Способ получения кристаллической безводной 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридеоксигалактосахарозы Советский патент 1986 года по МПК C07H5/02 C13K13/00 

Изобретение относится к способу получения 4,1 -6 -трихлор-4, Г ,.б - тридеоксигалактосахарозы- (ТГС в новой кристаллической форме, а именно в форме ромбических кристаллов простр-анственной группы с Эo eмeнтapнoй ячейкой следующих размеров: а 18,2KU, ,36(П С (1) А. с т-пл-ПО С, обладающей той же степенью сладости, что и ТГС в стеклообразной форме

Цель изобретения - получение новой кристаллической формы ТГС, об- ладающей той же степенью сладости, что и стеклообразная ТГС, но значительно ме.ше гигроскопичной, что об- jier4aeT ь-лзготовление составов и композиций на ее основе.

Пример-. Стадия ,Д. Введе- ние трифенилметильной группы и ацетилирование.

Сахарозу (100 г 0,29 моль)и три- фенилметилхлорид (270 г, 0,97 моль вводят в обезвоженный пиридин (600 мл) и перемешивают при в течение 18 ч. Затем-пиридин отгоняют в вакууме и сиропообразный продукт подвергают ацетилированию, для чего вводят 600 мл ангидрида уксусной кислоты с одновременным перемешиванием при комнатной температуре в течение 12ч, Реакционную смесь затем выливают в ледяную воду с перемешиванием, а выпавший в осадок гфодукт фильтруют и сушат до постоянного веса. Раствор этого осадка в дихлорметане (1 л) сушат над сульфатом натрия и концентрируют до сиропа, который снова растворяют в метаноле, разбавляют толуолом и концентрируют, удаляя следы пиридина. Затем продукт кристаллизуют из смеси ацетон-метанол в соотношении 1:9 (500 мл) при 0°С,. в результате чего получают пентаацетат 6,1 ,б - гри-0-трифенилметилсахарозы (260 г, 70%).

Стадия 2. Пентаацетат 6,1 ,6 -три Э-трифенилметилсахарозы (SOrj нагревают с обратным холодильником вместе : ледяной уксусной кислотой (1250 мл содержащей воду (25 мл в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают я вьшаривают при пониженном давлении и 50°С. Продукт выпаривания сушат )з вакууме и перекристаллизовьшают из смеси хлороформ - петролейный эфир,

057732

подкисленной соляной кислотой. Выход продукта 11 г (50%).

Стадия 3, Хлорирование сульфурил- хлоридом.

5 Раствор сульфурилхлорида (15 мл} в 1,2-дихлорэтане (5 мл) вводят в раствор 2,3,6,3 ,4 -пента-0-ацетил- сахарозь (5г) в пиридине (15 мл) и 1,2-дихлорэтане (15мл) без внешне10 го охлаждения. Экзотермическая реак. ,ция приводит к повышению температуры до 45-55°С. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают и вводят

15 дихлорэтан ( 50 мл), Полученный в результате раствор промывают последовательно 10%-ной соляной кислотой (100 мл), водой и 10%-ным раствором; бикарбоната натрия до нейт20 ральной реакции. Органическую .фазу высушивают, концентрируют до сиропа и кристаллизуют из толуола (25 мл) S получают пентаацетат 4,1 - б -трихлор-4,1-6 -тридеоксигалокто25 сахарозы. Выход 4,1 г ( 75%, .

Стадия 4,.Деацетилировани§. Пентаадетат 4,1 ,б -трихлор- 4 , Г ,6 -тридеоксигалактосахарозы (20 .г) растворяют в метаноле

35. .(20.Q мл) и к раствору добавляют 1н. раствор метилата натрия в метаноле до рН 9.. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем

JJ нейтрализуют.ионообменной смолой Амберлит 15 ( Н), фильтруют и упаривают досуха. Твердый продукт растворяют в дистиллированной воде (60 мл), в результате чего обра д зуется мутный раствор, -который фильтруют и получают прозрачный бесцветный раствор. Водный раствор ТГС затем упаривают досуха. Выход 12,6 г (96%/. Общий выход продукта на саj харозу 36%.

Стадия 5(Партию продукта (50 г, 0,13 моль, растворенного в горячем ацетоне, подвергают разделению в хроматографической колонке, запол50 ненной силикагелем (600 г), осуществляя элюирование дихлорметаном (1 л) и градиентное элюирование смесью д хлорметан - ацетон (суммарно 20 л). Полученный продукт

55 имеет лишь одно пятно на хроматог- рамме. Следуюш,ую партию продукта в количестве 60 г обрабатьшают аналогичным образом. Получают суммар3

но 90 г вещества из двух загрузок. Его растворяют в воде (до концентрации 10%) и обрабатьшают примерно 100 г смеси смол Амберлит .1,RA 35 . Ч слабоосновная анионообменная смола и IRC 72 (слабокислая катионообмен- ная смола) в течение I ч при одновременном перемешивании, Раствор фильтруют и упаривают, в результате получают 33 г ТГС. Эту смолу затем элюируют метанолом (4x500 мл) и метанол вьтаривают, в результате чего получают 55 г несладкого продукта, который подвергают Быкристаллизов ьюанию. Небольшу пробу этого материала далее вводят как затравку в насьш(енный водный раствор ТГС при . Раствор охлаждают и отфильтровьюают кристаллический ТГС (выход 33%). Полученные кристаллы представляют собой пентагидрат ТГС с т.пл.36,5 С. Эти кристаллы являются таким образом, изоморфными относительно кристаллов ТГС.

