Способ получения 4,1,6-трихлор-4,1,6-тридеоксигалактосахарозы Советский патент 1988 года по МПК C07H3/08 

см

Изобретение относится к усовериен- ствованному способу получения А,1,б трихлор-4 J1 ,6 -тридеокснгалажтосаха- розы (ТГС) - известного подслащивающе го агента.

Цель изобретения - разработка уп- рощенного и более селектнзного спосо- .ба получения ТГС иэ сахарозы, осуществляемого через получение 6-моноацил™ ата сахарозк с последумцкм его селективным хлорированием в /4,1 %б - поло I женкя и деащшнрованнем

, П р и м е р 1 с. Частичное ацети-пи- рование сахарозы,

Сахарозу г растворяют в пири- ,цине 30 мл путем Кипячения в теч-енне .5 мин„ Раствор охлаждают до комнатной температуры,, и к раствору добавляют уксусный ангвдрхед 0,606 мл, 1,1 мол.экв. Реакциокную смесь поддерживают при комнатлой тех пературе :в течение I ч ТСХ (СНС1,, - МеОН 2:1) показывает три быстродвижущихся продукта,, самый быстрый получен в очень маленьком количестве, а осталь- гале два в почт:: одинаковы : количествах« &5йлось также примерно 2.5% не- прореагщ овавгаей сахарозы. Весь ук- сусньй акг|-щрид поглощается к этому времени к анализ показала что выход б-ацетета сахарозы на этой стадии равек примерно 50%«

Хлорирование ацетилированной сакарозы.

К описанной вБше смеси добавляют хлорофорк 30 МП к содержимое охлажда- ют до -75 С в бане с сухим льдом и .; ацетоном, лороформ добавляют снача- :ла для I ipe до ТВ раЕ,екия замерзания пи- ридина, но также и дяя замедления реакции, таким образом достигается луч- шкй контроль за реакцией Затем к охлажденной реакционной смеси добав.юют :по каплкм хлористьй сульфурил (30 мол,зкв) 14л2 МП в течение lj,5 ч, Затам реакциоикук) смесь нагревают до- комнатной температуры и оставляют

4ч, после

течение 12 ч и затем. о: глаждак1Т до комнатной температуры.

Смесь сливают в предварительно оклажденньй (приь-.арно 4 С) 10%-ный ; растаор серной кислоты (100 кл) медленно при .fперемешивании Смесь сер- -ной кислоты экстрагируют двадр;ы хлороформом, и & :стракты клорофорна про- г 1ьгашот дважды водой насыщенным раст

п;рк этой температуре на А ч, чего ее нагревают при 45 С в

0

5

0

д

0

5

5

0 5

0

5

вором кислого карбоната натрия рН 7 и затем дважды водой, и сушат над безводным сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровьшают, фильтрат концентрируют до сиропа, и сироп растворяют в метаноле (50 мл). Метаноль- кый раствор затем дехлорсульфируют каталитическим количеством кристал- лов Nalj держа раствор в ледяной бане. Сульфаты осаждаются. Раствор затем нейтрализуют карбонатом натрия до. рН 7 и сульфаты и карбонаты отфильтровывают.

Фильтрат затем деадетклируют ме- тилатом натрия (1 и, до рН 10 в течение 4 ч) „ ТСХ в эти.пацетате - ацетоне - воде (6:6 : 1) дала ТГС и несколько быстро и медпенно движущихся продуктов.

Смесь затем концентрируют и элюи- руют из колонки с силикагелем (Мерк Кизельгель 60 70-230 меш ASTM) примерно 75 г с применением хлор оформ - ацетон (2:1) в начагге и затем хлороформ - ацетон (:1) в. качестве злюен- та с получением целевого ТГС с выходом примерно 15% от исходной сахарозы.

Когда деацетилированный сироп разделяют между эфиром и водой, основная часть продуктов 5 которые движутся быстрее, чем ТГС, идет в эфир. Водный экстракт упаривают и подвергают ТСХ (силикагель) с выявлением присутствия от 18 до 22% водорастворимого материала, как ТГС.

