактосахарозы2,3,6-3J4-пента-0-ацетат из реагента, полученного из РС и диме тилформамида.

Пятихлористый фосфор (50 г, 0,24 моль) добавляют небольшими порциями к ,ЦМФ (140 г, 1,92 моль) при перемешивании, температура поднимается приблизительно до 120 С. Затем смесь охлаждают до 0°С, кристаллизуется Ы,Ы-диметилхлорметаниминий- хлорид, который отфильтровывают, К 1J1,2-трихлорэтану (120 мл) добавляют хл.орид Ы,Ы-диметил-хлорметаьиминия (14 г.

4 мол.экв). Эту смесь охлаждают до О с и добавляют 2,3,6,3,4 -пента-0-ацетилсахарозу (15 г, 1 мол.экв), 5 объединенную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, а затем охлаждают. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают через

0 прокладку из древесного угля, которую промывают дихлорметаном. Объе- : диненные фильтраты и промывные жидкости упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из этанола,

5 получают 13,45 г (82%) трихлорпентаацетата.

Пример 6. Реакция 2,3,6,3 , 4 -пента-0-ацетилсахарозы с реактивом Вильсмеера, полученным из хлог

0 ристого тионила и ДОФ.

Хлористый тионил (8,5 мл) добавляют к даФ (8,4 мл), смесь разогревается, при упаривании в вакууме при 50°С получают сироп, К этому

5 сиропу добавляют 1,1,2-трихлорэтан (120 мл), смесь охлаждают до 0°С, 2,3,6,3 ,4 -пентаацетат сахарозы (15 г) добавляют к этой смеси,смесь кипятят с обратным холодильником

0 в течение 3ч, охлаждают и фильтруют через древесный уголь,красно-коричневый фильтрат упаривают досуха. Полученный сироп кристаллизуют из этанола, получают 11,8 г

5 (72%) слегка окрашенных кристаллов. При перекристаллизации получают почти бесцветный кристаллический пентаадетат трихлорсахарозы.

Пример 7, Получение пентаацетата 4,1 ,6 -трихлор-4,1 ,б-тридезоксигалактосахарозы с использованием реактива Вильсмеера,

2,3,6,3,4 -Пента-0-ацетилсахарозу (5 г, чистота 80%) растворяют в смеси толуола(40 мл), дииетилформамида (8,6 мл), К перемешиваемой реакционной смеси постепенно в течение 15 мин добавляют раствор хлористого тионила (8,3 мл) в толуоле (15.мл), за это время температура поднимается до , После завершения добавления смеси перемешивают еще 15 мин, затем нагревают

до сипения и кипятят 5-6 ч. За хо5,. „

-ДОМ реакции следят по тонкослойной

хроматограмме. Когда реакция завершается, к смеси добавляют древесный уголь, теплую смесь Г1ереме ;ивают в течение 20 мин, затем фильтруют через фильтрующую прокладку. Остаток в колбе промывают небольшим количеством толуола, который также отфильтровывают. Объединенные фильтраты и промывные жидкости упаривают, остаток кристаллизуют из толуола (20 мл), получают пентаацетат 4,1 ,б-трихлор-4, l,б-тридезоксисахарозы (4,32 г,priority 85,5%) с общим выходом 84%.

Пример 8. Реакция 2,3,6,3 4 -пента-0-ацетилсахарозы с реактивом Вильсмеера, полученного из хлористого тионила и каталитических количеств ДМФ,

К 2,3.,6,3,4-пентаацетагу сахарозы (2,75 г) в 1,1,2-трихлорэтане (20 мл) добавляют ДМФ (приблизительно 0,15 мл), смесь доводят до кипения. Хлористый тионил (1,7 мл) в 1,1,2-трихлорэтане (10 мл) добавляют приблизительно в течение 45 мин, смесь кипятят 5 ч. К смеси одномоментно добавляют 0,15 мл ДМФ и 1 мл хлористого сульфурила, кипячение продолжают в течение 3ч.

Черную реакционную смесь отфильтровывают через древесный уголь, красно-коричневый фильтрат, упаривают с образованием сиропа, который при кристаллизации из этанола дает 6,3 г (40%) пентаацетата трихлорсахарозы в виде не совсем белых кристаллов.

Пример 9. Хлорирование 2,3,6,3,4 -пента-0-ацетата сахарозы с использованием трифеноксидихлофосфорана.

, Газообразный хлор барботируют через трифенилфосфин (3,1 г, 2,6 мл, 4 мол.экв) (поставляемый компанией Aldrich Chemical Ltd.) при перемешивании до тех пор, пока прибавка в весе не составит 0,7 г. Жидкость сильно разогревается за время добавления хлора и затвердевает при охлаждении. Охлажденное вещество растворяют в пиридине (20 мл затем добавляют и растворяют 2,3, 6,3,4-пентаацетат сахарозы (1,4 г, 1 мол.экв). Почти сразу образуется кристаллический рсадок и смесь становится теплой. Через 10 мин на тонкослойной хроматограм- ме (эфир/бензол) образец дает единственный .основной продукт (Rf 0,5), соответствующий пентаацетату ТГС, и два побочных компонента (Rf 0,3 5 и0,0).

Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают О,IN и НС и раствором

0 гидрокарбоната натрия, сушат (сульфат натрия), отфильтровывают через древесный уголь и упаривают с образованием бледно-желтого сиропа. Сироп хроматографируют на колонке

5 с силикагёлем, элюируют смесью диэтилового эфира (40-60 t) с петролейным эфиром (4:1), получают пентаацетат ТГС (1,2 г, 78%), который кристаллизуется из этанола и оказывается идентичным образцу.

Пример 10. Хлорирование 2,3,6,3,4-пента-0-ацетата сахарозы с использованием трифени:щихлорфосфорана.

5 Газообразный хлор барботируют в раствор трифенилфосфина (5,6 г/ /8 мол.зкв.) в четыреххлористом углероде (20 мл) при 0С при перемешивании до тех пор, пока прибавка в весе не составит 1,4 г.

Необходимо следить, чтобы вход трубки не забивался реагентом,образующимся во время реакции. Необходимо некоторое внешнее охлаждение,

5 так как реакционная смесь сильно нагревается. Оставшийся растворитель упаривают, остаток растворяют в пиридине (10 мл). К перемешиваемому раствору добавляют пентаацетат сахарозы (1,4, 1 мол.экв.), который растворяется с небольшие вьщелением тепла. Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 2 ч, нагревают до 55°С в течение 2ч, затем до 85°С в течение 3 ч, за это время смесь становится очень темной. Тонкослойная хроматография показывает нагшчие единственного вещества (Rf 0,5), соответствующего пентаацетату ТГС. Пиридин упаривают и остаток растворяют в дихлорметане . и промывают О,IN HCI и NaHCGj затем раствор сушат (сульфат натрия), отфильтровывают через древесный 5 уголь дпя получения бесцветного фильтрата, который упаривают с образованием 6,5 г сиропа. При хроматографировании последнего, как в примере 8, получают 1,1 г пентаацетата ТГС, который кристаллизуется и этанола с выходом 75%, Пример 11. Миграция с использованием масляной кислоты. Повторяют процесс примера 2, но в стадии 2Ь п-мйсляную кислоту используют вместо уксусной кислоты (ph 4,81). На этой стадии выход около 70%. Пример 12. Миграция с использованием муравьиной кислоты. Повторяют пример 2, но в стадии 2Ь вместо уксусной кислоты используют муравьиную кислоту (рН 3,75 На зТой стадии выход примерно 50%. Пример 13. Миграция с использованием пропионовой кислоты. Повторяют пример 2, но в стадии 2Ь вместо уксусной используют пропионовую кислоту (ph 4,87). На этой стадии получают выход примерн 72%. П р и. м е р 14. Миграция с использованием бензойной кислоты (ph 4,19). Повторяют пример 11, но вместо метшшзобутилкетона используют раствор бензойной кислоты в толуоле. На этой стадии выход около 90-95%. П р и м е. р 15. Повторяют пример 2 (стадия 2Ь), используя 2% уксусную кислоту примерно в 20 мл метилизобутилкетона при 125с в течение 4 ч, с получением того же результата. Пример 16. Повторяют пример 2 (стадия 2b)V используют 10% пропионовую кислоту примерно в 20 мл метилизобутилкетона при в течение 1 ч с получением того же результата. Таким образом, да}(ный способ позволяет получить 4,1 ,6-трихлор-4,1 ,6-тридезоксигалактосахарозу с выходом 54% (в производственных условиях л/35%), что в 3 с лишним раза больше, чем в известных случаях.

1. GnOGOB ПОЛУЧЕНИЯ 4,1,6-. -ТРИХЛОР-4,1, 6 -TPИДEЗOKGИГAЛAKTOGAХАРОЗЫ, включающий обработку производных 0-ацетилсахарозы карбоноврй кислотой для получения 2,3,6,3,4-пента-0-ацетилсахарозы, хлорирование полученного продукта и дезацетилирование хл&рированного продукта в метанольном растворе метилата натрия, отличающийся тем. €Г-Я,пс:гг., что. в качестве производного 0-ацетилсахарозы используют 2,3,4,3,4пента-О-ацетилсахарозу, а обработку осуществляют раствором карбоновой кислоты общей формулы RGOOH, где R - Н, низший алкил или фенил, в концентрации 2-10 мас.% в толуоле или метшшзобутилкетоне при 110-. . 2. Gnoco6 ПОП.1, отличающийся тем,что хлорирование осуществляют с помощью производных фосфина общей формулы , где R - фенил или стирил, связанный с полистироле, в сочетании с четыреххпористым углеродом в пиридине при 20-80 G или реагентом СО tHGIG N(GH3). в толуоле, I или 1,1,2- трихлорметане, или реагентом общей формулы RgPGIj, где R - фенильная или феноксильная группа, в пиридине при 50-85°G, если R - фенильная группа или при температуре окружающей среды, если Ч R - феноксильная группа, или сульОд фурилхлоридом в количестве 2-5 мл 00 на 1 г пентаацетата сахарозы при 4 20-80°G. j Приоритеты по пунктам 20.12.79по П.1, 28.03.80, 02.04.80, 20.05.80, 14.11.80по п.2.