Пример 2. В горячий насыщенный водный раствор ТГС с тем-- пературой 60°С вводят затравку кристаллов пентагидрата и раствор охлаждают до комнатной температуры с получением кристаллической безводной ТГС, т.пл.130°С, выход 60%.

В горячий насьш1енный раствор аморфной ТГС, содержащий 57 мае.% ТГС, вводят затравку кристаллов пентагидрата, охлаждают до комнатной температуры. Получают кристаллическую безводную ТГС, выход 77%.

Приме р 3. Пентаацетат ТГС ,(2,1 кг, 4,3 ноль , полученный по примеру 1, подвергают деацетилирова- нию путем обработки метанольным раствором метилата натрия, в результате чего получают ТГС в виде сиропа (примерно 1360 г), который растворяют в воде (примерно до концентрации 10%) и фильтруют через древесный уголь. Фильтрат выпаривают до сиропа и снова растворяют в воде нагреванием при 70°С до концентрации примерно 65 мас.%, В раствор при температуре около Ь8°С вводят затравку безводной кристаллической ТГС. Раствор охлаждают до 40 С и затем дополнительно охлаждают до комнатной темпратуры. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровьтают. Выхо продукта 710 г.

057734

Затем маточный раствор концентрируют при пониженном давлении и вводят в затравку безводного кристаллического ТГС, в результате чего 5 получают еще 255 г. Аналогичная операция позволяет выделить дополнительно 77,5 г продукта, так что в итоге получают 1042,5 г (76,6%) чистого ТГС в виде безводных крис10 таллов с т.пл.30°С, имеющего

рентгенографические параметры кристаллической решетки, указанные ниже. П р и м е р 4. Некристаллизованную аморфную ТГС растворяют в воде

15 при (около 72 мас.%), вводят затравку-продукт примера 3 и охлаждают до 38 °С. Пол чают безводную кристаллическую ТГС, выход 70%.

Приме р 5. Некристаллизован20 ную ТГС растворяют в воде при (около 77 мас.%) и охлаждают до 40 С. Получают безводную кристаллическую ТГС, выход 70%.

На фиг. 1 представлены кривые раст25 воримости ТГС в зависимости от температуры; на фиг.2 - зависимость содержания воды от относительно равновесной влажности; на фиг.З - рентгенограмма кристалла.

3Q Наличие лишь одного перегиба

(фиг.1) на кривой около 38°С предполагает существование только двух получаемых из водного раствора кристаллических форм ТГС. Они представляют собой пентагидрат, полученный кристаллизацией при температуре ни- же и безводную форму, полученную кристаллизацией при температуре выше 38 С, пред- I почтительно при температуре выше 60 С, например при 60-80 С . Пентагрвдрат может быть высушен в вакууме с удалением части воды с образованием менее гидратировандс ного кристаллогидрата, но как оказалось , образцы содержат только структуру пентагидрата с некоторым уменьшением количества воды, а не какую-либо независимую форму кристаллогидрата.

Безводная ТГС является значительно менее гигроскопичной, что облегчает изготовление составов и композиций на ее основе. В частности, 5 безводная форма очень стабильна в условиях повьшзенной влажности. Йзо- ,термы адсорбции кристаллической и стекловидной форм показьшают,что ад

35

5

сорбция влаги кристаллической формой намного меньше, чем стекловидной, которая быстро распльшается в условиях влажности. Безводная: кристаллическая модификация похожа на кристаллическую сахарозу по характеристикам адсорбции СФИГ.2/ которые представляют собой зависимость содержания воды от относительно равновесной влажности при и получены при - использовании,установки, NOVA -S i NA - измерителя влажности с целью получения характеристик для ТГС кристаллической, сахарозы и ТГС стекловидной (резко отличающаяся кривагт) . Имеется схожесть безводного ТГС с сахарозой, в то время как стекловидная ТГС намного более гигроскопична, особенно при влажности выше 70%,

Кристаллическая безводная форма представляет собой орторомбические игольчатые кристаллы. Рентгенограмм кристалла (фиг.З) показьшает расположение молекул в единичной клетке, исключающее возможность проникнове- ; ния в структуру кристалла молекул воды, а наличие небольшого количества воды в веществе обусловлено ее адсорбцией на поверхности кристаллов .

057,736

В табл.1 приведены параметры (координаты атомов), полученные с „помощью рентгеноструктурного ана- ,лиза кристалла безводной ТГС. J Безводная ТГС характеризуется той же степенью сладости, что и стекловидная модификация. Опыты на сладость показали, что ТГС в несколько сот раз слаще обычной са- Ш харозы. Полученные значения приведены в .2,

Таким образом, полученная предлагаемым способом кристаллическая , ТГС может быть использована как 15 подслащивающий агент для всех типов веществ, включая принимаемые вовнутрь композиции и композиции для орального применения без глотания, т.е. для полоскания рта. Соста- 20 вы могут быть изготовлены в твердом виде вместе с совместимьми носителями, разбавителями или сопутствующими ингредиентами (например в виде подсластителей таблеток и 25 пр.) или вместе со съедобными кон- . центратами или напитками (например сухие формуляры для разбавления водой с образованием пищи или напит- :ков ), Токсичность ТГС в любой фи- 30 зической форме является очень низкой. При LDso превышающем 1 г/кг, все животные выживают.

Т а.б л и ц а 1

У. to

70 SO- SO 40- 30

го w

-I-

30

10 20

ЧО 50 ВО 70 80 C

го

40 fo во т %

})ut. I

(риг. 3