В подобной реакции деацетилированный сироп разделяют между хлороформом и водой5 и водный слой упаривают и проверяют при помощи ГЖГ после си- лнлирования. Экстракт содержит примерно 27% ТГС и примерно 10% ДГС ( 1,. ,4-дихлор-2 ,4-дидеоксисахарозы) «

П р и м е р ,2. Сахарозу (3., 42 г 10 ммоль) и карбонат натрия (3,7 г, 35 ммоль) растворяют в воде (60 мл).

Добавляют раствор бензоилхлорида (2р9 мл, 25 ) в дихлорметане (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Водный слой отделяютэ нейтрализуют разбавленной НС1 и упаривают досуха с получением смеси непрореагировавшей сахарозы и двух монобенэоилированных соединений (8:1). Смесь бензоилиро- Ванньк соединений отделяют от сахарозы злюированием через колонку с силикагелем (как и ранее Мерк Кизель

гель) с использованием системы этил- ацетат - ацетон - вода 10:10:1.

Смесь монобензоилированных соеди- нений затем хлорируют, испол эзуя 30 мол.экв. сульфурилхлорида, как описано в .примере 1. После дез терифик ции смеси (используют метилат 1н до рН 10 в течение 4 ч) вьщеляют при помощи хроматографии на силикагеле.

П р и м е р 3, 1. Ацетилирование.

Сахарозу (250 г) и пиГридин (3,125 л) добавляют в 5-литрову5о колбу с ребристым горлом и круглым дном, снабженную сверху мешалкой, конденсатором и нагревающей сеткой, Смесь перемешивают и нагревают в течение 20 мин до температуры кипения, когда происходит растворен1 е. Колбу охлаждают до комнатной температуры в течение нескольких часов без перемешивания, оставляют на ночь при комнатной температуре и затем охлаждают до -35°С в бане с ацетоном. Как охлаждающий ацетон, так и содержание колбы перемешивают верхней мешалкой, При добавляют уксусный ангидрид (85 мл, 1,1 мол,экв) и температуру поддерживают прн -30 до -35 С в течение 8 ч. Воду добавляют (20 мл и реакционную систему довод5}т до комнатной температуры в течение ночи.

Реакционную смесь переносят в 10-литровую колбу Бузи и концентрируют при 50°С с водяным насосом (10- 40 мм Hg) в течение часа (дистиллат примерно 3 л) и при высоком вакууме (5-10 мм Hg) в течение часа с получе нием продукта в виде липкого твердог вещества (вес-примерно 380 г). Смесь ацетон-вода (7:3, 400 мл) добавляют в колбу, KOTQpyn нагревают до 50 С и вращают до тех, пор , пока не закончится растворение. Полученный раство разделяют на две равные части примерно 360 мл, причем колбу Бухи промывают еще одним объемом примерно 50 м смеси ацетон-вода. Образец этого материала (примерно 1 мл) концентрирую до сиропа и подвергают анализу для определения содержания б-ацетата сахарозы (анализ: примерно 40% 6-аце- тата сах.арозы). Оставшийся материал хранят в .закрытой пробкой колбе при 4°С до тех пор как требуется.

2. Разделение на колонке со смолой.

Используют смолу Доуэкс , 50-J 00 меш сукуп (катионнообменная

0

5

0

5

о

5

0

5

0

5

смола на основе полистирол сульфокис- лоты) поперечно сшитую 4% дивинилбен- золом, получаемую от Сигма в водородной форме. Смолу в водородной форме (3,8 кг) суспендируют в воде до объема б л. Раствор аммиака (S, G, 0,880, 900 мл) добавляют и осторожно перемешивают вручную Должен быть избыток амг-шака. Смолу промьшают декантацией деминерализованной водой (4 л) до тех пор, пока не останется аммиака. Воду декантируют и смолу перемешивают с ацетоном (4 л). Ацетон удаляют декантированием и смолу перемешивают с л 70% ацетона (70 ч. ацетона + 30 ч, деминерализованной воды). Стеклянную колонку GVE см диаметр -jc 100 см снабжают сверху и снизу адапторами с резьбой на конз с (В34), Нижний конус снабжен В34 трубкой и пробкой, причем трубка заполнена стекловатой для поддержания смолы. Верхний конус снабжен системой для подачи растворителя. Смоляную суспензию заливают и дают отстояться,) Высота слоя смолы составляет 94 см, что составляет объем смолы, равный 4,4 л. Колонку промывают 70%-ной системой аце тон/вода (20 л)-при 50 мл/миН.

Одну часть раствора ацетон-вода с процесса, ацетилирования фильтр гют под ва-куумом через фильтр из стекловолокна (Ватман GF) (А) в колбу Бюх- нера для удаления каких-либо, следов смелы. Раствор затем пропускают на поверхность смолы, используя разделяющую воронку с удлиненной трубкой при такой скорости, чтобы слой смолы не был поврежден и образовался хорошо определяемый слой раствора образца между растворителем и смолой. Скорость потока в колонке уменьшают до 25 мл/мин на этой стадии. После завершения добавления образца скорость потока yвeлич iвaют до 50 5л/нин.

Собирают 500 мл фракции, первую Фракцию собирают сразу как раствор образца достиг верхней части смолы. Фракции 1-4 отбрасьшают и остальное собирают и анализируют при помощи тех ( МеОН 2:1). Бьшо собрано 36 фракций с общим объемом элюен та 18 л. Эти фракции, содержащие основную часть моноацетата : сахарозы (обычно 12-.0) 3 концентрируют вместе .в 10-литровой колбе с водяным насосом при 50 С. Фракции 11-18 дают 1,95 л при 120-180 мм Hg, Приемник

освободцают, и давление водяного насоса падает до 10-20 мм Hg, затем собирают еще 1,03 л дистиллата.

После того как собрана последняя фра15ция, колонка готова для последующего использования без проведения ре- генерацнн.

Эти операции повторяют со второй частью раствора ацетон-вода со стадии ацети-пирования, К объединенному сиропному продукту добавляют затем .ацетон ( №i) и отгоняют для удаления остатков воды. Полученную белую пеку сушат в колбе Буха при .f используя вакуумный насос (3- 5 км I g) в течение 30 иян Продукт Е3веиив8-ют (пркмер,ко 116 г), затем :растворяют 3 да1Ф (150 мл) и перено- :сят в 500 колбу, колбу Бухй про- мззшают еще ДМФ (.к5 мл). : Небольшой образец раствора ДМФ ;концентрируют досуха и анализируют на 6 ацетат сахарозы при помощи ГЖХ (примерно 85%),

Лолекулярное сито ЗА добавляют к раствору ДМФ для удаления последних следов зодьк. После перемеш шания в течение 1 ч раствор ДИФ удаляют декантацией и сито промывают еще ДМФ ( ш), ; Зо Хлорирование.

ДМФ (3 л) до О -С в 5-лит роБом стакане; и добавляют РСЦ- (2 кг) :при скпьном перемешивании и при температуре сжрунающей среды в то время, как температуру полученной смеси под держивают нг-кке . 11осл;е завершения добавления смесь в стакане перемешива

5

0

5

5

азот для облегчения вьгоода хлористого -водорода. Реакционную смесь затем нагревают и перемешивают в течение 1,5 ч при 120 С внутренней темг пературы (температура бани примерно 126 С) и эту температуру поддержира- ют еще в течение 2,5 ч.

Во время зтого периода нагрева реакцию контролируют при помощи ТСХ (CH,j Cl /MeOH 4:1), причем образец предварительно обрабатьгаают гидроокисью аммон-ия в метаноле

.Реакционную смесь затем охлаждают до 20°с и добавляют систему метанол 880 - гидроокись аммония (2:1) 600мл температуру поддерживают ниже 50°С, Растворители затем упаривают в колбе Буха с водяным насосом при 0°С в течение 1 ч, затем под высоким вакуумом (примерно 1 м Hg) при 7G°C в течение 1 ч (общий объем дистиллята примерно 600 мл) с получением остатка сиропа.

Остаток сиропа перемешивают с пиридином (Г л) и уксусным ангидридом (1 л), добавляют при поддержании температуры ниже 60°С. Когда растворение заканчивается, реакционную смесь пере- мегмвают при в течение 2 ч. Ре- акционнуто смесь охлаждают до и добавлякл метанол (200 мл), поддерживая температуру ниже . Раствор затем упаривают при 7(fc с водным насосом в течение ч с последующим упариванием в течение примерно 4ч под высоким вакуумом (5-7 мм Hg) до тех пор, пока не соберут примерно 1300 мл дистиллата.

Остаток экстрагируют горячим толу

Изобретение касается замещенных сахарозы, в частности получения 4,1 « 6 -трихлор-4,1,6 -тридеоксигалакто- сахарозы (ТГС) для подслал5ения в необходимых случаях. Для повышения селективности и упрощения процесса предварительную защиту оксигрупп в 6-м положении сахарозы проводят с помощью ацилнрования либо ().О Э пиридине при комнатной или пониженной температуре (-30)-(-50), либо бензоилгалогенидом в дихлорметане в присутствии , при температуре окружающей среды с получением 6-моно- ацетата (или бензоата) сахарозы. Полученную ацилсахарозу селективно хло рируют в 4,1,6 - положения хлорирующим агентом (хлористым сульфурилом) с последующим деацилированием и выделением целевого ТГС с выходом до 15% при 99%-иом содержании. Кроме того, целесообразно 6-моиоаципат сахарозы перед хлорированием отделять на катионообменной смоле. Деацили- ров;1ние проводят обработкой метилатом натрия в водном растворе, а зкстракг цию - дихлорметаном (для удаления тетрахлорпроизводных) и затем зтилаце- татом. 1 з.п, ф-лы. СО

ют при О С еще в течение 1 ч и получен д олом (примерно 60 С)(4 1 л). Экстрак- ные кристаллы отфильтровывают на две частил прггчем каждую часть про &шают ДйФ (2-200 №1), затем диэтюювьк эфиром (500 мл) Кристаллы суиат под ва- куумои Б течение ночи и ь-эвещнвают

:(примерно 1400 г;„

даф (600 мл) добавляют к реагенту

Вилсмеера (примерно 500 i-a- ) в 3-литровую колбу с фланцем на горлег снабженную мешалкой, термонегром, сушильной баней и оклаж,цающей баней, Раст™ вор охлак,а;ают при . и моко-ацетат- ный раствор сахарозы со стадии 2 (со держащий примерно 100 г) добавляют медленноJ поддерживая текашратуру ниже

т/-.о ,-, 20 С,

Реакционщ, Ю сраду перемешиты толуола концентрируют до сиропа (примерно 160 г), который растворяют . в этилацетате (500 мл). Этот этилацетатный раствор промывают водой (2 45 300 мл) и водные смывки промывают в свою очередь этилацетатом (2«250мл)„ Осажденные этилацетатные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через древесный уголь (примерно 60 г), которьй промывают еще этилацетатом (500 мл)« Этилацетатные растворы концентрируют до сиропа (примерно 130 г, 60-70% ТГСПА)(1 ,4,6 -трихлор-пентаацетата галактосахарозы)

Этот сироп растворяют в горячем этаноле (250 мл), который охлаждают до комнатной температуры, затрав- ляют кристаллами к оставляют на

50

55

вают при в течение 15 минг затем колбу перекосят з масляную башэ при примерно 60 С и пропускают газ

олом (примерно 60 С)(4 1 л). Экстрак-

ты толуола концентрируют до сиропа (примерно 160 г), который растворяют в этилацетате (500 мл). Этот этилацетатный раствор промывают водой (2 300 мл) и водные смывки промывают в свою очередь этилацетатом (2«250мл)„ Осажденные этилацетатные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через древесный уголь (примерно 60 г), которьй промывают еще этилацетатом (500 мл)« Этилацетатные растворы концентрируют до сиропа (примерно 130 г, 60-70% ТГСПА)(1 ,4,6 -трихлор-пентаацетата галактосахарозы)

Этот сироп растворяют в горячем таноле (250 мл), который охлаждат до комнатной температуры, затрав- яют кристаллами к оставляют на

ночь при комнатной температуре. Полученные кристаллы отфильтровывают и сушат (примерно 50 г, 90% чистоты). Перекристаллизацию из этанола проводят до тех .пор, пока кристаппы не станут на 98% чистыми-, (требуются 2 или 3 кристаллизации, конечный вес составляет примерно 40 г).

ТГСПА кристаллы (примерно 40 г) растворяют в метаноле (примерно 400 мл) для того, чтобы получить 10%- ный раствор. Добавляют 1 М метоксид натрия до рН 9 и раствор- перемешивают при в течение 4 ч. ТСХ ( - МеОН 4:1) показала единственное большое пятно, соответствующее ТГС. Амберлист 15 () ионнооб- менная смола была доведена до рН 7, и раствор фильтруют.и концентрируют досуха (25 г). Добавляют дистиллированную воду (примерно 250 мл) для того, чтобы сделать 10%-ный раствор, который фильтруют через древесный уголь с получением прозрачного бесцветного раствора. Воду отгоняют в колбе Буха с получением сухого сиропа и добавляют еще воды (примерно 9 мл)

в течение 17 ч, затем быстро охлажда ют водой и растворитель упаривают с получением остатка 68 г, содержащего

g примерно 50% моноацетата сахарозы. Этот материал затем подвергают взаим действию с реагентом Вилсмеера по пр меру 3. Продукт деацилируют на месте используя метанольный раствор метил10 ата натрия Водный раствор затем экс рагируют дгйслорметаном (для удаления тетрахлор производных)ои затем этилацетатом. Сырой TrG затем перацетил руют, кристаллизуют как в примере 3

15 и деацетилируют. Кристаллический ТГС примерно-99%-ной чистоты получают

примерно 5%-ным общим выходом.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой про- 20 дукт по упрощенной технологии и без потери выхода.

Формула изобретения

том с последующим деацилированием и вьщелением целевого продукта, отличающийся тем, что, с цел

35 упрощения процесса для предваритель ной защиты отдельных гидроксильных групп, сахарозу избирательно ацили- pyioT в 6-положении уксусным ангидри дом

35 упрощения процесса для предварительной защиты отдельных гидроксильных групп, сахарозу избирательно ацили- pyioT в 6-положении уксусным ангидридом

представляют количество опытов и таким образом выходы даются примерно 40 г или примерно 10-20 г). Общий JQ ратуре или при -30°С50 С с полув пиридине при комнатной темпеО - ,

выход из сахарозы составляет примерно 7%

Пример 4. Сахарозу 50 г в пиридине 625 мл, разбавленную метил- этилкетоном (МЕК) 400 мл, охлаждают до -50 С и обрабатывает раствором уксусного ангидрида 150 мл в МЕК 350 мл. Смесь перемешивают при -50 С

Редактор А.Долинич

чением 6-мркоацетата сахарозы или бензоилгалоидом в дихлорметаноле в присутствии карбоната натрия при температуре окружающей среды с получени- 45 м 6-монобензон ата сахарозы

Составитель И.Федосеева Техред А.Кравчук Корректор Г.Решетник

в течение 17 ч, затем быстро охлаждают водой и растворитель упаривают с получением остатка 68 г, содержащего

примерно 50% моноацетата сахарозы. Этот материал затем подвергают взаимодействию с реагентом Вилсмеера по примеру 3. Продукт деацилируют на месте, используя метанольный раствор метилата натрия Водный раствор затем экст-( рагируют дгйслорметаном (для удаления тетрахлор производных)ои затем этил . ацетатом. Сырой TrG затем перацетили- руют, кристаллизуют как в примере 3,

и деацетилируют. Кристаллический ТГС примерно-99%-ной чистоты получают

примерно 5%-ным общим выходом.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой про- дукт по упрощенной технологии и без потери выхода.

Формула изобретения

лективного хлорирования в 4,Г ,б - положениях углеводхлорирующим аген-

том с последующим деацилированием и вьщелением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью

0 лективного хлорирования в 4,Г ,б - положениях углеводхлорирующим аген-

35 упрощения процесса для предварительной защиты отдельных гидроксильных групп, сахарозу избирательно ацили- pyioT в 6-положении уксусным ангидридом

JQ ратуре или при -30°С50 С с полув пиридине при комнатной темпеО - ,